Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (577) 2016 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Нові концепції розвитку синдрому подразненого кишечника й підходи до лікування
Авторы: Звягінцева Т.Д., Грідньова С.В. - Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статтю опубліковано на с. 8-12
У травні 2016 року на Digestive Diseases Week у Сан-Дієго (США) були представлені Римські критерії IV, згідно з якими діагноз синдрому подразненого кишечника (СПК) імовірний за наявності рецидивуючих болів у животі в середньому 1 день на тиждень протягом останніх 3 місяців, що поєднуються з 2 або більше такими симптомами:
1. Зв’язок із дефекацією.
2. Асоціація зі зміною частоти випорожнень.
3. Асоціація зі зміною форми (зовнішнього вигляду) випорожнень.
Критерії дійсні для останніх 3 місяців із моменту появи симптомів за 6 місяців до встановлення діагнозу.
Відмінності між Римськими критеріями III і IV:
— вилучення з критеріїв поняття «дискомфорт», головний діагностичний критерій СПК — біль;
— підвищення частоти епізодів болю — один раз на тиждень (Римські критерії IV) порівняно з трьома разами на місяць (Римські критерії III);
— у реальних умовах відсутній зв’язок виникнення болю зі зміною характеру й частоти випорожнень, тільки «асоціація симптомів»;
— заміна поняття «зменшення болю після дефекації» на «зв’язок болю з дефекацією»;
— відсутність залежності підтипів СПК із переважанням діареї, запорів, змішаного й не визначеного від відсотків конкретних типів випорожнень, обґрунтування частоти випорожнень за стандартною Бристольською шкалою калу [10, 18].
Поширеність СПК у популяції варіює в середньому від 10 до 25 % (за даними метааналізу, показник поширеності СПК у світі — 11,2 %), однак у зв’язку з посиленням критеріїв встановлення діагнозу СПК, що включають тільки наявність болю й виключають дискомфорт, загальна поширеність СПК у Сполучених Штатах, Канаді та Сполученому Королівстві знизилася до 5,7 % після виходу Римських критеріїв IV порівняно з 10,7 % при Римських критеріях III [10, 22].
У формуванні СПК важливу роль відіграють генетична схильність, психосоціальні фактори, перенесені кишкові інфекції, недостатня соціальна підтримка. Поєднання цих факторів призводить до розвитку сенсорної дисфункції у вигляді вісцеральної гіперчутливості, що проявляється абдомінальним болем або дискомфортом, і нейром’язової дисфункції у вигляді дисмоторних порушень (запори або діарея). Про наявність нейром’язової дисфункції свідчить збільшення моторної реакції кишечника у відповідь на внутрішньовенне введення кортикотропін-рилізинг-гормону у хворих із СПК у порівнянні зі здоровими особами. Разом із сенсорною та нейром’язовою дисфункціями як головними патогенетичними факторами розвитку СПК для синдрому характерні виникнення й персистування помірно виражених запальних змін слизової оболонки кишечника, а також порушення якісного й кількісного складу кишкової мікрофлори [2, 4].
Підвищення вісцеральної чутливості кишечника є основною причиною виникнення абдомінального болю у хворих із СПК. Звичайні периферичні подразники, зумовлені фізіологічною перистальтикою кишечника, хворі з СПК на відміну від здорових осіб сприймають як больові відчуття. При СПК збільшується чутливість кишкових рецепторів до підвищення тиску в кишці й розтягування кишкової стінки [4].
Згідно з новим поясненням вісцеральної гіперчутливості, больові відчуття при СПК можуть бути наслідком пошкодження ентеральної нервової системи в умовах зміни складу бактеріальної мікрофлори кишечника на тлі перенесеної кишкової інфекції, що сприяє запальній інфільтрації слизової оболонки товстої кишки з підвищенням експресії прозапальних (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, ФНП-α) цитокінів, що вивільняються імунними клітинами внаслідок активації toll-like рецепторів TLR2 і TLR4, і зниженням експресії протизапальних цитокінів (IL-10). Для СПК характерне так зване імунне запалення слизової оболонки кишечника низького ступеня активності (low-grade mucosal inflammation) [5].
Запалення й зміна складу кишкової мікрофлори при СПК призводять до надмірної дегрануляції тучних клітин, прилеглих до ентеральних нервів, і підвищення місцевої серотонінової та гістамінової активності, вивільнення простагландинів і триптази. Остання сприяє дисрегуляції тісних міжклітинних контактів слизової оболонки кишки й підвищенню проникності кишкової стінки [5].
Деякі продукти життєдіяльності бактерій, що містяться в просвіті кишечника, також збільшують проникність кишкової стінки, впливаючи на рецептори, розташовані на апікальній мембрані епітеліальних клітин, унаслідок чого виникає скорочення їх цитоскелета. Підвищена проникність кишкової стінки призводить до порушення бар’єрної функції кишечника, у результаті відзначаються проникнення бактеріальних антигенів через стінку кишки й наступний надлишковий викид біологічно активних речовин, що сприяє в умовах цитокінового дисбалансу підтримці запальних змін у кишковій стінці [23].
Мікробіота при СПК пов’язана із запаленням за рахунок антифлагелінових антибактеріальних «автоантитіл», залучених в імунне запалення, а також активації прозапальної відповіді внаслідок підвищення рівня людського β-дефензину-2 [5].
Установлена сильна кореляція між інфільтрацією слизової оболонки тучними клітинами, проникністю слизового бар’єра, вивільненням TNF-α і клінічними симптомами СПК, у тому числі й із психоемоційними порушеннями [8].
Тривалий перебіг запалення в стінці кишечника в пацієнтів із СПК призводить до формування патологічних вісцеральних стимулів із вивільненням медіаторів запалення (K+Н+-аденозинтрифосфату, 5-гідрокситриптаміну, брадикінінів і простагландинів), що обумовлює формування підвищеної чутливості ноцицепторів — периферичної сенситизації, що виражається у формі гіпералгезії та алодинії, посилення інтенсивності електричного імпульсу, що йде від кишкової стінки до структур центральної нервової системи (ЦНС), і, як наслідок, до розвитку центральної сенситизації [7, 17].
Основними молекулярними особливостями периферичної сенситизації є перехідний потенціал капсаїцинових (валіноїдних) рецепторів (TRPV) 1 і 4 і протеазактивованих рецепторів 1 і 2 (PAR1 і PAR2) [21].
Капсаїцинові рецептори містяться в ноцицепторах капсаїцинчутливих нервів, що становлять частину первинних аферентних нейронів спінальних і черепно-мозкових гангліїв із немієлінізованими волокнами С-типу і містять як трансмітери нейропептиди (субстанція P, нейрокініни А і В, пептид, споріднений до гена кальцитоніну (CGRP), холецистокінін, соматостатин та ін.), які, взаємодіючи зі специфічними рецепторами, спричиняють збільшення проникності й розширення судин, активують тучні та імунокомпетентні клітини, ініціюючи нейрогенне запалення й виконуючи локальну еферентну функцію сенсорних нервів [21].
TRPV1 і TRPV4 є членами великої родини TRPV-каналів, які беруть участь у безлічі сенсорних функцій, починаючи від слуху до механосенсорної трансдукції. Рецептори TRPV1 відіграють важливу роль у механотрансдукції в шлунково-кишковому тракті, а також у розвитку та підтримці вісцеральної гіперчутливості. Активація рецептора TRPV1 викликає печіння й біль, що при супутньому вивільненні субстанції Р може призводити до нейрогенного запалення [7].
У хворих із СПК має місце підвищена експресія TRPV1-каналів у нейронах кишечника, що корелює з проявами вісцеральної чутливості й абдомінального болю [24].
В експериментальних дослідженнях на щурах були знайдені антагоністи рецептора TRPV1, що знижають вісцеральну гіперчутливість. Продемонстровано зв’язок TRPV4, механотрансдуктивного, осмосенситивного каналу з вісцеральною гіперчутливістю [7, 21].
При аналізі біоптатів слизової оболонки ободової кишки із застосуванням тандемної мас-спектрометрії та рідинної хроматографії спостерігалося збільшення концентрації метаболітів, що активують TRPV4, у пацієнтів із СПК із переважанням діареї й наявністю вісцеральної гіперчутливості порівняно зі здоровими особами [15, 21].
Гіперсенситивність виникає при впливі на TRPV капсаїцину, тепла, кислоти та медіаторів запалення, що містяться в сенсорних нейронах гангліїв м’язової оболонки кишечника по всій довжині кишки [21].
Визначено, що гістамін, стимулюючи TRPV1, викликає больові відчуття. У пацієнтів із СПК гістамін, що вивільняється в кишечнику, обумовлює підвищену чутливість TRPV1. Блокування рецепторів гістаміну HRH1 запобігає сенсибілізуючій дії гістаміну на TRPV1 [14, 24].
Протеазактивовані рецептори PAR1 і PAR2 виражені на спінальних аферентах і містять пептид, пов’язаний з геном кальцитоніну (CGRP). PAR2 активуються триптазою тучних клітин і G-протеїн парними рецепторами. PAR1 активуються низкою медіаторів, включаючи тромбін і трипсин, і виражені вздовж усього шлунково-кишкового тракту. У хворих із СПК з переважанням діареї було виявлено, що відношення PAR1 до PAR2 підвищене порівняно зі здоровими особами. Виявлений тісний взаємозв’язок PAR2 з рецептором TRPV4 свідчить про роль цих молекулярних механізмів у виникненні вісцеральної гіпералгезії [23, 26].
Унаслідок центральної сенситизації в структурах ЦНС виникають вогнища патологічної електричної активності, що призводять до так званого феномену тривалого потенціювання (ТП) [3].
Ключовим моментом розвитку ТП при СПК є клітинний обмін іонів кальцію, що призводить до запуску різних кальційзалежних процесів. При надмірному надходженні Ca++ в середину клітини активується фермент NО-синтаза і відбувається утворення оксиду азоту, який стимулює вивільнення субстанції Р. Остання зв’язується зі специфічними рецепторами NК-1, активація яких веде до посилення продукції с-fos — онкогенного протеїну, визнаного в даний час маркером патологічного болю. Протеїн с-fos полегшує проведення больового імпульсу і його поширення у вищі відділи ЦНС (таламус), спричинює значне розширення больового відчуття за межі локалізації первинного периферичного ураження [3].
У пацієнтів із СПК біль пов’язаний з особливостями функціонування ноцицепторного апарату кишки. Подразнення больових рецепторів (ноцицепторів) викликає виникнення ноцицептивного типу болю. Ноцицептори — це єдиний тип чутливих рецепторів, що не адаптуються і не десенсибілізуються під впливом сигналу, що триває чи повторюється. У ноцицептивних нервових закінченнях є прямо протилежне явище — сенсибілізація больових рецепторів, яка проявляється зниженням порога чутливості рецепторного апарату кишки, виникненням больових відчуттів, моторних і секреторних порушень у відповідь на допорогові стимули [1].
Шлях нейрональної передачі вісцерального болю у хворих із СПК не пошкоджений, при цьому порушений процес низхідного пригнічення сприйняття болю (центральна антиноцицептивна дисфункція) [1].
Специфічними провідниками інформації від ноцицепторів є два типи нервових волокон: товсті мієлінізовані Аδ-терміналі й тонкі немієлінізовані С-волокна. Подразнення по аферентних шляхах проводиться переважно в дорзальні роги спинного мозку. У другому шарі клітин дорзальних рогів розташована желатинозна субстанція. Ця система відповідальна за проведення імпульсів від периферичних аферентних волокон до таламуса через передавальні нейрони дорзальних рогів. Утруднення проведення імпульсів через желатинозну субстанцію зменшує потужність того потоку імпульсів, який згодом, пройшовши через таламус і досягнувши соматосенсорних полів кори головного мозку, формує відчуття болю [1].
Іншою причиною абдомінального болю при СПК є порушення моторики товстої кишки. Дисмоторні порушення в таких пацієнтів проявляються надзвичайно сильними скороченнями кишки 1–3 рази на день, що сприяють просуванню хімусу по кишечнику, викликаючи спазм і біль. Також при СПК виявляються патологічні спалахи посиленої активності як із боку товстої кишки, так і з боку дванадцятипалої і порожньої кишок (дискретні кластерні скорочення) під час прийому їжі. Кластерні скорочення — це групи малих скорочень кишки, що поширюються, тривають близько 1 хв і виникають кожну другу хвилину (так званий хвилинний ритм) [11].
Координація моторних скорочень досягається взаємодією багатьох чинників, із них найбільш важливими є імпульси, що надходять із симпатичного й парасимпатичного відділів вегетативної нервової системи. Парасимпатичні імпульси активують скорочення товстої кишки. Це пов’язане з тим, що ацетилхолін викликає деполяризацію мембран м’язових клітин і при досягненні порогової величини потенціалу дії виникають повільні хвилі. Симпатична стимуляція й норадреналін, навпаки, викликають гіперполяризацію, що приз-водить до розслаблення м’язів [11].
У цьому процесі кінцевим механізмом, що реалізується, є іони кальцію, рух яких у клітину і з клітини через спеціалізовані мембранні канали визначає збалансовану роботу гладком’язового апарату кишкової стінки. Відкриття кальцієвих каналів призводить до збільшення концентрації кальцію, утворення комплексу «актин — міозин» і скорочення гладких м’язів, а блокування каналів супроводжується, відповідно, зменшенням концентрації кальцію в міоциті і його розслабленням. Кількість кальцію й кінетика його проникнення в цитозольний простір обумовлюють швидкість і силу скорочення міоцитів, а кінетика дисоціації кальцію з регуляторними білками — швидкість розслаблення гладких м’язів кишкової стінки [1].
Результатом гіперкінетичних моторних розладів циркулярного шару гладких м’язів кишкової стінки є підвищення тонусу кишки з розвитком гладком’язового спазму, наслідком чого є виникнення болю спастичного або атонічного характеру внаслідок перерозтягнення органа підвищеним внутрішньопросвітним тиском [1].
Поліетіологічність, поліпатогенетичність і багатосимптомність клінічних проявів СПК обумовлюють труднощі як із встановленням правильного діагнозу, так і з вибором оптимального способу лікування.
Лікування хворих із СПК, відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій, повинно включати: усунення больового синдрому, відновлення еубіозу кишечника, нормалізацію моторики шлунково-кишкового тракту.
З огляду на наявність абдомінального болю як головного діагностичного критерію СПК (згідно з Римськими критеріями IV) на сьогодні основною групою препаратів для лікування СПК є спазмолітики, які поділяють на антихолінергічні й міотропні. Антихолінергічні препарати мають атропіноподібні побічні ефекти, що обмежують їх клінічне застосування.
Серед міотропних спазмолітиків виділяють 3 основні групи з різними механізмами дії. Перша група — це неселективні спазмолітики (папаверин і дротаверин), що є блокаторами фосфодіестерази цАМФ і цГМФ. Друга група — це селективні блокатори кальцієвих каналів — отилонію бромід і пінаверію бромід, які вибірково впливають на гладкі м’язи шлунково-кишкового тракту. Третя група — селективні блокатори натрієвих каналів гладких м’язів шлунково-кишкового тракту (мебеверин) [6].
Кінцевий етап дії будь-якого з цих спазмолітиків — зменшення концентрації іонів кальцію в міоциті й гладком’язова релаксація [12]. Вони проявляють свою ефективність щодо симптомів СПК за рахунок зниження скорочувальної активності або спазмів травного тракту, які асоціюються з болем. Для пацієнтів із СПК, як уже було відзначено вище, характерні посилені скорочення кишечника (у першу чергу сигмоподібної кишки) у відповідь на прийом їжі або стрес, що може пояснити постпрандіальний дискомфорт й імперативні позиви до дефекації.
Препарати з селективною дією на гладку мускулатуру травного тракту кращі, оскільки позбавлені побічних ефектів холінолітиків (відчуття сухості в роті, порушення зору, затримка сечовипускання, рефлекторна гіпотонія кишечника) і системної вазодилатуючої дії, притаманної дротаверину й папаверину [6].
У зв’язку з цим антихолінергічні препарати й неселективні спазмолітики в даний час у лікуванні СПК застосовуються все рідше, тоді як селективні спазмолітики, як і раніше, широко використовуються [6].
Спазмомен (отилонію бромід) — високоселективний спазмолітик міотропної дії, четвертинна амонієва сполука. Механізм дії Спазмомену пов’язаний із регулюванням рівня внутрішньоклітинного Са2+: він перешкоджає входу Са2+ з позаклітинного простору й блокує його мобілізацію з депо. Цей механізм має найбільше значення саме в скороченнях товстої кишки. При цьому Спазмомен зменшує як амплітуду, так і частоту скорочень кишки. Препарат практично не абсорбується після прийому всередину; абсорбції піддається не більше 3 % препарату, тому він на 97 % у незміненому вигляді через жовчовивідні шляхи екскретується в шлунково-кишковий тракт [6]. У зв’язку з цим Спазмомен діє виключно місцево (у кишечнику) і не чинить ніяких системних ефектів, у тому числі побічних. Завдяки механізму дії Спазмомен є найбільш ефективним при підвищеній моторній активності товстої кишки, що частіше спостерігається при СПК з діареєю. Крім того, завдяки блокаді тахікінінових рецепторів аферентних нервових клітин Спазмомен знижує і вісцеральну чутливість, яка у хворих із СПК, як відомо, часто підвищена [12].
Спазмомен випускається в таблетках (разова доза 40 мг), призначається по 40 мг 3 рази на добу до їди, курс лікування — від 2 тижнів до 2 років.
За даними багатьох контрольованих досліджень, ефективність і безпека Спазмомену вірогідно висока порівняно з іншими спазмолітиками. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні [9], проведеному в 315 хворих із СПК, 160 з яких протягом 15 тижнів приймали отилонію бромід по 40 мг 3 р/добу до їди, а 155 отримували плацебо, було показане вірогідне зменшення частоти та інтенсивності больового синдрому, виражене поліпшення якості життя й вірогідно велику частоту відповіді на лікування порівняно з плацебо. Так, за оцінками пацієнтів, які отримували Спазмомен, через 15 тижнів лікування зниження частоти больових епізодів було відзначено в 55,3 % випадків (для порівняння: у групі плацебо — у 39,8 %; р < 0,05); зниження інтенсивності болю — у 42,4 % (у групі плацебо — 34 %; р < 0,05); зменшення здуття живота — у 42 % (у групі плацебо — 30,2 %; р < 0,05); зменшення або зникнення пальпаторної болючості сигмоподібної кишки — у 42 % (у групі плацебо — у 30,2 %; р < 0,05). За оцінками дослідників, лікування в досліджуваній групі було ефективним у 65,2 % хворих (у групі плацебо — у 49,6 %; р < 0,01).
У дослідженні L. Capurso і співавт. [13] порівнювали ефективність отилонію броміду й мебеверину. Інтенсивність болю й частота випорожнень в обох групах вірогідно не відрізнялися, хоча серед пацієнтів, які отримували отилонію бромід, було більше дуже хороших результатів щодо зменшення больового синдрому (34,5 проти 29 %) і порушень випорожнень (18 проти 9 %). У групі хворих, які приймали Спазмомен, побічних ефектів не спостерігалося, у той час як серед пацієнтів, які отримували мебеверин, вони були відзначені в 3 випадках (сухість у роті, тахікардія, цефалгія).
При порівнянні ефективності отилонію броміду й пінаверію броміду через 15 днів лікування кожним препаратом [16] виявилося, що прийом отилонію броміду вірогідно рідше супроводжувався виникненням больових нападів (у середньому 11,7 нападу протягом 15 днів) порівняно з прийомом пінаверію броміду (14,85 нападу; р < 0,05), хоча інші показники між групами вірогідно не відрізнялися. При порівнянні ефективності лікування обома препаратами більшість пацієнтів (55,2 %) віддали перевагу отилонію броміду.
У дослідженні, проведеному T. Poynard і співавт. [25], яке включало дані 23 рандомізованих подвійних сліпих контрольованих досліджень, вивчалася ефективність різних спазмолітиків: отилонію броміду, циметоприму, гіосцину, мебеверину, пінаверію броміду й тримебутину — у 1888 хворих із СПК. При цьому ефективність активного препарату була вивчена в 943 хворих, ефективність плацебо — у 945 пацієнтів. Результати мета-
аналізу показали, що при СПК найбільшу ефективність у зменшенні больового синдрому порівняно з плацебо серед усіх вивчених спазмолітиків мав отилонію бромід (47 порівняно з 29 % у групі плацебо). Далі в порядку зменшення слідували пінаверію бромід, мебеверин, тримебутин і гіосцин.
У метааналізі S. Evangelista [19] порівнювалася ефективність Спазмомену й гіосцину (n-бутилскополаміну бромід) з плацебо у зменшенні хронічного болю при СПК. Було встановлено, що Спазмомен вірогідно ефективніший від гіосцину й плацебо.
У дослідженні D. Jackson і співавт. [20] була показана ефективність отилонію броміду, порівнянна з ефективністю трициклічних антидепресантів. Дослідження G. Villagrasa [27] показало значне (p < 0,01) зменшення болю й метеоризму при прийомі отилонію броміду порівняно з дієтою з високим умістом харчових волокон.
Отже, отилонію бромід (Спазмомен) у даний час розглядається як один із найбільш ефективних і безпечних спазмолітиків у лікуванні СПК як при короткостроковому (2–3 тижні), так і при тривалому (до 2 років) застосуванні. Його безсумнівними перевагами є локальна дія, схожі з плацебо безпека й переносимість, відсутність системних побічних ефектів, завдяки чому він практично не має протипоказань і на відміну від інших спазмолітиків може застосовуватися в періоди вагітності й лактації (за наявності прямих показань і під контролем лікаря), а також у пацієнтів із супутніми кардіоваскулярними захворюваннями, хворобами печінки й нирок.
Нами проліковано 250 хворих із СПК із болями, серед них 178 жінок і 72 чоловіки віком від 20 до 45 років. Діагноз був підтверджений виключенням органічної патології й відповідністю Римським критеріям ІІІ. Критеріями виключення були: прийом інших препаратів, що впливають на моторну функцію кишечника, онкологічні захворювання, ректальна кровотеча, не пов’язана з гемороєм, зловживання алкоголем, декомпенсовані або нестабільні соматичні захворювання, що вимагають додаткової терапії і/або ускладнюють оцінку ефективності лікування, вагітність і лактація, непереносимість досліджуваного препарату.
Усім пацієнтам проводили клінічні аналізи крові, сечі, калу, біохімічне дослідження крові, аналіз калу на дисбактеріоз, УЗД органів черевної порожнини, ректороманоскопію. Колоноскопію і іригоскопію проводили за показаннями.
До початку лікування всіх хворих турбували болі по ходу кишечника, випорожнення мали місце 1–2 рази на добу, без патологічних домішок. У комплексній терапії СПК усім хворим був призначений Спазмомен по 40 мг 3 р/добу до їди протягом 2 тижнів. Через 3 дні після початку прийому препарату самопочуття хворих покращилося: у 230 пацієнтів відзначалося зменшення больового синдрому, через 2 тижні від початку лікування в усіх пацієнтів больовий синдром зник.
Отже, Спазмомен є високоефективним препаратом, що застосовується при лікуванні синдрому подразненого кишечника з болями. Його призначення забезпечує стійку ремісію в більшості пацієнтів, зниження ризику розвитку рецидивів і підвищення якості життя хворих.
Список литературы
1. Буторова Л.И., Калинин А.В. Синдром раздраженного кишечника: патогенетические подходы к лечению абдоминальной боли // Фарматека. — 2011. — № 12. — С. 8-10.
2. Звягинцева Т.Д., Гриднева С.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с синдромом раздраженного кишечника с запорами // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. — 2013. — № 457. — С. 9-10.
3. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А. Синдром раздраженного кишечника: патофизиологические и клинические аспекты проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2015. — № 1. — С. 4-16.
4. Полуэктова Е.А., Кучумова С.Ю., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Лечение синдрома раздраженного кишечника с позиций современных представлений о патогенезе заболевания // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2013. — № 1. — С.57-65.
5. Ситкин С.И. Воспаление, микробиота, висцеральная гиперчувствительность — новые и «старые» терапевтические мишени при синдроме раздраженного кишечника // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2014. — № 3. — С. 43-52.
6. Ткач С.М. Сравнительная эффективность различных спазмолитиков при синдроме раздраженного кишечника // Здоров’я України. — 2006. — № 17. — С. 3-4.
7. Farmer A.D., Qasim Aziz. Gut pain and visceral hypersensitivity // Br. J. Pain. — 2013. — Feb 7 (1). — Р. 39-47.
8. Barbara G., Cremon C. et al. The immune system in irritable bowel syndrome // J. Neurogastroenterol. Motil. — 2011. — Oct. 17 (4). — Р. 349-59.
9. Battaglia G. et al. Otilonium bromide in irritable bowel syndrome: a double-blind, placebo-controlled, 15-week study // Aliment Pharmacol Ther. — 1998. — 12. — Р. 1003-1010.
10. Lacy B.E. Perspective: An easier diagnosis // Nature. — 2016. – 533. — S107.
11. Burke C. Understanding IBS. — NY: McMahon Publishing Group, 2005. — 112 p.
12. Сamillieri M. Management of irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2001. — 120. — Р. 652-668.
13. Capurso L. et al. The irritable bowel syndrome: a cross-over study of otilonium bromide, mebeverine and placebo // Clin. Trials J. — 1984. — 21. — Р. 285-291.
14. Cenac N., Altier C., Motta J.-P. et al. Potentiation of TRPV4 signalling by histamine and serotonin: an important mechanism for visceral hypersensitivity // Gut. — 2010. — 59. — Р. 481-488.
15. Cenac N., Bautzova T., Le Faouder P. et al. Quantification and potential functions of endogenous agonists of transient receptor potential channels in patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2015. — 149. — Р. 433-444.
16. Defrance P., Casini A. A comparison of the action of otilonium bromide and pinaverium bromide: study conducted under clinical control // Ital. J. Gastroenterol. — 1991. — 23. — Р. 64-66.
17. Dothel G., Barbaro M.R., Boudin H. et al. Nerve fiber outgrowth is increased in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2015. — 148. — Р. 1002-1011.
18. Drossman D.A., Hasler W.L. Rome IV — Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction // Gastroenterology. — May 2016. – Vol. 150, Issue 6. — P. 1257-1261.
19. Evangelista S. The Evaluation of Otilonium Bromide Treatment in Asian Patients With Irritable Bowel Syndrome // Curr. Pharm. Des. — 2004. — 10. — Р. 3561-3568.
20. Jackson D. et al. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis // Am. J. Med. — 2000. — 108 (1). — Р. 65-72.
21. Barshop K., Staller K. New Pathways, New Targets: Visceral Hypersensitivity Pathogenesis in Irritable Bowel Syndrome // Clin. Transl. Gastroenterol. — 2016. — Feb 7(2). — Р. 146.
22. Lowel R.M., Ford A.C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis // Clin. Gastroenterol., Gepatol. — 2012. — Vol. 10. — P. 712-721.
23. Martinez C. et al. The jejunum of diarrhea predominant irritable bowel syndrome shows molecular alterations in the tight junction signaling pathway that are associated with mucosal pathobiology and clinical manifestations // Am. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107 (5). — P. 736-746.
24. Wouters M.M., Balemans D., van Wanrooy S. et al. Histamine receptor H1-mediated sensitization of TRPV1 mediates visceral hypersensitivity and symptoms in patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. — 2016. — Vol. 150, Issue 4. — P. 875-887.
25. Poynard T. et al. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — 15. — Р. 355-361.
26. Valdez-Morales E.E., Overington J., Guerrero-Alba R. et al. Sensitization of peripheral sensory nerves by mediators from colonic biopsies of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome patients: a role for PAR2 // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — 108. — Р. 163-1643.
27. Villagrasa G. Aleatory clinical study comparing otilonium bromide with a fiber-rich diet in the treatment of irritable bowel syndrome // Ital. J. Gastroenterol. — 1991. — 23. — Р. 67-70.