Международный эндокринологический журнал 3(9) 2007
Вернуться к номеру
Анемия при диабетической нефропатии
Авторы: Ю.С. МИЛОВАНОВ, М.В. ШЕСТАКОВА, С.В. МОИСЕЕВ, Н.А. МУХИН,
ММА им. И.М. Сеченова, Эндокринологический научный центр РАМН, г. Москва
Рубрики: Нефрология, Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Cахарный диабет — это распространенное заболевание, которым страдает около 5 % населения Европы. Распространенность этого заболевания растет с каждым годом. Ожидается, что в ближайшие несколько лет число таких пациентов в Европе превысит 32 млн человек [1]. Характерным осложнением сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа является нефропатия. В индустриально развитых странах диабетическая нефропатия сегодня стала ведущей причиной терминальной почечной недостаточности (20–45 % больных, получающих заместительную почечную терапию) [2, 3]. По мере роста числа больных сахарным диабетом можно ожидать и пропорционального возрастания роли диабетической нефропатии в структуре причин терминальной почечной недостаточности.
Примерно половина больных с хроническими заболеваниями почек страдают анемией [4, 5]. Соответственно сахарный диабет является одной из главных причин почечной анемии. При диабетической нефропатии анемия развивается раньше и чаще и протекает тяжелее, чем у больных с заболеваниями почек другой природы. Например, по данным эпидемиологического исследования NHANES III, проводившегося в США, частота анемии у больных хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом была в 2 раза выше, чем у больных с сопоставимым нарушением функции почек, не страдавших сахарным диабетом [6].
Анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, ухудшение сексуальной и когнитивной функции и сопровождается различными симптомами (одышка, головокружение, плохой аппетит и т.д.). Более того, анемия у больных сахарным диабетом позволяет предсказать повышенный риск неблагоприятных исходов (независимо от тяжести нефропатии) и, по-видимому, сама по себе способствует прогрессированию микро- и макроангиопатии. Тем не менее, врачи обычно не придают особого значения анемии у таких пациентов [7].
Ведущую роль в патогенезе почечной анемии играет дефицит эритропоэтина, вырабатывающегося почками, поэтому высказано предположение о том, что его более раннее применение у больных диабетической нефропатией может привести к улучшению прогноза при этом состоянии.
Частота анемии у больных сахарным диабетом
В соответствии с рекомендациями ВОЗ критерием диагноза анемии является снижение уровня гемоглобина
< 120 г/л у женщин и < 130 г/л у мужчин. Сходные критерии использованы в Европейских рекомендациях по лечению анемии у больных хронической почечной недостаточностью (< 115 г/л у женщин; < 135 г/л у мужчин в возрасте менее 70 лет и < 120 г/л у мужчин в возрасте старше 70 лет) [8]. Если использовать эти критерии, то анемией страдает примерно каждый четвертый больной сахарным диабетом 1-го или 2-го типа (около 23 %) [9–11]. Более выраженное снижение уровня гемоглобина (< 110 г/л) наблюдается примерно у 7–8 % пациентов.
< 120 г/л у женщин и < 130 г/л у мужчин. Сходные критерии использованы в Европейских рекомендациях по лечению анемии у больных хронической почечной недостаточностью (< 115 г/л у женщин; < 135 г/л у мужчин в возрасте менее 70 лет и < 120 г/л у мужчин в возрасте старше 70 лет) [8]. Если использовать эти критерии, то анемией страдает примерно каждый четвертый больной сахарным диабетом 1-го или 2-го типа (около 23 %) [9–11]. Более выраженное снижение уровня гемоглобина (< 110 г/л) наблюдается примерно у 7–8 % пациентов.
Риск развития анемии значительно повышается при появлении признаков диабетической нефропатии (снижение функции почек и/или альбуминурия). Например, по данным M. Thomas, у 60 % больных анемией, диагностированной на основании критериев ВОЗ, отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 [12]. По мере ухудшения функции почек частота анемии экспоненциально увеличивается как у мужчин, так и у женщин. Уровень гемоглобина наиболее тесно ассоциируется со скоростью клубочковой фильтрации, в том числе у пациентов с нормальным сывороточным содержанием креатинина.
При диабетической нефропатии анемия развивается раньше, чем у пациентов с другими заболеваниями почек. D. Bosnian и соавт. [13] сравнили частоту анемии у больных сахарным диабетом 1-го типа, осложнившимся нефропатией, и больных хроническим гломерулонефритом. Анемия была выявлена почти у половины больных с диабетической нефропатией и отсутствовала у всех больных группы сравнения. Более того, повышенную частоту анемии регистрируют у больных сахарным диабетом, не страдающих нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации > 90 мл/мин/1,73 м2), хотя это не всегда указывает на реальное отсутствие нефропатии. Анемия ассоциируется с микроальбуминурией, которая является ранним маркером воспаления и повреждения микрососудов и предшествует ухудшению почечной функции.
Сахарный диабет способствует развитию более тяжелой анемии. E. Ishimura и соавт. [14] сопоставили уровни гемоглобина у больных сахарным диабетом 2-го типа и пациентов с недиабетическими заболеваниями почек. Концентрация гемоглобина у пациентов с диабетом была значительно ниже, чем у больных контрольной группы
(р < 0,01). По мнению авторов, сахарный диабет наряду с сывороточным уровнем креатинина является независимым фактором риска развития анемии.
(р < 0,01). По мнению авторов, сахарный диабет наряду с сывороточным уровнем креатинина является независимым фактором риска развития анемии.
Роль дефицита эритропоэтина в развитии анемии у больных диабетом
Хотя почечная анемия у больных сахарным диабетом может быть обусловлена различными причинами (дефицит железа, скрытая кровопотеря, хроническая гипоксия и т.д.), ведущую роль в ее развитии играет недостаток эритропоэтина — гликопротеина, который регулирует образование эритроцитов и синтезируется перитубулярными фибробластами коркового слоя почек [15]. Ген, кодирующий эритропоэтин, находится на хромосоме 7qll-q22. Главным сигналом для его транскрипции служит гипоксия. Высказано предположение о том, что эритропоэтин обеспечивает координацию между объемом плазмы и эритроцитарной массой, необходимую для максимальной доставки кислорода в ткани [16].
Непосредственной причиной анемии при хронических болезнях почек считают недостаточную выработку эритропоэтина в ответ на снижение уровня гемоглобина. У здоровых людей существует обратная зависимость между содержанием эритропоэтина и гемоглобина. При непочечных анемиях (железодефицитной, гемолитической) происходит компенсаторный рост секреции эритропоэтина, который усиливает эритропоэз. В то же время у больных почечной анемией уровни эритропоэтина остаются нормальными, что отражает относительный его недостаток [17]. A. Symeonidis и соавт. [18] сопоставили уровни эритропоэтина у больных с анемией различного происхождения, страдавших и не страдавших сахарным диабетом. Концентрация гемоглобина была сопоставимой в двух группах. Сывороточный уровень эритропоэтина у больных сахарным диабетом оказался значительно ниже, чем у пациентов без диабета (36,5 ± 61 и 69,4 ± 191 МЕ/мл,
р < 0,0001), причем эта разница сохранялась при всех формах анемии, за исключением миелопролиферативных заболеваний и мегалобластной анемии. Авторы выявили отрицательную корреляцию между концентрацией эритропоэтина и уровнем гликированного гемоглобина
(r = –0,446) и высказали предположение о том, что снижение секреции эритропоэтина может быть следствием повышения уровня гликированного гемоглобина.
р < 0,0001), причем эта разница сохранялась при всех формах анемии, за исключением миелопролиферативных заболеваний и мегалобластной анемии. Авторы выявили отрицательную корреляцию между концентрацией эритропоэтина и уровнем гликированного гемоглобина
(r = –0,446) и высказали предположение о том, что снижение секреции эритропоэтина может быть следствием повышения уровня гликированного гемоглобина.
Причиной нарушения секреции эритропоэтина у больных сахарным диабетом, вероятно, является поражение тубулоинтерстиция почек, которое, как и анемия, предшествует снижению скорости клубочковой фильтрации [12]. На начальных стадиях диабетической нефропатии даже при отсутствии микроальбуминурии выявляют утолщение базальной мембраны канальцев [19]. Можно предположить, что повреждение интерстициальных клеток, вырабатывающих эритропоэтин, или нарушение взаимодействия между канальцами, перитубулярными фибробластами и эндотелием, необходимого для нормального гемопоэза, способствуют ухудшению секреции эритропоэтина [12]. Некоторые авторы [20] предлагают рассматривать продукцию этого гормона как маркер тяжести тубулоинтерстициальных изменений при сахарном диабете. К развитию анемии, вероятно, может привести не только повреждение клеток тубулоинтерстиция, но и нарушение механизмов обратной связи между оксигенацией ткани, эритропоэтином и гемоглобином [12]. В пользу этого свидетельствует сохранение ответной реакции на острую гипоксию у больных сахарным диабетом и анемией [21]. Ингибирование АПФ у больных хронической почечной недостаточностью ведет к резкому повышению в крови уровня физиологического ингибитора эритропоэза — тетрапептида Ac-SDKP. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ пациенты нуждаются в более высоких дозах эритропоэтина. У больных с сохраняющимся нефротическим синдромом при развитии белково-энергетической недостаточности масса циркулирующих эритроцитов может значительно снизиться из-за уменьшения выработки эритропоэтина соответственно снижению основного обмена. Однако об истинной тяжести анемии можно судить только после восстановления нормального уровня альбумина в плазме [22].
Анемия как фактор риска
Анемия приводит к появлению ряда симптомов, которые ухудшают качество жизни больных, их физическую и когнитивную функцию, сон, аппетит, толерантность к физической нагрузке. Хроническая анемия сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, прогрессирующей гипертрофией миокарда и нарушением его диастолической функции. Установлено, что анемия является фактором риска развития сердечной недостаточности и ухудшает ее течение [23]. P. Srivastava и соавт. [24] при эхокардиографии выявили нарушения функции сердца у 94 % больных сахарным диабетом 2-го типа и анемией. Гипоксия тканей при анемии может способствовать обострению ишемической болезни сердца. Эта проблема особенно актуальна для больных сахарным диабетом 2-го типа, который часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Почечная недостаточность и сама по себе повышает риск их развития [25].
Анемия ассоциируется с повышенным риском развития сосудистых осложнений сахарного диабета, в том числе нефропатии, ретинопатии и нейропатии [26, 27]. В исследовании RENAAL, в котором изучались нефропротективные свойства лозартана у больных сахарным диабетом 2-го типа, низкая концентрация гемоглобина позволяла предсказать быстрое прогрессирование поражения почек [28]. В этом исследовании у пациентов, у которых были зарегистрированы удвоение сывороточного уровня креатинина, развитие терминальной почечной недостаточности или смерть, исходные концентрации гемоглобина оказались ниже, чем у остальных больных. Следует отметить, что анемия сама по себе не вызывает микроангиопатию, а может рассматриваться как ее проявление [29]. Это позволяет понять, почему анемия выступает в качестве маркера риска микрососудистых осложнений.
Однако нельзя исключить, что анемия может и сама способствовать развитию или прогрессированию микроангиопатии. Так, в исследовании М.В. Шестаковой и соавт. [30] было показано, что анемия вызывает увеличение относительного риска прогрессирования диабетической нефропатии до стадии хронической почечной недостаточности в 3,3 раза при сахарном диабете 1-го типа и в 5,3 раза при сахарном диабете 2-го типа. Анемия сопровождается гипоксией тканей, которая дает митогенные и фиброгенные эффекты, а также модифицирует экспрессию генов, регулирующих ангиогенез и проницаемость капилляров, вазомоторный ответ, гликолиз, апоптоз клеток и т.д. [31]. Кроме того, анемия вызывает активацию симпатической и ренин-ангиотензиновой системы, которая способствует развитию протеинурии и артериальной гипертензии у больных с хроническими нефропатиями [32].
Как указано выше, анемия вызывает различные нежелательные изменения сердечно-сосудистой системы, в частности гипертрофию левого желудочка и нарастание ишемии миокарда, и теоретически может быть фактором риска макрососудистых осложнений. Например, у больных сердечной недостаточностью анемия ассоциировалась с увеличением частоты госпитализаций и общей смертности [33]. В исследовании ARIC анемия у больных с хроническими нефропатиями служила фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [34]. Однако в исследовании NHANES II отсутствовала достоверная ассоциация между анемией и смертностью от ИБС [35].
P. Vlagopoulos и соавт. [36] изучали прогностическое значение анемии у 3015 больных сахарным диабетом, которые принимали участие в четырех крупных популяционных исследованиях, включая Фрамингемское. Анемия имелась у 8,1 % из них, а хроническая нефропатия (скорость клубочковой фильтрации 15–60 мл/мин/1,73 м2) — у 13,8 %. Была проанализирована частота комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда / смерть от ИБС / инсульт / смерть) и отдельных ее компонентов. У больных с нефропатией анемия ассоциировалась с увеличением риска комбинированной конечной точки в 1,70 раза, инфаркта миокарда / смерти от ИБС — в 1,64 раза, инсульта — в 1,81 раза и смерти от любых причин — в 1,88 раза. В то же время у пациентов без нефропатии наличие анемии не сопровождалось увеличением риска каких-либо сердечно-сосудистых исходов. По мнению авторов, полученные результаты могут объясняться различными причинами. Во-первых, у больных с диабетической нефропатией нередко наблюдается поражение других органов, включая сердце, поэтому они могут быть более чувствительными к ишемии, индуцированной анемией. Во-вторых, почечная анемия обусловлена дефицитом эритропоэтина, который в опытах на животных давал различные благоприятные эффекты для сердечно-сосудистой системы (ограничение повреждения миокарда путем подавления апоптоза эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов, а также стимуляции ангиогенеза) [37]. Соответственно причиной ухудшения прогноза может быть не только анемия, но и недостаток эритропоэтина.
В-третьих, могли оказаться неучтенными некоторые факторы, оказывающие влияние на прогноз, например, тяжесть артериальной гипертензии или большая длительность диабета у больных с нефропатией.
В-третьих, могли оказаться неучтенными некоторые факторы, оказывающие влияние на прогноз, например, тяжесть артериальной гипертензии или большая длительность диабета у больных с нефропатией.
Эритропоэтин в лечении анемии у больных сахарным диабетом
Основой лечения почечной анемии является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина, созданного с помощью генно-инженерного метода в конце XX века. Современные препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. Выделяют эпоэтины-альфа и эпоэтины-бета. Препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина применяют внутривенно или подкожно. Подкожный способ введения эритропоэтина не уступает внутривенному по эффективности, в то же время является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения меньших (в 1,5–2 раза) кумулятивных и поддерживающих доз [8]. Чаще всего для лечения почечной анемии используют эритропоэтин-бета, который на диализе вводят подкожно или внутривенно три раза в неделю. В последние годы показана также возможность подкожного применения этого препарата один раз в неделю (суммарная недельная доза соответствует таковой при трех инъекциях), что значительно облегчает практическое применение препарата. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от таковых при стандартном режиме введения эритропоэтина-бета [38]. Эпоэтин-альфа во многих странах не разрешен к подкожному применению у больных с хронической болезнью почек из-за риска развития парциальной красноклеточной аплазии. Еще один препарат — дарбепоэтин-альфа — в России пока не зарегистрирован. В Европейских рекомендациях по лечению почечной анемии эритропоэтин рекомендуется назначать всем больным с хроническими заболеваниями почек, у которых уровень гемоглобина составляет < 110 г/л при двух измерениях подряд и исключены другие возможные причины анемии (прежде всего дефицит железа) [8, 39]. Предпочтение следует отдавать подкожному пути введения, так как он позволяет снизить требуемую дозу эритропоэтина и соответственно затраты на лечение.
В последние годы большой интерес у исследователей вызывает раннее применение эпоэтина в додиализном периоде. Высказываются предположения о том, что подобная терапия может задержать прогрессирование заболевания почек или снизить риск сердечно-сосудистых
осложнений, хотя благоприятные эффекты эритропоэтина могут нивелироваться его способностью вызывать артериальную гипертензию. J. Cody и соавт. [40] провели метаанализ 15 контролируемых исследований рекомбинантного человеческого эритропоэтина у 461 больного почечной анемией, не получавшего лечение диализом. Терапия этим препаратом привела к значительному увеличению уровня гемоглобина (в среднем на 1,82 г/дл) и гематокритного числа (на 9,85 %) и снижению потребности в гемотрансфузиях, а также улучшению качества жизни и толерантности к физической нагрузке. Существенного увеличения частоты нежелательных явлений или признаков ухудшения функции почек выявлено не было. Некоторым авторам удалось продемонстрировать благоприятные эффекты раннего применения эритропоэтина для функции почек. Например, C. Gouva и соавт. [41] изучали этот препарат в рандомизированном исследовании у 88 больных с сывороточным уровнем креатинина 2–6 мг/дл и концентрацией гемоглобина 9–11,6 г/дл. Пациентам основной группы сразу начинали лечение эритропоэтином и старались добиться увеличения уровня гемоглобина
> 13 г/дл, в то время как больным контрольной группы терапию назначали только после снижения уровня гемоглобина < 9 г/дл. В течение в среднем 22,5 мес. было выявлено достоверное замедление прогрессирования нефропатии у больных, получавших раннюю терапию эритропоэтином. Лечение эритропоэтином оказывало благоприятное влияние на функцию сердца, в частности вызывало уменьшение гипертрофии миокарда.
осложнений, хотя благоприятные эффекты эритропоэтина могут нивелироваться его способностью вызывать артериальную гипертензию. J. Cody и соавт. [40] провели метаанализ 15 контролируемых исследований рекомбинантного человеческого эритропоэтина у 461 больного почечной анемией, не получавшего лечение диализом. Терапия этим препаратом привела к значительному увеличению уровня гемоглобина (в среднем на 1,82 г/дл) и гематокритного числа (на 9,85 %) и снижению потребности в гемотрансфузиях, а также улучшению качества жизни и толерантности к физической нагрузке. Существенного увеличения частоты нежелательных явлений или признаков ухудшения функции почек выявлено не было. Некоторым авторам удалось продемонстрировать благоприятные эффекты раннего применения эритропоэтина для функции почек. Например, C. Gouva и соавт. [41] изучали этот препарат в рандомизированном исследовании у 88 больных с сывороточным уровнем креатинина 2–6 мг/дл и концентрацией гемоглобина 9–11,6 г/дл. Пациентам основной группы сразу начинали лечение эритропоэтином и старались добиться увеличения уровня гемоглобина
> 13 г/дл, в то время как больным контрольной группы терапию назначали только после снижения уровня гемоглобина < 9 г/дл. В течение в среднем 22,5 мес. было выявлено достоверное замедление прогрессирования нефропатии у больных, получавших раннюю терапию эритропоэтином. Лечение эритропоэтином оказывало благоприятное влияние на функцию сердца, в частности вызывало уменьшение гипертрофии миокарда.
В исследовании, проведенном в нашей клинике [42], у всех 34 больных с хронической почечной недостаточностью при эхокардиографии и суточном мониторировании в динамике продемонстрировано благоприятное влияние эритропоэтина-бета на функцию сердца (табл. 1). Через 5 месяцев после начала лечения выявили нормализацию сердечного выброса и диастолической функции, а также отчетливую тенденцию к обратному развитию гипертрофии миокарда. Ни у одного больного к моменту поступления на гемодиализ не сформировалась эксцентрическая гипертрофия левого желудочка.
J. Ayus и соавт. [43] проводили лечение эритропоэтином у 40 больных диабетической и недиабетической нефропатией и анемией (гемоглобин < 10 г/дл). Через 6 месяцев индекс массы миокарда левого желудочка достоверно снизился (р = 0,007), а уровень гемоглобина увеличился (р = 0,001). В контрольной группе достоверных изменений этих показателей выявлено не было.
2007/ST27/Untitled-1.gif)
Получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что эффекты эритропоэтина-бета при хронической почечной недостаточности не ограничиваются только стимуляцией гемопоэза. Так, P. Van der Мееr и соавт. [44] на модели инфаркта миокарда у крыс показали, что этот препарат уменьшает зону повреждения кардиомиоцитов на 56 % (р < 0,05) и подавляет их апоптоз на 15 %. Установлено, что эритропоэтин-бета ускоряет пролиферацию кардиомиоцитов [45]. В связи с этим можно предположить, что влияние эритропоэтина-бета на площадь инфаркта, с одной стороны, обусловлено подавлением апоптоза эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов, с другой — увеличением пролиферации кардиомиоцитов.
В настоящее время начато несколько крупных контролируемых исследований, целью которых является изучение безопасности ранней терапии эритропоэтином и ее эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной недостаточности у больных с хроническими нефропатиями. Например, в исследовании CREATE (Cardiovascular Risk reduction by Early Anaemia Treatment with Epoetin beta) рандомизированы 600 больных с клиренсом креатинина 15–35 мл/мин и анемией (уровень гемоглобина 11–12,5 г/дл) [46]. Цель исследования — сравнить отдаленные результаты ранней (целевой уровень гемоглобина 13–15 г/дл) и отсроченной (при снижении уровня гемоглобина < 10,5 г/дл, целевая его концентрация 10,5–11,5 г/дл) терапии эпоэтином-бета. В исследовании ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) предполагается оценка эффективности ранней коррекции анемии с помощью эпоэтина-бета у 160 больных диабетической нефропатией. Пациенты основной группы начнут лечение эпоэтином-бета сразу после включения в исследование (целевой уровень гемоглобина 13–15 г/дл), а больным контрольной группы планируется начинать стандартную терапию при уровне гемоглобина менее
10,5 г/дл. В исследовании TREAT, имеющем сходный дизайн, планируется изучение эффективности ранней терапии дарбепоэтином.
10,5 г/дл. В исследовании TREAT, имеющем сходный дизайн, планируется изучение эффективности ранней терапии дарбепоэтином.
Заключение
Анемию относят к числу наиболее частых проявлений хронических заболеваний почек. Главной причиной ее развития является недостаточная выработка эритропоэтина в ткани почек. При диабетической нефропатии анемия развивается чаще и раньше и протекает тяжелее, чем при других хронических заболеваниях почек. Почечная анемия ухудшает качество жизни больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, их физическую и когнитивную функции, сон, аппетит, толерантность к физической нагрузке. Более того, она ассоциируется с повышенным риском микрососудистых и макрососудистых осложнений сахарного диабета. Например, анемия в несколько раз увеличивает риск прогрессирования диабетической нефропатии до стадии хронической почечной недостаточности при сахарном диабете как 1-го типа, так и 2-го типа.
Эффективным методом коррекции анемии у больных с хроническими заболеваниями почек, в том числе диабетической нефропатией, является подкожное применение эритропоэтина. Полагают, что раннее его назначение может привести к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время эта гипотеза изучается в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Список литературы
1. Amos A., McCarty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications; estimates and projections of the year 2010 // Diabetic Med. — 1997. — 14 (Suppl. 5). — 87-885.
2. Van Ypersele de Strihou C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be managed differently // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — 14 (Suppl. 2). — 37-45.
3. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на диализе: Методические указания / Под ред. И.И. Дедова, Н.А. Томилиной. — 2004. — 62 с.
4. McClellan W., Aronoff S., Bolton W. et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease // Curr. Med. Res. Opin. — 2004. — 20. — 1501-1510.
5. Добронравов В.А., Смирнов А.В. Анемия и хроническая болезнь почек // Анемия. — 2005. — 2. — 2-8.
6. Astor В., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994) // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162. — 1401-1408.
7. Stevens P., O’Donogue I., Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and untreated? // Curr. Med. Res. Opin. — 2003. — 19 — 395-401.
8. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004. — 19 (Suppl. 2).
9. Thomas M., Maclsaac R., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 1164-1169.
10. Thomas M., Maclsaac R., Tsalamandris С. et al. The burden of anaemia in type 2 diabetes and the role of nephropathy: a cross-sectional audit // Nephrol. Dial. Transplant. — 2004. — 19. — 1792-1797.
11. Thomas M., Maclsaac R., Tsalamandris C. et al. Anemia in patients with type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — 89. — 4359-4363.
12. Thomas M., Cooper M., Rossing K. et al. Anaemia in diabetes: is there a rationale to TREAT? // Diabetologia. — 2006 Apr. — 4 (Epub ahead of print).
13. Bosman D., Winkler A., Marsden J. et al. Anemia with erythropoietin deficiencyoccurs early in diabetic nephropathy // Diabetes Care. — 2001. — 24. — 495-499.
14. Ishimura F., Nishizawa Y., Okuno S. et al. Diabetes mellitus increases the severity of anemia in non-dialyzed patients with renal failure // J. Nephrol. — 1998. — 11. — 83-86.
15. Maxwell P., Osmond M., Ptigh С. et al. Identification of the renal erythropoietin producing cells using transgenic mice // Kidney Int. — 1993. — 44. — 1149-1162.
16. Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter // Am. J. Kidney Dis. — 2001. — 38. — 415-425.
17. Thomas M., Cooper M., Tsalamandris C. et al. Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients // Arch. Intern. Med. — 2005. — 165. — 466-469.
18. Symeonidis A., Kouraklis-Symeonidis A., Psiroyiannis A. et al. Inappropriately low erythropoietin response for the degree of anemia in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Hematol. — 2006. — 85 (2). — 79-85.
19. Brito P., Fioretto P., Drummond K. et al. Proximal tubular basement membrane with in insulin-dependent diabetes mellitus // Kidney Int. — 1998. — 53. — 754-761.
20. Inomata S., Itoh M., Imai H., Sato T. Serum levels of erythropoietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy // Nephron. — 1997. — 75. — 426-430.
21. Bosman D., Osborne С., Marsden J. et al. Erythropoietin response to hypoxia in patients with diabetic autonomic neuropathy and non-diabetic chronic renal failure // Diabet Med. — 2002. — 19. — 65-66.
22. Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Милованова Л.Ю. Лечение анемии у больных хронической почечной недостаточностью на додиализном этапе // Леч. врач. — 2006. — 7. — 12-23.
23. Dries D., Sweitzer N., Drazner M. et al. Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure according to the etiology of left ventricular systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — 38. — 421-428.
24. Srivastava P., Thomas M., Calafiore P. et al. Diastolic dysfunction is associated with anemia in patients with type 2 diabetes // Clin. Sci. (Lond.). — 2006. — 110. — 109-116.
25. Томилина Н.А., Волгина Г.В., Бикбов В.Т., Ким И.Г. Проблема сердечно-сосудистых заболеваний при хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. — 2003. — 5 (1). — 15-23.
26. Ueda H., Ishimura E., Shoji Т. et al. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 1530-1534.
27. Qiao Q., Keinanen-Kiukaanniemi S., Laara E. The relationship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy // J. Clin. Epidemiol. — 1997. — 50. — 153-158.
28. Keane W., Brenner В., de Zeeuw D. et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study // Kidney Int. — 2003. — 63. — 1499-1507.
29. Thomas M., Tsalamandris C., Maclsaac R., Jerums G. Anemia in diabetes; an emerging complication of microvaseular disease // Current Diabetes Rev. — 2005. — 1. — 107-126.
30. Шестакова M.B., Кошель Л.В., Ваголин В.А.,
Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализa // Тер. архив. — 2006. — 5.
Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализa // Тер. архив. — 2006. — 5.
31. Deicher R., Horl W. Anemia as a risk factor for the progression of chronic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2003. — 12. — 139-143.
32. Fine L., Bandyopadhay D., Norman J. Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria? Towards the unifying theme of chronic hypoxia // Kidney Int. Suppl. — 2000. — 75. — S22-S28.
33. Anand I., McMurray J., Whitmore J. et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure // Circulation. — 2004. — 110. — 149-154.
34. Sarnak M., Tighiouart H., Manjunath G. et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Am. Coll. Cardiol. — 2002. — 40. — 27-33.
35. Brown D., Giles W., Croft J. Hematocrit and the risk of coronary heart disease mortality // Am. Heart J. — 2001. — 142. — 657-663.
36. Vlagopoulos P., Tighiouart H., Weiner D. et al. Anemia as a risk factor to cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — 16. — 3403-3410.
37. Van der Meer P., Voors A., Lipsic E. et al. Erythropoietin in cardiovascular diseases // Eur. Heart J. — 2004. — 25. —
285-291.
285-291.
38. Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Николаев А.Ю. и др. Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью: принципы терапии // Леч. врач. — 2005. — 10. — 18-24.
39. Ермоленко В.М., Хасабов Н.Н., Михайлова Н.А. Рекомендации по применению препаратов железа у больных с хронической почечной недостаточностью // Анемия. — 2005. — 2. — 9-25.
40. Cody J., Daly С., Campbell M. et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients // Cochrane Database Sysl. Rev. — 2005. — 3.
41. Gouva C., Nikolopoulos P., Ionnidis J., Siamopoulos K. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial // Kidney Int. — 2004. — 66. — 753-760.
42. Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Фомин В.В. и др. Сердечно-сосудистые эффекты эритропоэтина у больных с консервативной стадией хронической почечной недостаточности // Врач. — 2004. — 10. — 57-59.
43. Ayus J., Go A., Valderrabano F., Verde E. Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin < 10 g/dL // Kidney Int. — 2005. — 68 (2). — 788-795.
44. Van der Meer P., Lipsic E., Boer R. et al. A functional erythropoetin receptor in rat heart is linked to anti-apoptotic
effects // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41. — 330A.
effects // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41. — 330A.
45. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M. et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction // Circulation. — 1997. — 95. — 320-322.
46. Eckardt K. The CREATE trial — building the evidence // Nephrol. Dial. Transplant. — 2001. — 16 (Suppl. 2). — 16-18.