Журнал «Внутренняя медицина» 3(3) 2007

Сахарный диабет относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. В различных странах мира диабет составляет 4–7 % общей популяции. С возрастом число больных увеличивается и после 65 лет достигает 10–15 %. Согласно прогнозу, к 2030 году число больных СД в мире увеличится до 366 млн человек. На сегодняшний день в Украине насчитывается более 1 млн больных сахарным диабетом. Поэтому проблема его лечения является актуальной.

Главная цель лечения сахарного диабета — обеспечение больному достойного качества жизни и благополучного прогноза. В основе этих результатов лежит максимальная компенсация (нормализация) нарушенного обмена веществ: углеводов (нормогликемия, аглюкозурия, нормальные показатели гликированного гемоглобина), жиров (нормолипидемия), белков и минералов.

Подходы к терапии сахарного диабета 1-го и 2-го типа имеют свои особенности, зависящие от характера течения заболевания. Ведущие диабетологи мира разработали критерии компенсации (контроля) диабета 1-го типа (1998) (табл. 1).

Таблица 1. Критерии компенсации сахарного диабета 1-го типа (Европейская группа по диабету 1-го типа, 1998)

Данные показатели контроля инсулинозависимого сахарного диабета являются основными. Их необходимо строго придерживаться в процессе лечения сахарного диабета. Однако даже ведущие центры по лечению сахарного диабета не всегда могут добиться указанных результатов у 100 % больных.

Полная компенсация обмена веществ дает возможность обеспечить нормальный рост и развитие детей, болеющих сахарным диабетом, предупредить развитие острых и хронических осложнений диабета, сохранить или восстановить трудоспособность больных, нормализовать их массу тела.

Имеется четкая связь между качеством метаболического контроля сахарного диабета, состоянием компенсации и развитием, выраженностью и скоростью прогрессирования диабетических ангио-, нейропатий, определяющих как качество жизни больных, так и ее продолжительность.

Критерии компенсации сахарного диабета 2-го типа, рекомендованные международными экспертами, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Критерии компенсации сахарного диабета 2-го типа (Международная группа, 1999)

Как видно из табл. 2, критериев компенсации сахарного диабета 2-го типа значительно больше. Это связано с тем, что на фоне инсулинонезависимого диабета интенсивно развиваются атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ожирение. Поэтому подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа должны быть многофакторными.

Диетотерапия. Основным методом лечения сахарного диабета является диетотерапия. Она — главный компонент квалифицированного лечения. Используя диетотерапию при сахарном диабете, необходимо придерживаться следующих принципов:

1. Физиологичность, сбалансированное соотношение основных ингредиентов пищевого рациона.

2. Энергетическая ценность диеты должна быть адекватной энергозатратам с учетом «идеальной» массы тела, пола, возраста, профессии.

3. Ограничение рафинированных углеводов и замена их современными сахарозаменителями.

4. Создание стабильного режима физической активности и питания.

5. Достаточное употребление пищевых волокон, микроэлементов, витаминов.

6. Ограничение жиров животного происхождения, не более 50 % в сутки.

Физиологичность диетотерапии при сахарном диабете обеспечивается современным соотношением пищевого рациона: белки : жиры : углеводы = 16 % : 24 % : 60 %.

Пищевые волокна — частицы растительной пищи, которые не поддаются влиянию пищевых ферментов и не всасываются в органах пищеварения. Они входят в состав продуктов питания, имеют гипогликемизирующий, гиполипидемический эффект (снижают аппетит, способствуют потере веса), хорошо переносятся больными. Пищевые волокна содержатся во фруктах, хлебе и крупах, овощах, особенно в яблоках, жареном картофеле, капусте, вареной моркови, репе, консервированном горошке, ржаном хлебе, отрубях.

Необходимо значительное внимание уделять физической нагрузке, которая считается адекватной, если самочувствие больных и показатели, характеризующие состояние компенсации сахарного диабета, улучшаются.

Пероральные сахароснижающие препараты применяются преимущественно для лечения сахарного диабета 2-го типа. Сегодня выделяют 5 групп гипогликемизирующих препаратов:

1. Препараты группы сульфонилмочевины: І генерация — ацетогексамид, олбутамид, толазамид, хлорпропамид; ІІ генерация — глибенкламид, глипизид, гликвидон, гликлазид, глимепирид.

2. Постпрандиальные стимуляторы секреции инсулина: аналоги меглитинида — репаглинид; производные фенилаланина — натеглинид.

3. Бигуаниды: метформин, глюкофаж, сиофор.

4. Тиазолидинедионы: розиглитазон, пиоглитазон.

5. Препараты, замедляющие всасывание углеводов: акарбоза, миглитол.

Препараты сульфонилмочевины. Механизм их действия сводится к трем основным направлениям: панкреатическое гипогликемическое действие, внепанкреатический эффект и внепанкреатическое негипогликемическое действие.

Панкреатическое гипогликемическое действие направлено на стимулирование экзоцитоза инсулина инсулиноцитами поджелудочной железы и усиление чувствительности инсулиноцитов к выделению инсулина в ответ на глюкозу. Этот вид гипогликемического действия сульфонилмочевины является ведущим. На клеточном уровне препарат сульфонилмочевины контактирует на поверхности β-клеток с рецепторами сульфонилмочевины (SUR₁), а через них влияет на АТФ-чувствительные К⁺-каналы (К_АТФ). После воздействия сульфонилмочевины К_АТФ-каналы закрываются, уменьшается выход калия из клеток, затем наступает деполяризация мембраны, активизируются вольтажзависимые Са²⁺-каналы, увеличивается приток Са²⁺, а значит, и концентрация цитоплазматического кальция, что и стимулирует экзоцитоз инсулиновых гранул.

Внепанкреатические гипогликемические эффекты препаратов сульфонилмочевины опосредуются через увеличение количества рецепторов к инсулину, усиление транспорта глюкозы внутри клеток, повышение синтеза гликогена, нормализацию сродства рецепторов к инсулину, уменьшение захвата инсулина в печени, торможение секреции инсулина.

Внепанкреатическое гипогликемическое действие проявляется влиянием на рецепторы к сульфаниламидам SUR₂ в кардиомиоцитах, ингибированием кардиопротекторного механизма. Оно проявляется также диуретическим или антидиуретическим действием, снижением гиперагрегации и гиперадгезивности тромбоцитов.

Показания к применению препаратов сульфонилмочевины: сахарный диабет 2-го типа в возрасте свыше 35 лет при нормальной или повышенной массе тела больного, отсутствие эффекта от диетотерапии, длительность болезни до 15 лет, отсутствие в анамнезе инсулинотерапии.

Противопоказаниями к назначению производных сульфонилмочевины являются: сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет беременных, диабетический кетоацидоз, трофические язвы, гангрены, хирургические вмешательства, инфекционные заболевания, период лактации, поражение печени, почек с нарушением функции.

Производные сульфонилмочевины разделяют на препараты І и ІІ генерации (поколения). Препараты І генерации используются мало. Всего 2–5 % больных сахарным диабетом 2-го типа лечатся этими препаратами.

Препараты сульфонилмочевины ІІ генерации более эффективны, малотоксичны, лучше переносятся, поэтому широко используются в клинической практике. К препаратам сульфонилмочевины ІІ поколения относятся глибенкламид, глипизид, гликвидон, гликлазид, глимепирид.

Глибенкламид оказывает сахароснижающее действие около 24 часов. Начало эффекта через 3 часа после приема и максимум действия через 4–6 часов. Препарат связывается белками крови, метаболизируется в печени, выводится через почки и кишечник. Поддерживающая доза — 0,005–0,015 г. Максимально допустимая суточная доза — 0,02 г. Применение глибенкламида с микронизированным активным веществом позволило снизить дозу препарата с 0,005 до 0,0035 г и улучшить его резорбционные свойства.

Глипизид проявляет гипогликемизирующий эффект в течение 18–24 часов. Начало действия через 1,5–2 часа после приема. Период полувыведения препарата 2,5–3,2 часа. Препарат положительно влияет на дислипидемию и гемореологические свойства крови. Выпускается в таблетках по 0,005 г. Максимально допустимая суточная доза — 0,04 г.

Гликвидон развивает максимальный эффект через 1–2 часа после приема при общей продолжительности действия 8–10 часов. Препарат почти не выводится почками и лишь 5 % его метаболитов выделяется через мочу, а основная часть (95 %) выводится с желчью в кишечник. Поэтому препарат можно назначать и больным с диабетической нефропатией. Препарат выпускается в таблетках по 0,03 г. Максимально допустимая доза — 0,18 г/сут. Для достижения компенсации сахарного диабета достаточно 2–3 таблетки в сутки.

Гликлазид по 30 мг. Максимальная допустимая доза — 120 мг. Он обеспечивает стабильный и эффективный контроль гликемии в течение длительного времени, выравнивает ранний пик секреции инсулина, имеет антиатерогенный эффект, уменьшает риск развития гипогликемических состояний, имеет кардиопротекторное действие.

Глимепирид назначается 1 раз в сутки. Его начальная терапевтическая доза 0,001 г/сут. Препарат выпускается в таблетках по 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006 г. Клиническая эффективность глимепирида в значительной степени обусловлена его внепанкреатическим действием. Он повышает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует функцию транспортера глюкозы через клеточную мембрану GUT 4. Его сахароснижающий эффект является глюкозозависимым.

Постпрандиальные стимуляторы секреции инсулина. К ним относится производный карбамоилбензойной кислоты, аналог метиглинида — репаглинид, а также производный фенилаланина — натеглинид.

Препарат репаглинид проявляет быстрое и короткое действие. Его сахароснижающий эффект начинается через 10 минут после приема, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 4 часов. Гипогликемизирующий эффект репаглинида напоминает механизм действия производных сульфонилмочевины. Однако он не вызывает прямого экзоцитоза инсулина из β-клеток. Стимуляция секреции инсулина является дозозависимой и глюкозозависимой. Показания и противопоказания к применению репаглинида аналогичны препаратам сульфонилмочевины. Препарат выпускается в таблетках по 0,001, 0,002, 0,003 и 0,004 г, принимается 2–4 раза в день за 1–30 мин до основных приемов пищи.

Натеглинид применяется при диабете 2-го типа, когда диетотерапия, физические нагрузки не эффективны, и при наличии постпрандиальной гипергликемии. Препарат имеет быстрый и короткодействующий сахароснижающий эффект. По механизму действия напоминает производные сульфонилмочевины. Его действие является глюкозозависимым. Выпускается в таблетках по 0,06, 0,12, 0,18 г. Максимальная суточная доза — 0,54 г. Препарат принимается 3 раза в день за 1–30 мин до еды.

Бигуаниды. В настоящее время из бигуанидов применяются два препарата — метформин и буформин. Сахароснижающее действие метформина проявляется за счет снижения инсулинорезистентности, увеличения утилизации глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, торможения глюконеогенеза в печени и адсорбции глюкозы и жирных кислот в кишечнике.

Метформин назначается в виде монотерапии или в комбинации с сульфаниламидами или инсулином по 1 таблетке (500 или 850 мг) во время приема пищи 2–3 раза в сутки. Максимальная терапевтическая доза составляет 2,5–3 г.

Тиазолидинедионы. Это новый класс пероральных антидиабетических средств, которые снижают инсулинорезистентность путем улучшения периферической утилизации глюкозы, повышения чувствительности тканей к инсулину. Они выступают как агонисты рецепторов PPAR-γ (пероксисомальной пролиферации активированный γ-рецептор), которые играют важную роль в действии инсулина в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Это приводит к увеличению поступления в клетки глюкозы. При этом повышается секреция инсулина.

Основным показанием к назначению тиазолидинедионов является сахарный диабет 2-го типа средней тяжести в виде монотерапии либо в комбинации с бигуанидами или препаратами сульфонилмочевины для потенцирования их действия. Противопоказаниями для этой группы препаратов является диабетический кетоацидоз, заболевания печени, сердечная недостаточность.

Препарат розиглитазон выпускается в таблетках по 0,002, 0,004 и 0,008 г. Максимальная суточная доза — 0,008 г. Препарат применяется 1–2 раза в день независимо от приема пищи.

Препарат пиоглитазон выпускается в таблетках по 0,015, 0,030 и 0, 045 г. Максимальная суточная доза — 0,045 г. Его следует принимать 1 раз в день независимо от приема пищи.

Препараты, замедляющие всасывание углеводов. Наиболее известным препаратом группы является акарбоза. Она представляет собой синтетический псевдополисахарид, который ингибирует альфа-глюкозидазу — группу ферментов тонкого кишечника, гидролизирующих олигосахариды и полисахариды в период пищеварения и этим замедляющих всасывание глюкозы. Конкурентное ингибирование альфа-глюкозидазы акарбозой приводит к сглаживанию постпрандиальной (алиментарной) гликемии.

Показанием к применению акарбозы является сахарный диабет 2-го типа в виде монотерапии при неэффективности диетотерапии и физических упражнений или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином при значительных колебаниях гликемии. Возможно использование акарбозы у больных сахарным диабетом 1-го типа старше 18 лет.

Противопоказаниями к назначению акарбозы являются заболевания кишечника с нарушением пищеварения и всасывания, хроническая почечная недостаточность.

Акарбоза выпускается в таблетках по 0,05, 0,1 г. Максимальная суточная доза — 0,6 г. Препарат назначается 3 раза в день в начале или во время еды.

Другие препараты этой группы – миглитол и гуаргум – используются реже.

Для выбора перорального сахароснижающего препарата необходимо учитывать индивидуальные данные больного. Кроме того, препарат должен обладать достаточным сахароснижающим действием, хорошо переноситься больным, экономно расходовать эндогенные запасы инсулина больного, сопровождаться минимальным риском развития вторичной сульфамидорезистентности, предупреждать или тормозить развитие осложнений диабета и сопутствующих заболеваний.

Алгоритм лечения больных сахарным диабетом 2-го типа представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Алгоритм лечения больных сахарным диабетом 2-го типа (Консенсус Американской диабетической ассоциации и Еврпейской ассоциации по изучению сахарного диабета. Nathan D. et al Diabetologia 2006: 49:1711-21)
Примечания: ^a—проверять HbA1c каждые 3 месяца до достижения HbA1c<7%, затем каждые 6 месяцев; ^b—хотя применение трёх сахароснижающих препаратов допустимо, в отношении эффективности и стоимости более предпочтительно назначение препарата в самом начале и интенсификация инсулинотерапии; ^c—инициация инсулинотерапии и подбор дозы.

Профилактическое лечение сахарного диабета начинается со стадии предиабета (факторов риска), наличия нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе и метаболического синдрома. На этой стадии рекомендуется диетотерапия, физические упражнения, метформин и частично тиазолидинедионы. При наличии клинического диабета показано применение препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины, глиниды). С развитием инсулиновой недостаточности показана инсулинотерапия.

Результаты исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) доказали прямую зависимость между уровнем гликированного гемоглобина и риском развития осложнений. Снижение уровня HbA1c на 1 % позволило снизить развитие всех осложнений на 21 %, в том числе катаракты — на 24 %, ретинопатии и нефропатии — на 21 %, инфаркта миокарда — на 16 %, инсульта — на 15 %. Смертность, связанную с сахарным диабетом, — на 25 %, а общую смертность — на 17 %. Исследование показало, что интенсивная терапия снизила частоту осложнений независимо от вида используемого сахароснижающего препарата. Данное исследование подтвердило прогрессирующий характер сахарного диабета 2-го типа. Для поддержания адекватного контроля больных часто приходилось заменять пероральные сахароснижающие препараты на инсулинотерапию. Так, в начале исследования инсулинотерапию получали 40 % больных, а через 10–15 лет их количество увеличилось до 70 %.

Интенсивную терапию больных сахарным диабетом 2-го типа с использованием пероральных сахароснижающих препаратов, их комбинаций с различным механизмом действия и инсулином следует начинать как можно раньше для достижения главной цели — компенсации диабета с показателями HbA1c не выше 8 %.

Инсулинотерапия. Инсулин является гормональным препаратом белкового происхождения. Многие годы источником промышленного производства инсулина была поджелудочная железа свиней и крупного рогатого скота. Сегодня используется биосинтетический (рекомбинантный) метод производства человеческого инсулина. Технология генно-инженерного производства инсулина предусматривает использование генома человека, обезьяны или кишечной палочки. Препараты человеческого инсулина по реализации составляют около 94 %, в то время как препараты животного происхождения всего 6 %. Использование инсулинов различного происхождения показало, что существенных клинических отличий между человеческим инсулином и высококачественным монокомпонентным свинным инсулином нет.

Сегодня в мире насчитывается более 200 коммерческих препаратов инсулина. Они отличаются клинико-фармакологическими характеристиками, продолжительностью действия, степенью очистки. Около 85 % препаратов инсулина производится ведущими фармацевтическими компаниями мира: «Элай Лилли» (США), «Ново Нордиск» (Дания), «Санофи Авентис» (Франция). Промышленное производство инсулина в Украине началось в 1999 году на заводе «Индар».

Качество инсулина зависит от его вида и от степени очистки, которая выражается в ppm (particles per million), а также от количества частичек примесей на 1 млн частичек инсулина. Современные технологии позволяют получить высокоочищенные монокомпонентные инсулины, в которых примесей мало. Согласно требованиям Европейской фармакопеи, ppm для монокомпонентных инсулинов должно быть менее 10. Кроме того, рН препаратов инсулина должно быть нейтральным.

В зависимости от длительности действия инсулин подразделяется на 4 группы (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика основных препаратов инсулина

Для назначения инсулина необходимо: определить показания к инсулинотерапии, выбрать необходимый препарат инсулина, определить режим инсулинотерапии и время инъекций, высчитать дозу, провести пробу на чувствительность, определить гликемический профиль, корригировать дозу под контролем гликемии, оценить эффективность лечения.

В соответствии с рекомендацией ВОЗ в клинической практике применяется единая концентрация инсулина U — 100 (100 ед /мл). Для этого необходимо применять соответствующий шприц, градуированный на данную концентрацию.

Показания к инсулинотерапии:

1. Сахарный диабет 1-го типа независимо от возраста.

2. Кетоацидоз и диабетическая кома независимо от типа сахарного диабета.

3. Сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов.

4. Сахарный диабет 2-го типа при значительной потере массы тела любого происхождения, при воспалительных или инфекционных заболеваниях, беременности, родах, лактации.

Единственным противопоказанием ко введению инсулина является выраженная аллергия на инсулин.

Расчет суточной потребности инсулина. Суточную потребность инсулина рассчитывают на 1 кг «идеальной» массы больного. Доза инсулина колеблется в пределах 0,3–0,8 ЕД/кг в сутки. У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа доза инсулина составляет 0,5 ЕД/кг в сутки. При декомпенсации сахарного диабета у больных с тяжелым течением заболевания и практически отсутствием эндогенной секреции инсулина потребность в нем составляет 0,7–0,8 ЕД/кг. При наличии устойчивой компенсации сахарного диабета потребность в инсулине снижается до 0,4–0,5 ЕД/кг. Общая суточная доза инсулина составляет 40–45 ЕД/кг.

В лечении сахарного диабета первостепенное значение имеет мониторинг метаболического состояния. Под идеальным контролем сахарного диабета понимают ежедневное, а у некоторых больных несколько раз в день, определение уровней глюкозы крови и соответствующая коррекция дозы инсулина. Больной диабетом должен самостоятельно это выполнять и адекватно оценивать. Самоконтроль — важнейшая часть лечения сахарного диабета. Экспресс-определение глюкозы в крови проводится с помощью портативных, точных приборов-глюкометров.

Режимы инсулинотерапии. Заместительная инсулинотерапия у больных сахарным диабетом должна имитировать секрецию инсулина в физиологических условиях. Для этого необходимо использовать препараты инсулина различной продолжительности действия, увеличивать количество инъекций. Больной с помощью врача должен поддерживать равновесие между введенным инсулином и потребностью в нем, которая определяется питанием и физической активностью.

Сегодня используется два основных режима инсулинотерапии: традиционный (обычный) и интенсифицированный (интенсивный).

При традиционной инсулинотерапии отсутствует гибкая зависимость дозы инсулина от уровня глюкозы крови. Диета и физическая активность подгоняются под схему инсулинотерапии. При этой схеме инсулинотерапии используются пролонгированные препараты, которые уменьшают количество инъекций. В данном случае 2/3 суточной дозы назначается на утро перед завтраком и 1/3 вечером перед ужином.

Интенсифицированная инсулинотерапия имитирует физиологическую секрецию инсулина в течение суток. В основу метода положен «базис-болюсный» принцип, когда на ночь вводят базисную (базальную) дозу пролонгированного инсулина, около 40 %, а болюсные дозы вводят в виде инсулинов короткого действия перед каждым приемом пищи в зависимости от количества употребляемых углеводов. Такой режим позволяет поддерживать состояние компенсации сахарного диабета в течение длительного времени. Базисные инсулины средней продолжительности действия необходимо вводить 2 раза в день.

Для успешного проведения интенсивной инсулинотерапии больной должен быть обеспечен инсулином и средствами его введения, средствами самоконтроля. Он должен быть обучен и мотивирован к проведению интенсивной инсулинотерапии.

Основными показаниями для интенсивной инсулинотерапии является впервые выявленный сахарный диабет, состояние кетоза и кетоацидоза, больные с тяжелым течением сахарного диабета, беременные, страдающие сахарным диабетом.

Интенсивная инсулинотерапия и снижение уровня глюкозы крови на 10 % уменьшает риск развития ретинопатии — на 56 %, нейропатии — на 41 %, нефропатии — на 31 %. При этом увеличивается риск развития тяжелых гипогликемий в 3 раза.

Осложнения инсулинотерапии. Наиболее характерными осложнениями инсулинотерапии являются аллергические реакции, липодистрофия, инсулинорезистентность, синдром передозировки инсулина (синдром Сомоджи), инсулиновые отеки, инсулиновая пресбиопия.

Перспективные методы инсулинотерапии. Одним из перспективных методов инсулинотерапии является ингаляционная система введения инсулина. С этой целью используется препарат в порошковой или жидкой аэрозольной форме.

Сухая порошковая смесь состоит из инсулина на 60 %, маннитола, глицина и цитрата натрия. Для дисперсии инсулинового порошка используется сжатый воздух. Поступление вдыхаемого жидкого аэрозоля инсулина в легкие обеспечивается ингаляционной системой AERX iDMS, которая обеспечивает дозирование инсулина, как при подкожных введениях, и соответствует той же дозе. Ингаляционный инсулин вводится непосредственно перед приемом пищи в соответствующих дозах.

Инсулиновый насос представляет собой небольшой прибор для непрерывного введения инсулина, которое программируется в зависимости от приема пищи, физических нагрузок, графика работы. В приборе отсутствует обратная связь, как в биостаторе. Инсулин поступает из резервуара насоса под кожу или в брюшную полость через катетер. Обычно используют инсулин короткого действия.

Лечение сахарного диабета требует активного участия больного, от которого зависит постоянный интерес к течению заболевания, улучшение его сущности, умение соблюдать рекомендации врача по диетотерапии и физической активности, держать диабет в состоянии компенсации. Больной должен находиться в состоянии полной социальной адаптации. Большая роль в этих вопросах принадлежит обществу, органам здравоохранения, общественным организациям. От врача требуется грамотный, индивидуальный подход, четкие рекомендации по диетотерапии, физической нагрузке и рациональной фармакотерапии.