Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

Актуальність теми. Епідеміологічні дослідження, проведені в останні роки , показали широке розповсюдження захворювань щитоподібної залози. Причинами росту частоти цієї патології є відсутність адекватної йодопрофілактики, вплив радіації та старіння населення.

Найчастішою формою порушення функції щитоподібної залози є розвиток гіпотиреозу. Гіпотиреоз — це синдром, що характеризується повним чи частковим порушенням функції щитоподібної залози, абсолютним або відносним дефіцитом тиреоїдних гормонів і проявляється функціональними та органічними змінами органів-мішеней. Виділяють первинний, вторинний, третинний та периферичний гіпотиреоз (табл. 1). Найчастіше (понад 99 %) зустрічається первинний гіпотиреоз, обумовлений безпосередньо ураженням щитоподібної залози, тому, якщо не вказано інше, під терміном «гіпотиреоз» розуміють саме первинний гіпотиреоз. При первинному гіпотиреозі підвищується рівень тирео-тропного гормону (ТТГ) та знижується рівень тироксину (явний гіпотиреоз) або ізольовано підвищується ТТГ (субклінічний гіпотиреоз, див. нижче) [9]. При вторинному знижується тиреотропна функція гіпофіза; при третинному має місце патологія гіпоталамусу; периферичний гіпотиреоз обумовлений порушенням рецепторного сприйняття тиреоїдних гормонів.

Таблиця 1. Гормональні зміни при різних формах гіпотиреозу

Характерною рисою гіпотиреозу є поступовий, дуже повільний його розвиток та змазана клінічна картина [9]. Протягом тривалого часу хворі можуть не помічати змін, що відбуваються, і не звертаються до лікаря. До того ж на перший план виступає низка симптомів з боку інших органів (нервової, серцево-судинної, кровотворення та інших), які хворий не пов'язує з ураженням щитоподібної залози.

Серцево-судинні прояви посідають одне з перших провідних місць у симптоматиці гіпотиреозу. Багатогранні зміни з боку серцево-судинної системи визначаються різноманітними прямими та опосередкованими ефектами тиреоїдних гормонів на серце та судини (табл. 2). Основними проявами з боку серцево-судинної системи при гіпотиреозі є артеріальна гіпертензія, зміни серцевого ритму, дисліпідемія, ішемічна хвороба серця (ІХС), кардіопатія, серцева недостатність.

Таблиця 2. Вплив тиреоїдних гормонів на серцево-судинну систему

Артеріальна гіпертензія. Підвищення артеріального тиску (АТ) визначають у понад 30–50 % хворих на гіпотиреоз, досить часто воно є одним із перших його клінічних проявів. У пацієнтів із гіпотиреозом визначають підвищений тонус центральних артерій та більш високий рівень центрального АТ. Характерною особливістю артеріальної гіпертензії при гіпотиреозі є початкове та переважне підвищення діастолічного АТ. Деякі клініцисти навіть пропонують оцінювати тяжкість гіпотиреозу за рівнем підвищення діастолічного АТ. Причиною підвищення діастолічного тиску є значне, більш ніж на 50 %, зростання периферичного судинного опору, що відбувається внаслідок цілого ряду факторів: відсутності прямої вазодилатуючої дії тиреоїдних гормонів, мукоїдного набухання судинної стінки та навколишніх тканин, звуження судин внаслідок зниження основного обміну і потреби обмеження тепловіддачі, погіршення реологічних властивостей крові. Діастолічна гіпертензія при гіпотиреозі має низькореніновий характер [4], чим відрізняється від гіпертензії ниркового генезу. При суттєвому підвищенні діастолічного тиску підвищується і систолічний АТ. Однак зростає він меншою мірою, ніж діастолічний, внаслідок чого пульсовий тиск залишається нормальним або навіть знижується. На патогенетичну роль гіпотиреозу в підвищенні АТ вказує той факт, що лише в 10 % хворих з недостатністю функції щитоподібної залози артеріальна гіпертензія передує розвитку гіпотиреозу [1]. Поєднання діастолічної гіпертензії зі збільшенням периферичного судинного опору може призводити до збільшення постнавантаження на серце.

Порушення серцевого ритму. Найбільш типовим варіантом порушення ритму серця при гіпотиреозі є синусова брадикардія, що відзначається у переважної більшості хворих та поєднується з відсутністю помітної зміни частоти пульсу при різних фізичних та психоемоційних станах. Брадикардія може бути досить виразною і сягати 30–40 серцевих скорочень на хвилину. Ступінь брадикардії є одним із критеріїв тяжкості гіпотиреозу. Причинами розвитку брадикардії є як зниження вмісту катехоламінів у крові та чутливості до них адренорецепторів серця, так і адаптація серця до зниженого основного обміну. Досить часто при тяжкому гіпотиреозі та брадикардії виникають атріовентрикулярні блокади. Вважають, що порушення ритму та провідності, що важко піддаються корекції традиційними засобами, можуть бути єдиними клінічними проявами гіпотиреозу. Тому пацієнти з такими змінами мають підлягати обов'язковому скринінгу на гіпотиреоз. В той же час нормальна частота пульсу і навіть тахікардія не виключають діагноз гіпотиреозу. Відсутність змін у частоті серцевих скорочень та тахікардія можуть мати місце при супутній анемії (що є характерним симптомом гіпотиреозу) та при супутній серцево-судинній патології, яка призводить до серцевої недостатності.

Характерними змінами на ЕКГ, окрім синусової брадикардії та подовження інтервалу РQ, є зниження вольтажу зубців Р та QRS у стандартних та грудних відведеннях, двохфазність та інверсія зубця Т, зниження інтервалу SТ нижче ізолінії подібно до ІХС. Слід зазначити, що можливе поєднання в одного хворого гіпотиреозу та ІХС, а отже вплив на ЕКГ обох станів.

При гіпотиреозі відбувається зниження хвилинного об'єму серця як за рахунок брадикардії, так і за рахунок зниження скоротливості міокарда, а значить і серцевого викиду. В деяких випадках фракція викиду може знижуватися вдвічі порівняно з нормою. Однак унаслідок зниження потреби в кисні та сповільнення метаболічних процесів серцеву недостатність діагностують відносно рідко.

Дисліпідемія є одним із найбільш вивчених ускладнень з боку серцево-судинної системи при гіпотиреозі. Внаслідок дефіциту тиреоїдних гормонів відбувається порушення як синтезу, так і деградації ліпідів. При гіпотиреозі сповільнюються процеси окислення холестерину, погіршується транспорт, перетворення та виділення атерогенних ліпопротеїдів з жовчю. Кінцевими наслідками цих порушень є зростання рівня в крові загального холестерину, тригліцеридів та ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності. Ряд дослідників вважають, що рівень тироксину є основним фактором, що визначає вміст холестерину в сироватці крові [6], причому все більше вчених доходять висновку, що навіть за умов субклінічного гіпотиреозу мають місце виразні атерогенні зміни. За даними Роттердамського дослідження, у пацієнток із субклінічним гіпотиреозом (у віці 69 ± 7,5 року) визначали найвищий рівень загального холестерину та найнижчий рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності [7, 10]. Частота субклінічного гіпотиреозу, за даними цього дослідження, складала 10,8 %. Автори дійшли висновку, що субклінічний гіпотиреоз є більш вагомим чинником серцево-судинного ризику, ніж цукровий діабет, тютюнопаління, дисліпідемія чи гіпертензія (табл. 3) [7, 10]. У той же час ситуація, коли мають місце виражена дисліпідемія і прискорений розвиток атеросклерозу, а гіпотиреоз залишається нерозпізнаним, є типовою. На основі результатів Роттердамського дослідження деякі науковці пропонують розглядати гіперхолестеринемію як показання для вивчення функції щитоподібної залози [6, 8].

Таблиця 3. Відносний та додатковий ризик інфаркту міокарда в жінок з субклінічним гіпотиреозом

Примітки: ¹—відносний ризик: відношення захворюваності серед осіб, які піддавалися та не піддавалися дії фактора ризику; ²—додатковий ризик: захворюваність для осіб, які піддавалися дії фактору ризику, мінус захворюваність для осіб, які не піддавалися цій дії; ³—популяційний додатковий ризик: відображає додаткову захворюваність, обумовлену фактором ризику, в популяції.

Атеросклероз та ішемічна хвороба серця. Хоча гіпотиреоз був визначений фактором ризику атеросклерозу та ІХС ще в 1938 році C. Smyth та A. Arbor, тривалий час, особливо у вітчизняній медицині, цьому його аспекту не надавалося відповідної уваги. Обумовлено таке ставлення тим, що, за спостереженнями деяких дослідників, ступінь ризику виникнення інфаркту міокарда при гіпотиреозі не був настільки високим, як можна було б очікувати, виходячи з виразності дисліпідемії та атеросклерозу. Пояснювали це тим, що негативний вплив гіпотиреозу на ліпідний обмін частково компенсується зниженою потребою міокарда в кисні. Однак, слід зазначити, що аналізували результати досліджень переважно пацієнтів із вже діагностованим гіпотиреозом, у більшості випадків — на фоні проведення замісної терапії. Аналіз дослідження тиреоїдної функції в пацієнтів кардіологічного профілю, зокрема з інфарктом міокарда, у вітчизняній літературі практично відсутній. А лише такий аналіз може об'єктивізувати значення гіпотиреозу як фактора атеросклерозу та його ускладнень. За даними B.C. Tanis et al. (1996), серед пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда та дисліпідемією підвищений рівень ТТГ визначали у 27 % жінок віком понад 60 років та у 6,7 % чоловіків віком до 50 років.

Отже, роль гіпотиреозу, у тому числі субклінічного, в розвитку ІХС після оприлюднення результатів Роттердамського дослідження ніхто не піддає сумніву. Ризик ІХС при гіпотиреозі зростає не лише внаслідок дисліпідемії та гіпертензії, але і внаслідок відхилень у мікроциркуляції та коагуляційному гомеостазі. У пацієнтів з гіпотиреозом, у тому числі субклінічним, спостерігають гіперкоагуляцію та підвищення тромбоцитарної активності крові, вірогідно зростає концентрація VII фактора згортання. Зростає також рівень гомоцистеїну, ще одного важливого маркера розвитку атеросклерозу [5]. За даними європейських дослідників, досить часто у хворих на ІХС, особливо при аритмічному варіанті, які раніше не були під наглядом з приводу гіпотиреозу, при проведенні гормональних досліджень відзначають низький вміст у крові гормонів щитоподібної залози та підвищений вміст ТТГ.

Кардіопатія. У міокарді при гіпотиреозі відбувається значний набряк м'язових волокон та інтерстиціальної тканини. Ці зміни носять дифузний характер, при тривалому перебігу гіпотиреозу виникає осередковий, а потім дифузний фіброз. При об'єктивному дослідженні виявляється збільшення розмірів серця, розширення його меж. Збільшення розмірів серця, набряк кардіоміоцитів та фіброзні зміни обумовлюють порушення передсердно-шлуночкової провідності.

При тяжкому перебігу гіпотиреозу відбувається випіт муцинозної рідини в порожнину перикарда — розвивається гідроперикард. Накопичення рідини в перикарді може створювати додаткові порушення в роботі серця. Окрім перикарда, рідина накопичується у черевній та плевральній порожнинах. Вміст білка у випоті може бути як високим, так і помірним, як у транссудаті. У деяких випадках в серозному випоті при гіпотиреозі визначають високий вміст холестерину [5].

Серцева недостатність. При дослідженні функції щитоподібної залози в пацієнтів з недостатністю кровообігу ті чи інші порушення функції щитоподібної залози знаходять досить часто. За даними одного з досліджень (P.B.S. Fowler et al., 1996), відхилення в тиреоїдному статусі мають місце практично в кожного другого пацієнта з СН ІІ–ІІІ ФК за NYHA. Субклінічний гіпотиреоз діагностували в 29,0 %, а синдром низького трийодтироніну — у 22,6 % обстежених. В іншому дослідженні (N.R. Manowitz et al., 1996) у 132 пацієнтів із СН І–ІV ФК за NYHA частота первинного гіпотиреозу була меншою і складала 7 %, а синдром низького трийодтироніну зустрічався в 35 % пацієнтів, причому ступінь виявлених змін корелювала з тяжкістю серцевої недостатності. Слід чітко розмежовувати гіпотиреоз, у тому числі субклінічний, та синдром низького трийодтироніну. Про знижену функцію щитоподібної залози можна говорити лише за умови підвищення ТТГ на фоні зниженого або нормального рівня тироксину. Ізольоване зниження трийодтироніну — синдром низького трийодтироніну — досить часто зустрічається на фоні декомпенсації соматичної патології, він розглядається не як знижена функція щитоподібної залози, а як компенсаторний механізм, спрямований на зменшення енерговитрат при тяжких патологічних процесах. Потреби в корекції синдрому низького трийодтироніну препаратами тиреоїдних гормонів немає.

В невеликих нерандомізованих дослідженнях було показано сприятливий вплив тиреоїдних гормонів (тироксину та трийодтироніну) на перебіг серцевої недостатності: зменшувався периферичний судинний опір, збільшувався серцевий викид та хвилинний об'єм серця, зростала толерантність до фізичних навантажень. Цікавими є результати дослідження T. Carrel et al., у якому при застосуванні внутрішньовенних інфузій трийодтироніну відзначали поліпшення гемодинамічних параметрів у 74 % пацієнтів, які були резистентними до традиційної терапії серцевої недостатності. Отже, на думку більшості дослідників, у всіх пацієнтів із серцевою недостатністю незрозумілого генезу та з гідроперикардом необхідно проводити оцінку функціонального стану щитоподібної залози. Питання доцільності широкого застосування тиреоїдних гормонів за умов серцевої недостатності залишається відкритим до проведення великих клінічних досліджень.

Діагностика гіпотиреозу. При підозрі на знижену функцію щитоподібної залози в кардіологічного хворого необхідно перш за все провести скринінг інших, некардіальних проявів гіпотиреозу, а в подальшому — лабораторне дослідження гормонального статусу з метою верифікації діагнозу.

Для клінічної картини гіпотиреозу характерні зміни з боку більшості органів та систем. Вже при загальному огляді звертають на себе увагу загальмованість хворого, апатія, сповільнена мова, низький грубий голос (внаслідок набухання голосових зв'язок). Шкіра суха, бліда, блідо-жовтянична, холодна, з масивними гіперкератозами, особливо на ліктях, п'ятах; волосся ламке та тьмяне. Окрім кардіальних проявів, найбільш значимими є зміни нервової системи (зниження пам'яті, сонливість, апатія, гіпорефлексія) та шлунково-кишкового тракту (запори, гіпоацидні гастрити). При підозрі на гіпотиреоз обов'язково необхідно провести опитування та огляд з акцентуацією на цих симптомах. Типовою помилкою лікарів загальної практики є думка, що гіпотиреоз обов'язково супроводжується значним збільшенням маси тіла та ожирінням. Насправді, збільшення маси тіла при розвитку гіпотиреозу рідко перевищує декілька кілограмів, а деколи взагалі не розвивається. Гіпотиреоз часто діагностують у пацієнтів з нормальною масою тіла, тому цей показник взагалі не можна розцінювати як діагностично значимий.

В загальноклінічних дослідженнях потрібно звертати увагу на наявність анемії (гіпо- та нормохромної), дисліпідемії, зниження вмісту в крові загального білка та альбумінів, зменшення діурезу, протеїнурії, зниження швидкості клубочкової фільтрації крові та підвищену схильність до гіперкоагуляції.

Остаточно підтверджує діагноз визначення рівня гормонів у крові (табл. 4) [9]. Для проведення скринінгу на гіпотиреоз, як правило, не виникає потреби у визначенні всіх гормонів, що пов'язані з функцією щитоподібної залози. Найбільш діагностично значимим є визначення рівня ТТГ, при потребі за показаннями визначають рівень тироксину (рис. 1). У більшості пацієнтів достатньо визначення лише рівня ТТГ без визначення рівня інших гормонів. Це обумовлено тим, що між вмістом в крові тироксину та ТТГ існує логарифмічна залежність. Тобто за мінімальних змін вмісту периферичного гормону, при яких рівень тироксину може знаходитися у нормальних межах, відбуваються значимі зміни рівня ТТГ. За даними ретроспективного дослідження 1392 паралельних визначень ТТГ та тироксину, проведеного A.J. Viera, діагностична точність ізольованого визначення ТТГ для оцінки функції щитоподібної залози складає 99,6 % порівняно з визначенням рівня обох гормонів. Рівень ТТГ вище 10,0 мМО/л свідчить про наявність явного гіпотиреозу. Лише при рівні ТТГ у межах від 4,0 до 10,0 мМО/л виникає потреба у визначенні рівня тироксину. Якщо він знаходиться в діапазоні норми, говорять про прихований гіпотиреоз, якщо знижений — про явний.

Таблиця 4. Лабораторні характеристики функції щитоподібної залози

Примітка: *—дослідження не є діагностично значимим.

Рисунок 1. Алгоритм діагностично-лабораторного пошуку при підозрі на гілотиреоз

Визначення рівня трийодтироніну в пацієнтів з супутньою кардіальною патологією (особливо з тяжкою) недоцільне, оскільки при ній може мати місце компенсаторне сповільнення периферичної конверсії тироксину в трийодтиронін (синдром низького трийодтироніну). Вважають, що таке порушення має забезпечити збереження енергії та сповільнити катаболізм. Оскільки синдром низького трийодтироніну не розглядають як гіпотиреоз, то визначення рівня трийодтироніну з метою діагностики гіпотиреозу і, тим більше, з метою контролю якості лікування абсолютно недоцільне.

В умовах реанімації та відділень інтенсивної терапії визначення функції щитоподібної залози рекомендують максимально уникати. Це обумовлено можливим впливом на функціональний стан щитоподібної залози як самої кардіальної патології, так і дії значної кількості лікарських засобів, що можуть впливати як на рівень гормонів, так і на тест-системи (гепарин). При підозрі на знижену функцію щитоподібної залози відповідні дослідження проводять після стабілізації кардіального статусу та відміни засобів, що потенційно можуть впливати на результати досліджень.

Лікування хворих на гіпотиреоз обов'язково має включати замісну терапію препаратами гормонів щитоподібної залози [3]. Незалежно від форми гіпотиреозу — первинний, вторинний чи третинний — загальноприйнятим є призначення безпосередньо препаратів щитоподібної залози. Найбільш фізіологічним є призначення L-тироксину з розрахунку 1,5–1,8 мкг/кг маси на добу [5]. Терапію рекомендують розпочинати з мінімальних доз препарату — 25 мкг на добу для осіб середнього віку та 12,5 мкг на добу для осіб похилого віку з вираженими дистрофічними змінами у міокарді. В подальшому щотижня дозу збільшують, доводячи її до адекватної замісної. Контроль адекватності замісної терапії гіпотиреозу прийнято проводити за рівнем ТТГ крові. Гіпотиреоз вважають компенсованим при підтримці ТТГ в межах 0,4–4,0 мМО/л [3, 5].

В європейських рекомендаціях вказують на можливість початкового застосування повнодозової замісної терапії в пацієнтів молодого віку, однак у вітчизняній медицині така практика не є прийнятною. До того ж така тактика у пацієнтів із вираженим декомпенсованим гіпотиреозом та кардіальною патологією може супроводжуватися негативними наслідками, зокрема виникненням та посиленням проявів стенокардії. Поступовий підбір дози в таких пацієнтів вбачається більш логічним. Розраховуючи дозу L-тироксину в пацієнтів з тяжкою кардіальнрою патологією, вітчизняні тиреоїдологи рекомендують взагалі виходити з середньої потреби близько 0,9 мкг/кг. Існує також думка, що при труднощах в компенсації гіпотиреозу в пацієнтів похилого віку доцільно утримувати ТТГ в межах, характерних для субклінічного гіпотиреозу (4,0–10,0 ммоль/л), а термін підбору дози в таких хворих може сягати 6 місяців [2, 3].

Тривалий час дискутувалося питання щодо доцільності лікування субклінічного гіпотиреозу. Результати Роттердамського дослідження переконливо показали значне зростання ризику серцево-судинної захворюваності та смертності при цьому стані [7, 10], а отже теоретично обумовили потребу у проведенні замісної терапії тиреоїдними гормонами, що знаходить своє відображення в деяких рекомендаціях [9]. В той же час ставлення деяких тиреоїдологів до доцільності застосування тироксину при субклінічному гіпотиреозі є стриманим через відсутність великих досліджень, що продемонстрували б ефективність такої терапії [5].

Окремо потрібно зупинитися на лікуванні пацієнтів із гіпотиреозом та ІХС. Вплив гіпотиреозу на розвиток ІХС не підлягає сумніву, а більшість результатів застосування замісної терапії показують сприятливий вплив на перебіг кардіальних проявів гіпотиреозу. У той же час є дослідження, результати яких можна трактувати як сумнівні. Зокрема, за даними одного з досліджень (Петунина, 2003), поліпшення симптоматики стабільної стенокардії відзначали в 38 % хворих за відсутності видимого поліпшення в 45 % та погіршення в 16 % (у 2 % пацієнтів прояви стенокардії вперше виникали на фоні замісної терапії). В іншому проспективному дослідженні терапія пацієнтів з ІХС та гіпотиреозом препаратами L-тироксину супроводжувалася зменшенням числа скарг, характерних для ІХС, а розвиток інфарктів та декомпенсація ІХС розвивалися вкрай рідко. Ці дані підтверджують сприятливий вплив тиреоїдних гормонів на забезпечення міокарду киснем.

Логічним є висновок про те, що в пацієнтів з ІХС потрібно проводити більш поступовий підбір дози L-тироксину та оцінювати стан серцево-судинної системи з метою призначення адекватної супутньої терапії. Виходячи з цього, питання та тактика призначення замісної терапії гіпотиреозу в пацієнтів з ІХС має вирішуватися спільно кардіологом та ендокринологом індивідуально щодо кожного хворого.

Замісна гормональна терапія L-тироксином приводить до регресу всіх кардіальних проявів гіпотиреозу. Динаміка кардіальної симптоматики на фоні призначення терапії L-тироксином є також диференційно-діагностичним підтвердженням діагнозу гіпотиреозу.

В той же час, особливо на початку замісної терапії при декомпенсації гіпотиреозу і виражених кардіальних проявах, виникає потреба в застуванні супутньої терапії артеріальної гіпертензії, дисліпідемії та інших ускладнень гіпотиреозу. За даними деяких науковців, на тлі замісної терапії L-тироксином при досягненні еутиреозу нормалізація АТ спостерігається лише за умов артеріальної гіпертензії першого ступеня, при гіпертензії більш високого ступеня (навіть за умов досягнення еутиреоїдного стану) нормалізації АТ не відбувається, що вимагає застосування антигіпертензивних засобів [1]. У лікуванні артеріальної гіпертензії перевагу слід надавати препаратам, що впливають на периферичну вазодилатацію та діастолічну дисфункцію: дигідропіридиновим антагоністам кальцію, інгібіторам АПФ, альфа-адреноблокаторам. Лікування бажано починати з мінімальних доз препаратів. Недоцільно застосовувати бета-адреноблокатори, оскільки вони пригнічують дію гормонів щитоподібної залози в органах, та діуретики (з урахуванням зниженого об'єму циркулюючої крові та низького пульсового тиску). Для зменшення муцинозних набряків та полісерозитів можливе застосування калійзберігаючих діуретиків (верошпірону). В лікуванні дисліпідемії як доповнення до L-тироксину можна застосовувати більшість гіполіпідемічних засобів, зокрема статини, нікотинову кислоту, фібрати.

Узагальнення та висновки

1. Гіпотиреоз супроводжується різноманітними проявами з боку серцево-судинної системи і є розповсюдженою патологією серед кардіологічних хворих, що впливає на серцево-судинну захворюваність та смертність і тому потребує скринінгу та лікування.

2. Для діагностики гіпотиреозу потрібно використовувати визначення рівня ТТГ та тироксину (за показаннями). Визначення рівня трийодтироніну не є доцільним, оскільки синдром низького трийодтироніну є компенсаторною реакцією і не потребує гормональної корекції.

3. Субклінічний гіпотиреоз має рівнозначний до явного гіпотиреозу негативний вплив на розвиток та прогресування кардіальної патології. В той же час доказова база щодо доцільності замісної гормональної терапії субклінічного гіпотиреозу в пацієнтів з кардіальною патологією не є достатньою.

4. Адекватна замісна гормональна терапія препаратами L-тироксину дозволяє усунути більшість кардіологічних проявів гіпотиреозу, сприятливо впливає на якість життя та прогноз у хворих.

5. При потребі в лікуванні артеріальної гіпертензії при гіпотиреозі перевагу слід віддавати препаратам з переважним впливом на діастолічну функцію: антагоністам кальцію, інгібіторам АПФ, альфа-адреноблокаторам.