Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 6 (575) 2016

Back to issue

Аутоиммунные энцефалиты Современные данные об этиологии, патогенезе, особенностях клиники, диагностики и лечения

Authors: Кутько И.И. - д.м.н., проф., академик Академии наук высшего образования Украины, заслуженный деятель науки и техники Украины, зав. научным отделом, ГУ «Научно-практический медицинский реабилитационно-диагностический научно-практический ­медицинский центр МЗ Украины», г. Константиновка, Украина; Гусова А.Б. - канд.мед.наук, доцент по специальности «психиатрия», Харьковская городская клиническая психиатрическая больница № 15, г. Харьков, Украина; Белозоров А.П. - д.м.н., зав. лабораторией иммунологии, патоморфологии и молекулярной генетики, ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», г. Харьков, Украина

Categories: Neurology, Psychiatry

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 16-19 (Мир)

 


Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) — группа сравнительно недавно описанных аутоиммунных заболеваний нервной системы. Актуальность проблемы аутоиммунных заболеваний в неврологии и психиатрии такова, что Европейская федерация неврологических сообществ (EFNS) регулярно проводит учебные курсы, посвященные аутоиммунным заболеваниям (Копенгаген, 2003; Брюссель, 2007; Флоренция, 2009; и др.). Всемирная психиатрическая организация (ВПА) организовала секцию иммунологии в психиатрии и провела несколько международных мероприятий в области психоиммунологии (12th Psychoimmunology Expert Meeting 6–9 марта 2014, Гюнцберг, ФРГ, и др.).


Энцефалиты представляют собой воспалительные заболевания головного мозга. При этом возможно как диффузное поражение головного мозга (панэнцефалит), так и локальный воспалительный процесс. В соответствии с этим выделяют стволовой, лимбический, мезенцефальный, мозжечковый и др. энцефалиты. В 48–50 % случаев развитие энцефалита связано с инфекцией, однако наряду с этим был выявлен целый класс аутоиммунных энцефалитов, составляющих до 25 % всех случаев заболевания.
Активная разработка проблемы аутоиммунных заболеваний, проводимая во всем мире, привела к описанию около 40 неврологических аутоиммунных заболеваний (В.В. Понамарев, 2010; С.К. Евтушенко, А.М. Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов, 2008). Были уточнены биомаркеры этих заболеваний, разработаны принципы диагностики и основные направления терапии. За последние годы были открыты некоторые новые АЗ: энцефалопатия Хашимото, впервые описанная в 1966 году английским невропатологом L. Brain и в последующем клинически разработанная рядом авторов (А.А. Аникина с соавт., 2012; А.Б. Гусова, А.А. Кашинский, 2013; А.Г. Меркин с соавт., 2012), и аутоиммунные энцефалиты (Rosenkranz S., Friese A. et al.; Давыдовская М.В., Бойко А.И., Беляева И.А. и др., 2015; Гросс-Плац К., Вахнер Л., Каннел и др., 2015).
Развитие иммунной реакции организма на антигены собственных тканей, лежащей в основе аутоиммунных заболеваний, может быть связано с изменениями в системе распознавания антигенов, гиперактивностью лимфоцитов, нарушением регулирующих механизмов, ограничивающих развитие иммунного ответа. В настоящее время чрезвычайно важная роль в развитии АЗ отводится провоцирующим факторам, запускающим каскад патологических реакций с участием иммунной системы. К их числу относят вирусную и бактериальную инфекцию, стресс, онкологические процессы, введение лечебных сывороток и вакцин, воздействие неблагоприятных экологических факторов. Чаще всего развитие АЭ связано с паранеопластическим процессом, случаи, при которых такую связь установить не удается, классифицируют как идиопатический АЭ.
В настоящее время установлено, что паранеопластический синдром включает в себя разнообразные иммунобиологические сдвиги, которые происходят в организме под влиянием развившегося онкологического заболевания. Детальный анализ паранеопластического синдрома, который может вызвать развитие аутоиммунного энцефалита, проведен С.К. Евтушенко (2011).
К наиболее типичным, или классическим, АЭ относят паранеопластический энцефаломиелит, лимбический энцефалит, подострую церебеллярную дегенерацию, опсоклонус-миоклонус. К нетипичным паранеопластическим неврологическим синдромам относят стволовый энцефалит, синдром ригидного человека, некротическую миелопатию, болезнь мотонейрона.
Для клинической картины большинства АЭ, связанных с онкологическим процессом, характерно острое или подострое начало, прогрессирование неврологических и психических расстройств в течение нескольких недель или месяцев, приводящее к выраженной инвалидизации. В 50–90 % случаев паранеопластических неврологических синдромов на МРТ головного мозга выявляются гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR, расположенные в поверхностном и глубоком сером и прилежащем белом веществе. Необходимо подчеркнуть, что в отличие от параинфекционных энцефаломиелитов данные очаги редко накапливают контраст. При МРТ в динамике у пациентов нарастают выраженные атрофические изменения.
При исследовании цереброспинальной жидкости выявляется лимфоцитоз, повышение уровня белка и индекса иммуноглобулинов класса G, олигоклональные иммуноглобулины и специфические АТ к антигенам нервных клеток, которые являются одними из наиболее важных критериев диагностики АЭ.
По данным большинства авторов, в 30–40 % случаев АЭ специфические аутоантитела не выявляются, что может быть связано с несовершенством методов их определения и при наличии типичной клинической картины не должно служить основанием для исключения диагноза паранеопластического АЭ. У этих пациентов необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику.
К аутоиммунным паранеопластическим процессам может приводить появление в опухолевых клетках неоантигенов, обусловленное многочисленными мутациями. Их распознавание иммунной системой приводит к появлению аутоантител к антигенам нервных клеток, которые обнаруживаются у 30 % больных опухолями некоторых локализаций, однако в большинстве случаев признаки АЭ у этих больных отсутствуют. Для развития АЭ, по-видимому, необходимо действие дополнительных патогенных факторов, нарушающих гематоэнцефалический барьер и запускающих в ткани мозга иммунологически опосредованные механизмы повреждения. Клинически значимый паранеопластический неврологический синдром выявляется менее чем у 1 % больных со злокачественными опухолями, у 60 % из них неврологические симптомы появляются до диагностики опухоли.
В зависимости от вида АТ описаны различные механизмы развития нейрональной дисфункции. Большинство авторов считает, что аутоантитела к поверхностным антигенам являются непосредственной причиной нарушения состояния нервных клеток, в случае антител к внутриклеточным антигенам более важную роль в повреждении нейронов играют клеточные механизмы иммунитета.
По данным Greenlee et al. (2014), при воздействии антител к внутриклеточным антигенам Hu и Ri на культивируемые in vitro срезы тканей мозга крыс антитела быстро проникали в нейроны. При этом анти-Hu-антитела вызывали гибель клеток, а анти-Ri — не изменяли показатели их жизнеспособности.
Антитела к мембранным и синаптическим антигенам нарушают функции рецепторов и ионных каналов мембран, при этом варианте нейрональное повреждение может быть отчасти обратимо на фоне своевременной иммуносупрессивной терапии. При действии некоторых антител возможно развитие преимущественно функциональных нарушений в связи со связыванием рецепторов и их интернализацией. Это приводит к уменьшению количества рецепторов на поверхности клетки и нарушению передачи возбуждения.
В случае выявления антител к внутриклеточным антигенам наиболее вероятной причиной повреждения является активация цитотоксического Т-клеточного механизма (Lancaster E., Palman J., 2012), приводящего к необратимым нейрональным повреждениям. Именно этот механизм чаще всего наблюдается при классических паранеопластических неврологических синдромах. В патологический процесс вовлекается цитоплазма и ядро. Морфологически отмечаются гибель нейронов преимущественно по механизму некроза, дегенеративное изменение в аксонах, реактивный глиоз и признаки активации микроглии. Апоптотические изменения в нейронах выявляются реже и связываются с хроническим течением заболевания. Важно отметить отсутствие демиелинизации.
По данным N.E. Blachere et al. (2015), полученным при экспериментальном моделировании, для развития аутоиммунного поражения нейронов необходимо участие сенсибилизированных CD4+ Т-хелперов, CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов и В-клеток или вырабатываемых ими антител. При отсутствии какого-либо одного из этих трех компонентов аутоиммунное поражение ЦНС не развивается. В то же время для эффективного противоопухолевого иммунитета (разрушения трансплантированной опухоли) достаточно участия CD4+ Т-хелперов и CD8+ Т-лимфоцитов, в меньшей степени — только цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Полученные результаты важны в связи с активным внедрением в практику методов иммунотерапии опухолей, основанных на активации аутоиммунной реакции на опухолевые антигены или введении больному специфически сенсибилизированных Т-клеток. Побочным результатом такой терапии может быть аутоиммунный энцефалит. Так, например, при лечении меланомы введением анти-MAGE-A3 Т-клеток поражение мозга со смертельным исходом развилось у 2 пациентов из 9 (Blachere N.E. et al., (2015). Весьма вероятным представляется повышение частоты аутоиммунного энцефалита при терапии опухолей методом блокады контрольных точек, который состоит в блокировании антигенов CTLA-4 и PD-L1, участвующих в развитии толерантности и тормозящих иммунный ответ на опухолевые антигены (Steinman L., 2014).
До настоящего времени охарактеризовано более 30 антигенов нервных клеток, вызывающих образование аутоантител. Они разделяются на внутриклеточные и внеклеточные антигены. Информация о наиболее важных паранеопластических антителах и ассоциированных с ними синдромах приводится в табл. 1.
Основываясь на взаимосвязи с паранеопластическими процессами, антинейрональные АТ можно разделить на следующие три группы (Machado S., Pinto A.N., Jrani S.R., 2012):
1. Истинные паранеопластические антитела к внутриклеточным белкам Hu, Vo, Ma2, CV2, amphiphysin, которые определяются только при паранеопластических синдромах. Выявление любого из этих АТ в более чем 95 % случаев отражает наличие паранеопластического процесса, даже если опухоль в данный момент не обнаружена, и требует обязательного длительного, не менее 5 лет, онкопоиска (Tifalaer M.J., Soffiett R., Dalman J. et al., 2011).
2. Антитела, которые определяются как при паранеопластических, так и при идиопатических АЭ. Антигенами для них служат внеклеточные мембранные белки — mGluR5, GABAβR, NMDAR, AMPAR, Contactin2, Cаspr2 (Zancaster E., Martinez-Hernandez E., Palman J., 2011).
3. Антитела, которые редко выявляются при паранеопластических неврологических синдромах, а чаще наблюдаются при идиопатических АЭ — они бывают направлены как к мембранным, так и к внутриклеточным антигенам, примером которых могут быть GAD65, LGI1, GlycineR (Boronat A., Sabater L. et al., 2011).
В целом при выявлении любых АТ к вне- и внутриклеточным структурам нейронов необходимо проводить длительный и тщательный онкопоиск, так как нередко неврологические синдромы развиваются на самых ранних стадиях опухоли и могут на месяцы, а иногда на годы опережать появление другой клинической симптоматики, связанной с онкологическим процессом (Candler P.M., Hart P.E., Barnett M. et al., 2011; Panzer J., Dalman J., 2011).
Наиболее изученными являются энцефалиты, ассоциированные с антителами к внеклеточным антигенам NMDAR, AMPAR-, GABAβR-, LGI1 и Caspr2. Энцефалит с АТ к NMDA-рецепторам был впервые описан Dalman J. еt al. в 2007 году в ходе Калифорнийского проекта по исследованию энцефалитов (СЕР) как паранеопластический синдром у молодых женщин при тератомах яичников. Дальнейшее изучение показало, что он наблюдается у лиц разного пола и возраста. В настоящий момент в мире описано более 500 случаев данного энцефалита у лиц в возрасте от 23 мес. до 76 лет, в 30 % описанных случаев заболевание развивалось у мужчин (Dalman J., Lancaster E., Martinez-Hernandez E. et al., 2011). Около 40 % случаев этого энцефалита приходится на детский возраст (Feorance N.R., Davis R.L., Lam C., Zhou L. et al., 2009), показано, что у лиц моложе 30 лет данный энцефалит встречается в 4 раза чаще, чем энцефалиты вирусной этиологии, связанные с вирусами простого герпеса, варицелла-зостер, лихорадки Западного Нила. Многоцентровое исследование причин энцефалитов в Англии показало, что данный энцефалит наблюдается в 4 % случаев и занимает 2-е место по частоте после острого диссеминированного энцефаломиелита. Связь с онкологией зависит от возраста, пола и расы, у женщин старше 18 лет в 55 % случаев находят тератомы яичника, в то время как у девочек моложе 14 лет связь с онкологией отмечена только в 15 % случаев. У мужчин связь с онкологией (как правило, с герминальными опухолями яичка) была обнаружена только в 5 % случаев. В целом частота ассоциированного с опухолями анти-NMDA-рецепторного энцефалита увеличивается с возрастом.
На рис. 1 и 2 иллюстрируется ассоциация различных антител к антигенам нервных клеток с клиническими проявлениями заболевания (цитируется по S.C. Rosenkranz и M.A. Friece, 2015).
Структурно NMDA-рецептор включает две субъединицы NR1, которые связывают глицин, и две субъединицы NR2 (A, B, C или D) — глутамат. При данном энцефалите антитела поражают внеклеточную часть NR1, а также NR2, что приводит к повышению уровня глутамата, допаминовой дисрегуляции и развитию эксайтотоксичности, обусловливая характерные особенности клинической картины заболевания.
Часто наблюдается развитие продромального периода, протекающего подобно острой вирусной респираторной инфекции с головной болью, повышением температуры тела, общим недомоганием, респираторными симптомами. Данный период продолжается от нескольких дней до 2 недель и сменяется общемозговой симптоматикой, психическими нарушениями и эпилептическим синдромом. Часто на этой стадии заболевания наблюдается развитие психических нарушений, требующих неотложной психиатрической помощи. Анализ клинической картины 44 пациентов с энцефалитом AT к NMDA-рецепторам показал, что для раннего периода заболевания характерны выраженные когнитивные нарушения, спутанное сознание, нарушения поведения, мнестические и речевые расстройства. Более чем у 3/4 пациентов наблюдались психические нарушения: галлюцинации, психозы, ажитация, депрессия, тревожность, маниакальные состояния. В большинстве случаев развивался эпилептический синдром, чаще в виде генерализованных приступов. В позднем периоде заболевания появлялись характерные двигательные нарушения: дискинезии, захватывающие лицо, шею, верхние конечности; при этом орофациальные дискинезии имели постоянный характер; отмечалось также развитие хореи, ригидности, миоклонуса, окулогирных кризов и опистотонуса. Типичны также выраженные вегетативные нарушения: тахи- и брадикардия, гипергидроз, гипертермия, гипервентиляция центрального генеза, колебания артериального давления, гиперсаливация. Одной из характерных особенностей, отмечаемых у выживших пациентов, является амнезия острого периода заболевания. Прогноз зависит от тяжести патологии, возраста, наличия и особенностей сопутствующего онкологического процесса. J. Dalmau et al. (2011) отмечают, что у большинства выживших пациентов нарушения неврологических и психических функций в виде снижения памяти, концентрации и внимания, изменений поведения, сна и эмоциональных расстройств могут сохраняться на протяжении месяцев после острого периода заболевания.
В ЦСЖ обычно выявляется лимфоцитарный плеоцитоз, у 60 % пациентов — олигоклональные иммуноглобулины и у 1/3 — повышенное содержание белка. В ЦСЖ и сыворотке крови у данных пациентов регистрировались антитела к NMDA-рецепторам, уровень которых уменьшался на фоне иммуносупрессивной терапии. На ранних стадиях заболевания в 50 % случаев на МРТ головного мозга определяются транзиторные очаги на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR в области коры больших полушарий, базальных ганглиев, подкорковых, медиальных поверхностей височных долей. Выявление очагов, накапливающих контраст, наблюдается в 10–15 % случаев. Для данного заболевания характерно отсутствие корреляции между тяжестью неврологической симптоматики и выраженностью изменений головного мозга на МРТ. В дальнейшем у выживших пациентов может развиваться теменно-височная атрофия. У большинства пациентов при ЭЭГ-исследовании выявляются неспецифические диффузные изменения, в ряде случаев более выраженные в лобно-височных отделах головного мозга.
Клиника и течение энцефалита, связанного с антителами к NMDA-рецептору, в значительной мере отличаются от клинических, параклинических и особенно нейропсихологических характеристик инфекционных энцефалитов (Гросс-Плау К., Вахтер Л., Каннел К., Сорр У., Як Месс Х., Тальвик Т., Тарту, Эстония, 2015). В приводимом авторами клиническом наблюдении ранее здоровой женщины, поступившей в неврологический стационар в связи с повторяющимися вторично генерализованными тонико-клоническими припадками (всего 3 припадка), в анализе ЦСЖ были обнаружены лимфоидный плеоцитоз — 191 клетка/мм3 (лимфоциты 93 %; нейрофилы 7 %) и повышение белка до 2,15 г/л. На КТ и МРТ головного мозга на следующий день после поступления патологии выявлено не было. Данные ЭЭГ показали общее замедление ритмов ЭЭГ без эпилептиформной активности.
Данные остальных рутинных клинических исследований, а также тесты на нейроинфекции (включая вирусы герпетической группы, клещевой энцефалит) и дисметаболические заболевания были без особенностей. Спустя несколько дней поведение находящейся в больнице пациентки изменилось: она стала неподобающе себя вести при общении с докторами, что не соответствовало уровню ее образования (высшее). Больная высмеивала врачей, периодически повторяла вопросы, стала отказываться от еды. Нейропсихологическое тестирование показало снижение памяти (логической памяти, немедленного и отсроченного воспроизведения, вербальной памяти и др.), скорости обработки информации, оценка по MMSE — 18 баллов. Повторное исследование ЦСЖ показало меньшее количество клеток (110/мм3) при нормальном содержании белка. В течение следующих 10 дней у больной развились нарушения речи, мутизм, сонливость, дезориентация и двигательные расстройства (ригидность, гипо- и брадикинезия, непроизвольные фибриллярные подергивания мышц лица, непроизвольные высовывания языка). Повторные МРТ головного мозга, а также анализ ЦСЖ были без особенностей. Больной был выставлен диагноз «аутоиммунный энцефалит» и начата кортикостероидная терапия (1 г метилпреднизолона в/в в течение 5 дней). Несмотря на проведение кортикостероидной терапии, двигательные расстройства, судороги, присоединившиеся вегетативные нарушения прогрессировали, и в связи с последовавшей задержкой дыхания больная была переведена в отделение реанимации. В образцах ЦСЖ и сыворотки крови, взятых при поступлении, были обнаружены антитела к NMDA-рецептору (100 в сыворотке и 10 в ЦСЖ), что позволило подтвердить диагноз «анти-NMDA-рецепторный энцефалит». При КТ-обследовании пациентки, в частности яичников, тератомы обнаружено не было. Больной проводились иммунотерапия внутривенными иммуноглобулинами и циклофосфамидом (1400 мг внутривенно в течение 1 мес.). Несмотря на проводимую иммунотерапию больная нуждалась в искусственной вентиляции легких еще в течение 3 недель.
Спустя 3 месяца от момента появления первых симптомов речевые нарушения и двигательные расстройства стали регрессировать. Несмотря на адекватный контакт с медицинским персоналом, у больной проявились поведенческие изменения в кругу семьи — эпизодическое неподобающее поведение, гиперсексуальность. По медицинским показателям больная была стабильна спустя 105 дней от начала заболевания.
Приведенное наблюдение отличается очень ранним (спустя 8 дней после появления первых симптомов) и выраженным снижением всех когнитивных функций, не соответствующим тяжести клинического состояния, что не характерно для энцефалитов другой этиологии, при которых степень когнитивных нарушений позволяет оценить клиническое состояние только по окончании острой стадии заболевания.
Приведенное клиническое наблюдение показывает различие в клинике и течении инфекционных и аутоиммунных энцефалитов, а также различие в прогнозе и особенно лечении этих энцефалитов, что указывает на необходимость специального обследования пациентов с подозрением на аутоиммунный характер и наличие анти-NMDA-антител.
Другими АЭ, обусловленными антителами к мембранным и синаптическим антигенам, являются энцефалиты, ассоциированные с АТ АМРА- и GABAβ-рецепторам, а также анти-LGII и Caspr2-энцефалиты, основные клинические характеристики которых отображены в табл. 2.
Взаимосвязь между типом АТ, определяемых в ЦСЖ или сыворотке, и характером онкологического процесса (табл. 1, 2, рис. 1, 2) позволяет оптимизировать поиск опухоли. В зависимости от результатов лабораторного исследования на антитела и онкопоиска можно выделить несколько вариантов возможного диагноза. В случая выявления высоких титров истинных паранеопластических антител (первая группа) ставится достоверный диагноз паранеопластического неврологического синдрома с продолжением онкопоиска до 5 лет. Если у пациента отсутствуют истинные паранеопластические антитела, однако выявляются мембранные (вторая и третья группа), то ставится диагноз возможного идиопатического АЭ, что, однако, не исключает продолжения онкопоиска. Необходимо помнить, что существуют объективные сложности в проведении лабораторной идентификации антител, особенно это касается антител к мембранным и синаптическим антигенам.
Дополнительным диагностическим критерием, подтверждающим аутоиммунный генез неврологических расстройств, может быть быстрый эффект иммуносупрессивной терапии.
Важно подчеркнуть, что в настоящее время сочетание анамнестических и клинических результатов исследований ЦСЖ, ЭЭГ и МРТ головного мозга позволяет выставить диагноз «возможный АЭ» даже в отсутствие выявления АТ.
Алгоритмы обследования больных с подозрением на аутоиммунное заболевание или на иммунологические сдвиги в структуре заболевания.
Основными критериями диагностики АЭ являются:
1. Острое или подострое (менее 12 мес.) развитие неврологических симптомов.
2. Признаки воспалительного процесса в ЦНС (как минимум один):
- изменения в ЦСЖ — лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка и IgG, специфические олигоклональные иммуноглобулины;
- изменения на МРТ — гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях в режиме FLAIR;
- признаки воспалительных изменений в головном мозге при иммуногистохимическом исследовании.
3. Исключение других причин (инфекции, травмы, метаболические, токсические повреждения, опухоли, демиелинизация).
Во всех случаях выявления клинического синдрома острого или подострого энцефалита рекомендуется проводить расширенное диагностическое обследование для исключения инфекционного и/или сосудистого (поражение мелких сосудов — васкулит) процесса с обязательным исследованием ЦСЖ, проведением МРТ головного мозга и ЭЭГ. При исключении инфекционного и параинфекционного генеза энцефалита рекомендовано исследование ЦСЖ и сыворотки крови на наличие антител с одновременным проведением онкопоиска.
Каждый больной — как с подозрением на наличие аутоиммунного процесса или наличие тех или иных иммунологических сдвигов, так и любой другой — должен быть подвергнут общепринятым общеклиническим методам обследования:
1. Клинические и биохимические исследования крови, мочи, ликвора (по показаниям).
2. Изучение гормонов щитовидной железы и антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину (к ТПО и к ТГ).
3. КТ-, МРТ-исследования головного мозга.
4. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головного мозга.
5. Фиброгастроскопия желудка с биопсией тканей желудка и исследованиями на Helicobacter pylori.
6. Колоноскопия (при подозрении на болезнь Крона) и целый ряд других исследований по показаниям.
При подозрениях на наличие аутоиммунного заболевания нервной системы особенно важным является выявление специфических аутоантител к нейрональным антигенам. Для их определения чаще всего используются коммерчески доступные иммуноферментные тест-системы. Рекомендуется также проводить непрямое иммунофлюоресцентное исследование со срезами ткани мозга мышей или крыс, с культурой нейронов и клетками, экспрессирующими соответствующие антигены («cell-based assay»).
Lancaster et al. (2011) рекомендуют первоначально использовать коммерческие системы, выявляющие антитела к ограниченному числу аутоантигенов, а затем проводить с отрицательными образцами исследования со срезами ткани мозга и культурой клеток. Eri Nakahara et al. (2015), изучавшие диагностическую эффективность нескольких методов, предлагают использовать параллельно все три системы определения аутоантител, включая иммуноферментное, иммуногистохимическое и иммуноцитохимическое исследования. По их мнению, только сочетание всех трех методик может позволить снизить вероятность ложноположительных результатов определения антител.
Терапия АЭ должна быть ранней и активной и наряду с коррекцией неврологических нарушений включать поиск и, при возможности, удаление опухоли. Обычно онкопоиск продолжается до 5 лет, и в 90 % случаев ассоциированную опухоль удается диагностировать в первый год развития неврологической симптоматики.
Необходимо отметить, что удаление опухоли может способствовать регрессу неврологической симптоматики. Исходя из патогенеза неврологических расстройств в остром периоде назначают кортикостероиды в пульс-дозах (по 1 г метилпреднизолона внутривенно капельно 3–7 дней). Применяются курсы иммуноглобулинов (в дозе 0,4–1,0 г на 1 кг массы тела в день в течение 3–5 дней) и плазмафереза с последующим назначением гормональных препаратов. При неэффективности данной терапии и негативных результатах онкопоиска показана терапия препаратами второй линии — ритуксимабом либо циклофосфамидом с последующим длительным назначением цитостатиков (селлсепт, азатиоприн).
С учетом последних данных о возможном ремиттирующем течении некоторых форм АЭ (например, при энцефалите с АТ к NMDA-рецепторам 30 % взрослых и 25 % детей имели обострение) необходимо проводить длительную иммуносупрессивную терапию.
Для воздействия на аутоиммунный процесс используют общие методы терапии аутоиммунных заболеваний с применением следующих групп лекарственных препаратов:
1. Иммуносупрессоры: кортикостероиды, азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид и др.
2. Иммуноглобулины (за последние 10 лет появилась группа иммуноглобулинов для внутривенного введения, сандоглобулин и др. аналоги).
3. Иммуномодуляторы: альфетин, кордицепс и др.
4. Иммуносорбция с селективными иммуносорбентами.
5. Плазмаферез.
Золотым стандартом лечения всех АЗ является проведение иммуносупресивной терапии, которая включает назначение кортикостероидов (КС), цитостатиков или плазмафереза (ПФ). Применительно к группе неврологических АЗ в отношении целесообразности назначения КС научная полемика продолжается, так как ряд исследователей не рекомендуют назначать КС, особенно больным с острыми демиелинизирующими заболеваниями, считая подобную практику серьезной врачебной ошибкой. С другой стороны, при обострениях рассеянного склероза проведение КС-терапии рекомендуется Европейским протоколом по ведению таких больных. Консенсусом может стать назначение КС максимально коротким курсом и в высокой дозе (пульс-терапия 1000–1500 мг метилпреднизолона внутривенно, на курс — 5 инфузий), в случаях хронизации процесса допускаются последующие назначения преднизолона (предпочтительно медрола) в дозе 1–1,5 мг на кг массы тела ежедневно или через день до достижения клинического эффекта с последующим постепенным снижением дозы.
Цитостатики (азатиоприн, циклофосфан) давно и прочно заняли свое место в комплексной терапии АЗ. Наиболее предпочтительной схемой их назначения, особенно при прогрессирующем характере процесса, является инфузионное введение препарата с последующим переходом на таблетированные формы в дозе 2,5–5 мг курсом до 6–12 месяцев. Современное поколение цитостатиков, таких как митоксантрон, включено в Европейский протокол как доказанное средство в терапии первично и вторично прогрессирующего течения рассеянного склероза. Негативной стороной назначения цитостатиков является токсическое влияние на показатели крови (вплоть до агранулоцитоза), печень, почки и др., что требует мониторинга лабораторных показателей в процессе лечения.

Bibliography

Список литературы находится в редакции  

Back to issue