Газета «Новости медицины и фармации» 21-22(230-231) 2007

В настоящее время в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) ведущая роль отводится дисфункции эндотелия сосудов (ДЭ). ДЭ является ключевым моментом, инициирующим атерогенез и способствующим прогрессированию атеросклероза, что в конечном итоге приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию ИМ. Доказано, что окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) способствуют развитию ДЭ, так как они обладают высокой токсичностью, вызывают апоптоз сосудистых клеток, вазоконстрикторные реакции.

Установлено, что некоторые виды терапии оказывают выраженное влияние на функциональное состояние эндотелия. При однократном воздействии хороший эффект отмечался при проведении афереза ЛПНП, применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиоксидантов, L-аргинина и антагонистов кальциевых каналов. При длительном применении лучший эффект на функциональное состояние эндотелия оказывали гиполипидемические препараты, в частности статины. В связи с этим цель настоящего исследования состояла в изучении функционального состояния эндотелия сосудов у больных ИБС и оценке влияния препарата симвастатин (торговое название Симгал) на дисфункцию эндотелия у этих пациентов и на показатели липидного спектра.

Материалы и методы

В исследование были включены 30 больных ИБС. Критериями включения в исследование были: документированная ИБС (стабильная стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз), уровень общего холестерина (ОХ) более 5,0 ммоль/л, содержание холестерина (ХС) ЛПНП более 3,0 ммоль/л, концентрация триглицеридов (ТГ) сыворотки крови не более 3,5 ммоль/л. Диагноз ИБС был верифицирован на основании анамнеза и дан ных велоэргометрии. Инфаркт миокарда в анамнезе был у 21 больного (70,0 %). У 27 человек (90,0 %) на момент исследования была стенокардия III функционального класса. У 25 пациентов (83,3 %) сопутствующей патологией была гипертоническая болезнь. 9 больных (30,0 %) на момент включения в исследование курили. Отягощенный наследственный анамнез по ИБС был выявлен у 9 человек (30,0 %). Средний возраст больных на момент обследования составил 62,2 ± ± 1,9 года (от 38 до 82 лет). Забор крови проводился утром, после 12-часового голодания. После отделения форменных элементов сыворотка хранилась 13 дней при температуре +4 °С. Концентрацию ОХ, ТГ, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (после осаждения из плазмы крови ХС ЛПНП и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП)) определяли ферментативным методом на автоанализаторе ФП901. Фракции холестерина ЛПНП и ЛПОНП определялись на основании расчетных формул в ммоль/л.

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле:

КА = (OX–XC ЛПВП) / XC ЛПВП.

На момент включения в исследование средние значения уровня общего холестерина составили 6,0 ± 0,1 ммоль/л, холестерина ЛПНП — 4,0 ± 0,1 ммоль/л, триглицеридов — 1,8 ± 0,1 ммоль/л, холестерина ЛПВП — 1,6 ± 0,3 ммоль/л, холестерина ЛПОНП — 0,80 ± 0,05 ммоль/л.

У всех больных также определялись следующие показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия сосудов: количество десквамированных эндотелиоцитов в крови (методом J. Hladovec, 1978), концентрация фактора Виллебранда методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител (Б.Г. Торопов и соавт., 1990), уровень фибриногена плазмы крови гравиметрическим методом (Н.Н. Петрищев, Л.П. Папаян, 1999), эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) по результатам пробы с реактивной гиперемией (D.S. Celermajer et al., 1992).

При оценке показателей функционального состояния эндотелия у больных ИБС до терапии симвастатином было установлено увеличение количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов до 7,5 ± 1,4 кл/100 мкл (норма — 2–4 кл/100 мкл) как показателя степени повреждения сосудистой стенки. Прирост диаметра плечевой артерии был снижен и составлял 8,3 ± 1,6 % (норма — более 10 %), что свидетельствовало о наличии ДЭ. Более того, у 10 % больных при проведении пробы с реактивной гиперемией определялась парадоксальная вазоконстрикторная реакция, которая свидетельствует о более выраженной дисфункции эндотелия. Вероятно, наличие вазоконстрикторной реакции связано с тем, что в условиях нарушения липидного обмена происходит снижение выработки и избыточное разрушение одного из основных вазодилататоров — оксида азота. Таким образом, наблюдается дисбаланс между синтезом вазодилататорных и вазоконстрикторных веществ в пользу последних. С другой стороны, установлено, что у больных ишемической болезнью сердца повышена активность симпатической нервной системы, что увеличивает чувствительность сосудистой стенки к прессорным воздействиям. Уровень фибриногена у пациентов, включенных в исследование, составил 4,4 ± ± 0,3 г/л (норма — 2–4 г/л). Содержа ние фактора Виллебранда было в преде -лах нормальных значений — 109,1 ± 8,2 %. Все больные получали 20–40 мг симвастатина (Симгал, производитель компания «Тева») в течение 12 недель. Полученные результаты обрабатывались с помощью методов математической статистики, представленных в пакетах Statisics ver. 5.5. и SPSS ver. 10.0.

Результаты

За 6 недель лечения Симгалом у 21 больного были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л), у 7 больных отмечалось снижение холестерина ЛПНП без достижения целевого уровня. Этим больным доза препарата была увеличена в 2 раза (40 мг). Один пациент выведен из исследования в связи с отказом от дальнейшего приема препарата. Через 12 недель терапии Симгалом у 22 больных (75,9 %) были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП. У 6 больных (20,6 %) терапия была частично эффективна (уровень холестерина ЛПНП снизился более чем на 10 %) (табл. 1). Терапия оказалась неэффективной только у одного больного.

Терапия Симгалом сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов. Возросла эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии с 8,3 ± 1,6 до 12,9 ± 1,4 % (р = 0,01). Через 12 недель терапии Симгалом произошло достоверное снижение количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов с 7,5 ± 1,4 до 4,4 ± ± 0,6 кл/100 мкл (р = 0,01). Применение Симгала также вызвало снижение уровней фибриногена (с 4,4 ± 0,3 до 3,8 ± 0,2 г/л, р = 0,05).

Динамика показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия сосудов в группах с эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии (ЭЗВД) менее 10 % и более, показана в табл. 2.

Через 12 недель приема препарата эндотелийзависимая вазодилатация в значительно большей степени возросла в группе больных, у которых до начала терапии ЭЗВД плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией была менее 10%, т.е. дисфункция эндотелия была выражена больше.

Обсуждение

У больных, вошедших в исследование, трехмесячный курс терапии Симгалом сопровождался значительным улучшением липидного состава сыворотки крови. Так, уровень общего холестерина снизился на 28,4 %, уровень холестерина ЛПНП — на 37,5 %. Известно, что механизм действия статинов связан с обратимым ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента эндогенного биосинтеза холестерина. В результате этого на поверхности гепатоцитов появляется дополнительное количество ЛПНП-рецепторов и катаболизм ХС ЛПНП усиливается. Главный гиполипидемический эффект статинов выражается в снижении общего ХС за счет снижения ХС ЛПНП. Действие статинов на содержание ТГ зависит от исходного уровня последних. При исходных значениях ТГ более 2,8 ммоль/л снижение их уровня может составить 22–45 %. Этот эффект связан как с усилением катаболизма триглицериднасыщенных частиц, так и с угнетением синтеза апобелков, являющихся субстратом для сборки ЛПОНП (содержание ТГ в ЛПОНП составляет до 55 %). В данном исследовании терапия Симгалом сопровождалась достоверным снижением уровня ТГ (на 22,2 %).

Многие годы считалось, что гиполипидемическая терапия приводит к регрессии атеросклероза за счет снижения уровней липидов. Результаты первых крупных исследований статинов с использованием ангиографии (MARS, CCAIT, MAAS, PLAC1), проведенных с целью оценки влияния статинов на прогрессирование коронарного атеросклероза, показали, что терапия статинами по сравнению с группой контроля в среднем сопровождалась достоверным замедлением прогрессирования стеноза коронарных артерий. Однако только отличие в изменении диаметра (0,03–0,06 мм) просвета сосуда не могло объяснить значительного (на 24–42 %) снижения кардиальных событий.

Н.А. Грацианский в обзоре, посвященном анализу эффективности статинов у больных ИБС, пишет о том, что клинический эффект статинов (в частности, уменьшение риска развития инфаркта миокарда) наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклеротической бляшки по данным повторных ангиографий. Одним из оснований для такого мнения явилась относительная быст-рота наступления клинического эффекта статинов: через 6 месяцев после начала лечения в исследовании WOSCOPS и через 7 месяцев для фатальных и нефатальных ИМ в исследовании LIPID. В более мелких исследованиях уменьшение числа различных коронарных событий среди больных, получавших статины, по сравнению с контролем происходило еще быстрее — через 6 и даже 3 месяца (PLAC). Считается, что само по себе снижение уровней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания существенно позже. Это предположение основывается на результатах исследования POSCH, в котором снижение уровней ХС на 23 % и ХС ЛПНП на 38 % у больных ИБС с гиперлипидемией было достигнуто без лекарственного вмешательства с помощью хирургического выключения из пищеварения части тонкой кишки. Но только через 10 лет наблюдения снижение уровней ХС и ХС ЛПНП в этом исследовании сопровождалось уменьшением числа летальных исходов от ИБС на 35 %.

С чем связано быстрое улучшение функции эндотелия при приеме статинов? Исходя из анализов данных литературы, наиболее вероятной причиной быстрого эффекта этих препаратов является не только снижение уровней ООХ и холестерина ЛПНП, но и так называемые нелипидные, или плейотропные, эффекты. Быстрый клинический эффект статинов связан прежде всего со стабилизацией атеросклеротической бляшки, в том числе за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов, с уменьшением вероятности спастических реакций, с влиянием статинов на гемостаз и процессы воспаления. Причем стабилизация атеросклеротической бляшки происходит при снижении уровня холестерина ЛПНП не менее чем на 20–25 % (Н.А. Грацианский, 1997).

Основным механизмом, лежащим в основе изменения реакции сосудов на различные стимулы, включая реактивную гиперемию, у больных ИБС принято считать сниженное содержание NO, выделяемого эндотелиальными клетками, или быструю инактивацию его в результате высокого содержания супероксидных анионов. Установлено, что статины, в том числе и симвастатин, способствуют высвобождению NO за счет активации NO-синтазы. Доказано, что применение статинов сопровождается снижением уровней провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, снижением количества макрофагов и секреции ими металлопротеиназ и тканевого фактора, подавлением накопления эфиров холестерина в макрофагах и образования пенистых клеток. Кроме того, известно, что при гиперхолестеринемии возникает резистентность тромбоцитов к ингибирующему действию оксида азота. Было установлено, что статины уменьшают эту резистентность тромбоцитов.

Все вышеперечисленные эффекты статинов приводят к улучшению функционального состояния эндотелия и способствуют стабилизации ИБС. Улучшение ЭЗВД плечевой артерии уже через 4 недели лечения симвастатином отмечено в работах многих исследователей. У вошедших в настоящее исследование больных ИБС были выявлены признаки дисфункции эндотелия сосудов — снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. У части больных определялись вазоспастические реакции при проведении пробы с реактивной гиперемией, которые, по мнению многих авторов, отражают более тяжелое нарушение функции эндотелия.

Существует обоснованное мнение, что нарушение сосудодвигательной функции в виде вазоспазма у больных с фиксированной коронарной обструкцией может играть решающую роль в развитии острых коронарных синдромов. По нашим данным, трехмесячная терапия симвастатином (Симгалом) у больных ИБС сопровождалась достоверным увеличением ЭЗВД плечевой артерии, снижением количества циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов, уровней фибриногена и фактора Виллебранда.

Заключение

1. Применение Симгала (симвастатина) у больных ИБС оказывает выраженное гиполипидемическое действие.

2. Прием Симгала приводит к значительному улучшению функционального состояния эндотелия сосудов. Причем лучший эффект наблюдается у пациентов с более выраженной дисфункцией эндотелия.