Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 1 (561) 2016

Back to issue

Посттравматический остеоартрит: воспалительные, клеточные и биомеханические механизмы прогрессирования заболевания

Authors: Головач И.Ю., д.м.н., профессор, Зазирный И.М., д.м.н., Семенив И.П., д.м.н., доцент - Клиническая больница «Феофания» ГУД, г. Киев

Categories: Traumatology and orthopedics

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 16-18 (Мир)

 


Травмы суставов являются установленным фактором развития остеоартрита (ОА) и формируют особый фенотип посттравматического ОА (ПТОА) [2]. Приблизительно 12 % всех случаев ОА связано с предварительной травмой сустава [9]. Внутрисуставные переломы, сопровождающиеся гемартрозом, разрывы и грубые повреждения менисков, связочного аппарата, травмы хрящевой ткани являются наиболее частыми причинами, ведущими к ПТОА. ПТОА отличается от других фенотипов ОА тем, что мы точно знаем время провоцирующего травматического события, что дает возможность понять и оценить события после повреждения сустава, приводящие к прогрессированию ОА. В отличие от возрастзависимого и/или метаболического ОА, развивающегося у людей пожилого и среднего возраста, ПТОА поражает более молодых пациентов и характеризуется довольно быстрой прогрессией [10]. После травмы сустава и хирургических вмешательств по рестабилизации сустава часто возникает нарушение функциональной активности суставов, нестабильность и хронической болевой синдром. Травматическое повреждение сустава с нарушением биомеханики является известным фактором прогрессирующей суставной дегенерации [18], однако оперативные вмешательства по поводу рестабилизации сустава не уменьшают этот риск [14]. Наоборот, в среднем через 20 лет после менискэктомии у 3/4 пациентов развивался тибиофеморальный или пателлофеморальный ОА [37]. После менискэктомии у пациентов в течение длительного времени сохраняется повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в синовиальной жидкости, что, по-видимому, связано с повышенным риском прогрессирования радиографического ОА [27]. В научной литературе даже появился термин «менискэктомия-индуцированный остеоартрит». Многие исследователи полагают, что молекулярные и клеточные изменения в суставных тканях после травмы являются необратимыми, мало того, запускают каскад биологических реакций, способных в дальнейшем повреждать суставные структуры [29].


Биомеханические факторы всегда рассматривались как ведущие в этиопатогенезе ОА: патологические изменения в суставном хряще возникали либо из-за анормальной (чрезмерной) нагрузки, действующей в условиях нормальной физиологии, либо из-за нормальной нагрузки, действующей в присутствии аномальной физиологии [21]. На рис. 1 представлено влияние механической нагрузки на развитие остеоартрита. Механически-индуцированное повреждение суставных структур и травмы сустава приводят к персистирующим воспалительным реакциям, усиливая структурные повреждения суставного хряща [18] (рис. 2).

Согласно парадигме 80-х годов прошлого столетия, остеоартроз рассматривали как болезнь изнашивания тканей (wear and tear), то есть как дегенеративное заболевание, при котором происходит замедление репаративных процессов в поврежденном хряще в результате биомеханических и биохимических изменений в суставе [7]. Эта парадигма базировалась на наблюдениях и экспериментальных данных того времени, согласно которым хондроциты имеют низкую метаболическую активность и не способны восстановить поврежденный хрящ. Вследствие отсутствия васкуляризации хрящ также не может ответить на раздражающие или повреждающие стимулы обычной воспалительной реакцией. Поэтому ранее заболевание расценивалось как стигма старения организма в целом и сопутствующей этому процессу дегенерации суставных структур в частности. Эти воззрения легли в основу одного из определений остеоартроза: остеоартроз относится к группе первично невоспалительных заболеваний суставов различной этиологии и может рассматриваться как анатомо-клинический синдром, который характеризуется болью механического типа у лиц старше 45 лет с соответствующими рентгенологическими данными [4]. Поэтому термин «остеоартроз» соответствовал старым представлениям об этом заболевании.
В последние годы четко доказано, что такой взгляд является ошибочным: ОА не просто болезнь износа (болезнь wear and tear), а скорее анормальное ремоделирование суставных тканей, управляемое множеством провоспалительных факторов, продуцируемых прежде всего субхондральной костью и синовией [5]. По мере изучения патогенеза заболевания, внедрения новых методов диагностики стало ясно, что ОА характеризуется хроническим воспалением, при котором в патологический процесс вовлечены все компоненты сустава, включая синовиальную оболочку, хрящ, суставную капсулу, связки, сухожилия, субхондральную кость [1].
Спор о возможном только прямом механическом повреждении суставного хряща был фактически прекращен после открытия внутриклеточного механосигналинга [21]. Оказалось, что любое ненормальное механическое напряжение — растяжение, сжатие, компрессия, напряжение сдвига, гидростатическое давление — может быть преобразовано во внутриклеточные сигналы посредством возбуждения механорецепторов, расположенных на поверхности клеток сустава. Эти сигналы могут привести к избыточной экспрессии провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, цитокины, хемокины, в хондроцитах и клетках субхондральной кости, а также изменить сам фенотип хондроцитов и остеобластов [39]. Преобразование механического сигналинга в синтез медиаторов воспаления опосредуется активацией внутриклеточных сигнальных путей, прежде всего через NF-kВ и МАРК [6].
В последнее десятилетие проблема ПТОА активно изучается, особенно острая посттравматическая фаза, с использованием разнообразных моделей на животных, животных и человеческих культур тканей. Более глубокое понимание механобиологии, молекулярных и клеточных процессов, приводящих к деградации хряща в относительно ранние фазы после разрешения травматического повреждения, потенциально открывает новые возможности для раннего клинического вмешательства.
Наиболее общими травмами, приводящими к развитию ПТОА коленного сустава, является разрыв передней крестообразной связки (ПКС), повреждение (полный и/или частичный разрыв) мениска и внутрисуставной перелом. Эти травматические повреждения приводят к гемартрозу, повреждению и апоптозу хондроцитов и остеобластов, а также высвобождению большого количества медиаторов воспаления (рис. 2).

Патологические изменения в синовии

Недавние исследования синовиальной жидкости у 111 пациентов (средний возраст 27 лет) с травматическим повреждением ПКС продемонстрировали высокие уровни ИЛ-1β, -6, -8 и ФНО-a в первый день после травмы, однако показатели этих цитокинов долгое время (до 25-го дня) оставались повышенными в сравнении с пациентами без травмы [40]. Концентрации маркеров разрушения протеогликанов (остеопонтин, сульфатированные гликозаминогликаны, SPARC) отставали от провоспалительных цитокинов: их показатели значительно возрастали на второй день после травмы. При сопутствующем внутрисуставном переломе наиболее весомо возрастали концентрации ИЛ-8 и ФНО-a.
Концентрация противовоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости также возрастает после травмы [35]. В первые 2 недели после повреждения ПКС коленного сустава регистрировались более высокие показатели ИЛ-10, однако впоследствии его концентрация снижалась [24, 35]. В экспериментальных исследованиях именно ИЛ-10 совместно с ИЛ-4 защищает суставной хрящ от последствий активации воспаления в ответ на кровоизлияние в сустав, что свидетельствует о возможной хондропротекторной роли этих цитокинов при гемартрозе [42]. Уровни ИЛ-1Ra также возрастают в синовиальной жидкости после острой травмы ПКС, но в течение следующих 3–6 недель снижаются до уровня нормы. Однако именно ИЛ-1Ra может блокировать негативные эффекты ИЛ-1 в поврежденном суставе [13].
После острой фазы концентрация провоспалительных цитокинов постепенно снижается, хотя некоторые авторы сообщили о сохранении их повышенного уровня от нескольких месяцев до нескольких лет после травмы сустава. Так, через 6 месяцев после разрыва ПКС коленного сустава отмечалось удержание высоких концентраций ИЛ-1β в синовиальной жидкости по сравнению с контрольной группой, а уровень повышения коррелировал (r2 = 0,954) со степенью хрящевых повреждений [30]. Другие исследователи сообщают, что в синовиальной жидкости уровень ИЛ-1 снижается в первую очередь, а концентрации ИЛ-6 и ФНО-a остаются повышенными в течение длительного времени (более 6 месяцев после травмы) [17]. Одновременно после травмы происходит снижение концентрации лубрицина (протеогликана 4) в синовиальной жидкости, что может обусловить возрастание риска повышенного износа сустава вследствие уменьшения вязкоупругих свойств синовиальной жидкости. Лубрицин вырабатывается хондроцитами и клетками синовиальной оболочки, присутствует в синовиальной жидкости и на поверхности (поверхностный слой) суставного хряща и, следовательно, играет важную роль в поддержании стабильности суставной смазки и синовиального гомеостаза [3]. После травмы его низкий уровень удерживается до 12 мес. [44]. Снижение концентрации лубрицина коррелирует с уровнем ФНО, а ингибирование ФНО приводит к повышению концентрации лубрицина [16, 17]. Концентрация других суставных лубрикантов, таких как гиалуроновая кислота, общие протеогликаны, олигомерный матриксный протеин хряща, также снижается после травмы, а восстановление нормальных уровней тормозится высокими концентрациями ФНО, ИЛ-1β и тромбоцитарного фактора роста β (TGF-β) [8].
В подострой и хронической фазе (от 2 месяцев до 1 года) посттравматического периода концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, -8, ФНО-a) остается существенно повышенной по сравнению с контролем. Гипотезируется, что в остром периоде после травмы формируется дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, вследствие чего провоспалительный ответ у некоторых пациентов недостаточно контролируется противовоспалительной системой, что обусловливает хронизацию воспаления и приводит к ПТОА [29] (рис. 3).
Патологические процессы после повреждений суставов могут колебаться в зависимости от степени механического воздействия на ткани сустава. Низкоэнергетические травмы, такие как ушибы, дислокации, повреждения связок и менисков, обычно вызывают повреждение суставной поверхности без перелома костей, однако микротрещины хряща и субхондральной кости могут возникать. Высокоэнергетические травмы ассоциируются с внутрисуставными переломами и более грубыми повреждениями суставного хряща и субхондральной кости. В острой посттравматической фазе эффекты травмы включают структурное повреждение тканей сустава, гемартроз и апоптоз хондроцитов/остеобластов [41]. В экспериментальных работах продемонстрировано, что сила удара 1,43 Дж (высокоэнергетическая травма) вызывает гибель всех хондроцитов. При силе удара 0,71 Дж выживают 73 % хондроцитов, при силе удара 1,07 Дж — 64 %. Эти данные указывают, что ранняя хондропротекторная терапия может замедлить процесс апоптоза хондроцитов. Также в момент травмы синовиальная жидкость разбавляется вследствие внутрисуставного кровотечения/кровоизлияния в сустав, экстравазации плазмы, что существенно снижает концентрацию гиалуроновой кислоты и вискозо-эластичных свойств синовиальной жидкости. Травма сустава вызывает подавление синтеза коллагена и протеогликанов в суставном хряще. Оставшиеся жизнеспособные клетки отвечают на травму повышенной синтетической активностью и сверхэкспрессией матричных металлопротеиназ (ММП) и провоспалительных медиаторов [28].
В хронической фазе метаболические изменения в суставном хряще и других суставных тканях медленно прогрессируют, сменяя клинически бессимптомный период симптоматической фазой с болью в суставах и дисфункцией вследствие деструктивных изменений. Длительное время ПТОА является бессимптомным заболеванием, тогда же, когда возникают выраженные клинические симптомы, пациентам остается только хирургическое лечение: артропластика, остеотомия, артродез, тотальное эндопротезирование. Однако при разработке эффективных терапевтических стратегий на ранних этапах после травмы возможно избежать проведения хирургических вмешательств. Для этого необходимо и важно понять, какие метаболические изменения на клеточном и молекулярном уровнях происходят в острой посттравматической фазе, а также в период бессимптомного протекания ПТОА.
На роли воспаления в развитии ПТОА акцентируется во многих клинических и экспериментальных исследованиях. Ниже суммированы основные особенности воспалительной реакции после травмы, что подчеркивает роль воспаления в формировании ПТОА [29].
- Признаки воспаления выявляются в ранние сроки после повреждения сустава.
- Характерно низкоуровневое воспаление.
- Модели воспаления могут меняться со временем после травмы.
- Степень/тяжесть первоначальной травмы влияет на выраженность синовиального воспаления.
- Все ткани сустава вовлечены в воспаление после травмы, поэтому различные типы клеток могут поддерживать воспалительный процесс в суставе.
- Воспаление может произойти даже в отсутствие нестабильности сустава после травмы.
- Воспаление способствует дальнейшему повреждению хряща.
- Воспаление является модифицируемой особенностью ПTOA.

Механобиологические механизмы

Механическое повреждение и разрушение внеклеточного матрикса приводит к высвобождению гликозаминогликанов, накоплению обрывков коллагена, которые воздействуют на хондроциты через механорецепторы и молекулярные рецепторы, приводя к изменению экспрессии генов, а в дальнейшем к деградации суставного хряща [20]. Механическое воздействие активирует α5β1 интегрин-зависимый внутриклеточный сигнальный каскад, конечным эффектом чего является высвобождение ИЛ-4. Механическая компрессия активирует сигнальные пути с участием высвобождения внутриклеточного кальция, а также активацию циклической АМФ-активированной протеинкиназы А. В остром посттравматическом периоде также активируются известные транскрипционные факторы C-fos и c-jun [19]. Несмотря на то, что многие механизмы предстоит еще выяснить, очевидно, что анормальная механическая стимуляция может активировать механорецепторы хондроцитов и катаболические пути, приводящие к деградации экстрацеллюлярного матрикса [25].

Клеточные механизмы

Многочисленные исследования in vitro и in vivo позволили идентифицировать смерть хондроцитов после механического воздействия на суставной хрящ [15, 32]. Это происходит за счет как некроза клеток, так и апоптоза. Гибель клеток вследствие некроза может происходить в момент механического воздействия при силе соударения больше чем 15–20 МПа (непосредственно под воздействующей силой). Количество некротизированных хондроцитов предсказуемо увеличивается при возрастании силы удара до 35 МПа. При воздействии с силой более 40 МПа наблюдается полная гибель клеток [32]. B. Kurz и соавт. (2001) [26] обнаружили, что скорость деформации также является важным фактором, определяющим ответ хондроцита на повреждение. Более высокая скорость деформации ассоциируется со снижением анаболических процессов и жизнеспособности клеток. Поскольку хондроциты являются основными клетками, ответственными за поддержание функций суставного хряща, то их смерть рассматривается как центральный элемент в развитии ПТОА [12, 31]. Однако апоптоз хондроцитов может происходить и в более поздние временные промежутки после суставной травмы [43]. Апоптоз хондроцитов коррелирует с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, что возникает на более поздних фазах после травмы вследствие активации патологических сигнальных путей, изменения экспрессии генов, накопления в синовиальной жидкости провоспалительных цитокинов, активации матриксных протеиназ. Кроме того, некоторые экспериментальные работы указывают на апоптоз хондроцитов под влиянием свободных радикалов, активно высвобождающихся из митохондрий [31]. Снижения апоптоза можно достичь применением антиоксидантов после травмы сустава. Однако данный механизм вряд ли будет первопричиной изменений при разрыве связок или повреждении менисков; скорее всего, именно гибель хондроцитов как инициальный механизм играет ведущую роль при внутрисуставных переломах и ударах значительной силы.

Молекулярные и метаболические механизмы

В остром периоде после травмы происходит существенное изменение экспрессии матриксных ферментов, разрушающих суставной хрящ. В течение первых 4 часов после травмы резко возрастает экспрессия матриксной металлопротеиназы 3 (ММП-3, стромелизин 1), дезинтегрина, металлопротеиназы с тромбоспондином 5 (ADAMTS-5) и тканевого ингибитора металлопротеиназы [28]. Все эти ферменты приводят к разрушению эктрацеллюлярного матрикса хряща. При этом ADAMTS-5 вызывает наименьшие изменения в субхондральной кости и суставном хряще в сравнении с другими матричными энзимами. В исследовании I. Polur и соавт. (2010) [38] показано, что после дестабилизации медиального мениска значительно повышается экспрессия белка HTRA1, который, как известно, регулирует доступность и активность инсулиноподобных факторов роста. Этот белок также вовлечен в процессы деградации экстрацеллюлярного матрикса. После травмы также происходит высвобождение коллагена 2-го типа и разрушение протеогликанов [34]. Коллагеновые молекулы затем воздействуют на рецепторный домен (Ddr2) через ras/raf/MEK/ERK и сигнальные пути р38, индуцируя повышенную экспрессию ММП-13.
Несколько исследований подтверждают факт индукции коллагеном 2-го типа ММП-1, -2, -13, -14, а также ИЛ-1β, -6 и -8, а также активацию сигнальных путей митоген-активированной протеинкиназы р38 (МАРК р38) и ядерного фактора каппа В (NFkB). Таким образом, формируется порочный круг, в котором ММП разрушают экстрацеллюлярный матрикс, повреждая хондроциты и высвобождая большое количество коллагена 2-го типа, что опять же стимулирует выработку матриксных ферментов, разрушающих хрящ.
Исследования ранней посттравматической фазы показали повышенную транскрипцию молекул, участвующих как в катаболических, так и в анаболических процессах. Суставной хрящ при ПТОА характеризуется протеогликановой недостаточностью, повышенным содержанием воды и снижением жесткости экстрацеллюлярного матрикса [11, 36]. Существуют доказательства повышения анаболических процессов, что предполагает репаративные реакции на повреждение хряща.
Известно, что суставной хрящ взрослых людей является бессосудистой тканью. Это важно для функции хряща, окружения хондроцитов и функционирования экстрацеллюлярного матрикса. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) индуцируется повреждением суставного хряща [23]. Повышенная экспрессия VEGF сопровождается пониженной экспрессией хондромодулина 1, антиангиогенного фактора, участвующих в поддержании функционирования лишенного сосудов суставного хряща [22].
Таким образом, механическая травма вызывает дисрегуляцию многочисленных сигнальных путей, изменяет экспрессию генов, нарушает баланс между катаболическими и анаболическими процессами на молекулярном уровне.

Патологические изменения кости

Как известно, прогрессирование ОА ассоциируется с поражением субхондральной кости и развитием краевых остеофитов [2]. Серьезные травмы сустава, прежде всего внутрисуставные переломы, очевидно, повреждают субхондральную кость, а разрывы связок ведут к костным ушибам и микротрещинам [33]. Экспериментальные исследования подтвердили гистологические и микроархитектурные изменения субхондральной кости после травмы. Эти данные указывают на существование тесной взаимосвязи субхондральной кости и суставного хряща, однако изменения в кости происходят значительно позже после травмы.
Активация воспалительных механизмов имеет решающее значение для развития ПТОА и является частью патологических реакций, какими сустав реагирует на травму. В посттравматическом периоде наблюдается повышение продукции провоспалительных медиаторов (цитокинов и хемокинов), клеточная инфильтрация, активация сигнальных путей, что является различными аспектами общей воспалительной реакции. Эти аспекты воспроизведены в многочисленных экспериментальных моделях на животных и подтверждены клинически. Эти модели подтвердили факт раннего развития воспалительной реакции, которая со временем изменяется и модифицируется (рис. 3).
Таким образом, ПТОА этиологически связан с травмой сустава и развивается после нее. Даже при оказании хирургической помощи риск ПТОА колеблется от 20 до более чем 50 % [25]. Часовые интервалы развития ПТОА сильно варьируют, однако патологические изменения в синовии, суставном хряще и субхондральной кости происходят в первые часы после травмы и могут удерживаться до 12 месяцев. В развитие и прогрессирование ПТОА, несомненно, вовлечены и традиционные факторы прогрессирования ОА: возраст, ожирение, гормональные сдвиги и другое, утяжеляя клиническую симптоматику ОА, влияя на выраженность воспалительной и клеточной реакции. Данный обзор суммирует результаты недавних исследований патологических механизмов, лежащих в основе развития ПТОА. Это позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития ПТОА, роль воспаления в прогрессировании болезни, а также оценить потенциальные возможности для раннего фармакологического вмешательства.

Bibliography

Список литературы находится в редакции  


Back to issue