Журнал «» 1(1) 2008

Понятие «доказательная медицина». Рандомизированные контролируемые исследования

В настоящее время в формировании подходов к лечению артериальной гипертензии (АГ) (как и в других областях клинической медицины) ведущее место отводится данным, полученным в рамках так называемой доказательной медицины (медицины, основанной на доказательствах, evidence-based medicine). Под этим термином понимают самостоятельную медицинскую дисциплину, опирающуюся на результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и их метаанализов. Именно данные РКИ и метаанализов РКИ во всем мире сейчас рассматриваются как наиболее весомые аргументы для выработки стратегии лечения различных заболеваний.

Классификация уровней доказательности, получаемых в различных типах исследований (адаптировано из A. Zancetti, 2005):

1. Метаанализ.

2. Рандомизированные контролируемые исследования.

3. Ретроспективный анализ контролируемых исследований.

4. Проспективные наблюдения в группах (когортах) больных.

5. Популяционные (эпидемиологические) исследования.

6. Обзоры имеющихся данных.

7. Клинический опыт (из нерандомизированных исследований).

С учетом важности проблемы считаем необходимым кратко обозначить некоторые из понятий доказательной медицины, часто встречающихся при обсуждении клинических исследований (адаптировано из A. Zancetti, 2005).

РКИ — исследование с определенным протоколом, обеспечивающим наиболее высокий на современном этапе развития науки уровень объективности при оценке результатов (например, влияния лечения на прогноз).

Рандомизированное (randomized) — исследование, в котором отбор пациентов для того или иного варианта (ветви) лечения проводится случайным образом (англ. random — случайный). Могут использоваться разные способы рандомизации.

Контролируемое (controlled) — исследование, в котором эффект одного вида лечения сравнивается с эффектом другого вида (если сравнивается с плацебо — то исследование обозначается как плацебо-контролируемое, если же с другим лекарственным средством — то это исследование с активным препаратом сравнения).

Двойное слепое (double-blinded) — исследование, в котором ни пациент, ни лечащий врач не знают, какой именно вариант (ветвь) лечения из возможных в данном исследовании применяется в конкретном случае. Эта информация известна лишь в центре, который проводит исследования.

Ретроспективное (retrospective) — исследование, основанное на результатах анализа данных из прошлого наблюдения за больными (например, анализ дополнительных данных из проведенных ранее РКИ, анализ данных архивов и др.).

Проспективное (prospective) — исследование, основанное на результатах анализа данных из настоящего наблюдения за больными (стандартно обеспечивается для РКИ).

Первичная конечная точка (primary end-point) — заранее отобранный в протоколе исследования вариант исхода (или комбинация вариантов, тогда это комбинированная первичная конечная точка), для которого планируется возможность статистически наиболее мощного (powerful) анализа. В качестве первичной конечной точки или ее компонентов предпочитают выбирать более «жесткие» варианты исходов — инсульты, инфаркты, смерть. Выигрыш по частоте первичной конечной точки для одного препарата по сравнению с другим (или с плацебо) — наиболее убедительное из возможных свидетельств его преимущества.

Вторичные (иногда и третичные) конечные точки (secondary/tertiary end-point) — также заранее отобранные варианты исхода, для которых протокол исследования предусматривает возможность адекватного статистического анализа. Их весомость не столь высока, как весомость первичной конечной точки. Выигрыш только по вторичным конечным точкам (без первичной) — достаточно хорошее свидетельство в пользу достоверности отличий между анализируемыми ветвями исследования, но обычно оговаривается, что для окончательного вывода требуется дополнительное изучение вопроса.

Роль доказательной медицины в разработке современных рекомендаций (guidelines) по лечению АГ невозможно переоценить. Все действующие сейчас рекомендации в основном базируются на результатах многочисленных РКИ; данные доказательной медицины служат основой для выбора стратегии и тактики антигипертензивной терапии во всем мире. Как отмечает один их крупных специалистов в области АГ A. Zancetti (2005), «мы вправе гордиться тем, что область антигипертензивной терапии является первенствующей среди других областей лечения сердечно-сосудистых заболеваний в отношении объемов проведенных РКИ с использованием так называемых жестких первичных конечных точек (включающих смертельные и несмертельные инсульты, смертельные и несмертельные инфаркты, сердечно-сосудистую и общую смертность)».

Сейчас мы располагаем несколькими международными рекомендациями, пересмотренными в 2007 г. Это в первую очередь рекомендации европейских экспертов (European Society of Hypertension — European Society of Cardiology, 2007). Базируясь на них, соответствующие рекомендации создали для внутреннего использования ассоциации кардиологов разных стран. В Украине в 2008 г. будут приняты новые рекомендации по лечению АГ, текст которых сейчас уже подготовлен («Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування АГ»).

Мы сочли необходимым кратко представить взгляды ведущих экспертов на этапы развития и перспективы доказательной медицины в области АГ.

Первый этап исследований доказательной медицины в области АГ. Ответы на вопросы «Лечить АГ или нет?», «Лечить АГ у пожилых или нет?», «Лечить изолированную систолическую АГ или нет?»

Еще в начале 2-й половины ХХ века, до проведения первых РКИ в области лечения АГ, в мире было широко распространена точка зрения о том, что повышение артериального давления (АД) часто является благоприятным механизмом, позволяющим поддерживать кровоток в жизненно важных органах (головной мозг, почки) при снижении их перфузии. Мнение многих ведущих кардиологов состояло в том, что «…АГ может быть важным компенсаторным механизмом, в который не следует вмешиваться, даже если у нас будут возможности это сделать». Здесь следует отметить, что даже сам термин «эссенциальная АГ» (который сейчас используется для разделения первичной АГ и вторичных, симптоматических) исходно подчеркивал необходимый, компенсаторный характер повышения АД (англ. еssential — важный, необходимый).

С 1965 по 1992 гг. были проведены 17 крупных РКИ, включивших в себя суммарно 47 653 пациента с АГ, в которых активная антигипертензивная терапия (чаще — диуретиками, β-АБ, реже — препаратами центрального действия) сравнивалась с плацебо. Результаты этих исследований показали бесспорное улучшение сердечно-сосудистого прогноза как при АГ с повышением систолического и диастолического АД (систолодиастолической АГ), так при изолированной систолической АГ либо АГ у пожилых (рис. 1).

Весьма убедительные данные этих РКИ не оставили места сомнениям в отношении того, нужно ли лечить АГ. Был сделан вывод о том, что лечить все оценивавшиеся варианты АГ необходимо, так как это позволяет значительно уменьшить риск смертельных и несмертельных инсультов (на 30–40 %), в несколько меньшей степени снизить риск смертельных и несмертельных осложнений ИБС (на 14–25 %), отчетливо уменьшить сердечно-сосудистую и общую смертность.

Значительный успех первых РКИ с плацебо в области лечения АГ (подобный же успех был получен и в РКИ с плацебо в других разделах кардиологии) во многом способствовал формированию концепции доказательной медицины и выделению ее в отдельную медицинскую дисциплину.

Второй этап исследований доказательной медицины в области АГ. Вопрос «Какой антигипертензивный препарат лучше?»

Вопрос о благоприятном влиянии снижения АД у лиц с АГ при использовании так называемых старых препаратов (диуретиков, β-АБ, препаратов центрального действия) был уже решен. Однако с появлением более новых антигипертензивных средств (БКК, ингибиторов АПФ, α-адреноблокаторов, позднее — АРАII) возник новый вопрос: все ли препараты в равной степени благоприятно влияют на прогноз при одинаковой степени снижения АД? Вопрос о том, какой антигипертензивный препарат лучше, оказался значительно более сложным, чем вопрос о целесообразности лечения АГ вообще, поскольку возможные отличия в степени благоприятного эффекта между двумя активными ветвями терапии значительно меньше (и, следовательно, сложнее выявляются), чем те, что были ранее отмечены в РКИ с плацебо. К настоящему моменту уже проведено около 20 РКИ, в которых сравнивались эффекты нескольких антигипертензивных препаратов. В протоколах большинства из этих исследований для создания статистической силы (мощи, power), достаточной для демонстрации потенциальных небольших отличий в благоприятных эффектах антигипертензивных препаратов, были предусмотрены специальные подходы.

Особенности и проблемы протоколов современных крупных РКИ, в которых сравниваются различные активные антигипертензивные препараты (адаптировано из A. Zancetti, 2005):

— очень большой объем исследований, высокая дороговизна и сложность протокола;

— отбор в исследование пациентов с исходно более высоким риском (для которых можно ожидать более высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений, что облегчит выявление значимых отличий между группами);

— учет в качестве результатов более мягких первичных конечных точек, с большим количеством компонентов (например, со включением случаев развития стенокардии, необходимости в процедурах коронарной реваскуляризации, развития клинических проявлений сердечной недостаточности и др.);

— нередко формулирование выводов на основе вторичных конечных точек (или даже компонентов вторичных конечных точек);

— применение для достижения целевых уровней АД комбинаций антигипертензивных препаратов (иногда комбинаций, не являющихся оптимальными для данного класса лекарственных средств, временами — с устаревшими препаратами).

Несмотря на использование вышеперечисленных подходов, проводившиеся за последние годы РКИ со сравнением эффектов различных антигипертензивных лекарственных средств пока не позволили дать однозначного и общепризнанного ответа на вопрос о преимуществах того или иного препарата. Результаты многочисленных РКИ в области АГ регулярно суммируются экспертами Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, которые пытаются максимально уменьшить возможные слабые стороны каждого отдельного РКИ, объединяя их в так называемые метаанализы. Подобные метаанализы выполняются и другими группами исследователей. В недавнем метаанализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, который во многом определил подходы к формулированию рекомендаций по лечению АГ, отмечается, что само снижение АД является наиболее важным фактором, обусловливающим благоприятные эффекты антигипертензивной терапии. Однако метаанализы (как и отдельные РКИ) также имеют определенные ограничения (например, связанные с отбором исследований для анализа), и, вероятно, тонкие отличия во влияниях различных антигипертензивных препаратов в этих метаанализах могут не улавливаться. Действительно, два новых метаанализа показывают, что блокаторы кальциевых каналов могут быть более эффективными в предупреждении инсультов и что атенолол в лечении АГ менее благоприятен, чем другие препараты.

Сложности и ограничения РКИ в области АГ

Перечисленные выше особенности протоколов РКИ, проводившихся в последнее время, создали достаточно большие сложности при интерпретации их результатов. В качестве примеров имеющихся сложностей приведем два из широко обсуждаемых сейчас аргументов.

1. Во многих недавних РКИ не удавалось достичь идентичности уровней АД в группах сравнения (табл. 1). Это рассматривается сейчас как важный фактор, усложняющий оценку результатов. Значение этого фактора нередко недооценивается.

2. Еще одной весомой проблемой РКИ, на которую обращают внимание эксперты, является то, что эти исследования воссоздают у нас ложное ощущение гомогенности пациентов с АГ. В то же время известно, что фактически больные, даже имеющие АГ одинаковой степени выраженности, весьма гетерогенны в отношении патофизиологических механизмов развития АГ (в том числе генетических механизмов), особенностей и характера прогрессирования сосудистых поражений и, наконец, в отношении ответа на тот или иной антигипертензивный препарат. Предположения о том, что используемый в исследовании режим лечения будет оказывать достаточно однородное влияние на всех пациентов, а также о том, что результаты исследования могут затем быть применимы к любому из подобных больных, являются, по мнению этих комментаторов, достаточно существенными упрощениями. Так, M.H. Alderman (2004) сравнивает гетерогенность АГ с гетерогенностью лихорадки. Этот автор указывает на абсурдность проведения рандомизированного исследования у лиц с лихорадкой, в котором сравнивались бы две группы, одна из которых получала бы антибиотик, а другая — метотрексат. Отмечая чрезмерную гиперболизацию этого примера, приходится признавать, что гетерогенность больных с АГ усложняет трактовку результатов РКИ.

Ни в коей мере не отрицая весомость данных, получаемых в РКИ и, наоборот, всячески подчеркивая важность принципов доказательной медицины, многие из экспертов указывают, что проведение РКИ, в котором просто сравниваются эффекты разных антигипертензивных препаратов на прогноз при АГ, вероятно, себя во многом исчерпало. Обсуждаются новые подходы продвижения доказательной медицины в области лечения АГ.

Перспективы доказательной медицины в лечении АГ

А. Оценка дополнительных эффектов антигипертензивных препаратов (в особенности на ранних этапах сердечно-сосудистого континуума)

В современной кардиологии широко используется понятие «сердечно-сосудистый континуум». Под этим термином понимают достаточно универсальную последовательность этапов прогрессирования сердечно-сосудистых поражений — от факторов сердечно-сосудистого риска к субклиническим органным поражениям, далее — к клинически явным поражениям, сердечно-сосудистым осложнениям и, наконец, к смерти. Понятие «континуум» (англ. сontinuum — непрерывность) не ограничивается кардиологической практикой; подобным же образом представляют в последнее время этапность развития других поражений (например, пульмонологический континуум, нефрологический континуум). Крупные специалисты в области лечения АГ сейчас полагают, что влияние антигипертензивной терапии на прогноз может иметь неодинаковый характер у пациентов, находящихся на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. Так, у больных с уже имеющимися клинически явными сердечно-сосудистыми поражениями, а также у лиц с осложнениями благоприятное влияние на прогноз оказывает в большей степени именно снижение АД per se (благоприятные органопротекторные эффекты препаратов, возможно, просто не успевают развиться до степени, которая может быть выявлена в РКИ). На ранних же этапах континуума, как предполагают, наряду с благоприятным антигипертензивным эффектом (а возможно, даже в первую очередь) будут важны дополнительные протекторные эффекты препаратов. Полагают, что в будущих исследованиях большое место будет занимать установление особенностей, выраженности и прогностической значимости дополнительных эффектов с оценкой так называемых промежуточных, или суррогатных, конечных точек (таких как количество случаев сахарного диабета de novo, влияние на метаболический синдром, гипертрофию левого желудочка, уровни клубочковой фильтрации и микроальбуминурию, толщину каротидной интимы-медии, интеллектуальную/когнитивную функцию).

Широко распространена точка зрения о том, что опора на суррогатные конечные точки не может заменить опору на золотой стандарт, которым являются жесткие конечные точки. В качестве классических примеров приводятся данные исследований CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), в котором антиаритмические препараты I класса показали неблагоприятное влияние на прогноз при наличии выявлявшихся ранее положительных эффектов на суррогатные параметры аритмогенеза, и HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), в котором показаны негативные эффекты гормонозамещающей терапии на сердечно-сосудистый прогноз у женщин при наличии у этого вида лечения положительного влияния на факторы сердечно-сосудистого риска. Однако ситуация с антигипертензивной терапией несопоставима с двумя приведенными примерами, поскольку все широко используемые антигипертензивные препараты уже убедительно продемонстрировали высокую степень безопасности во многих РКИ (включающих суммарно более 160 000 больных). Таким образом, на более детальную оценку перечисленных выше дополнительных эффектов антигипертензивных препаратов и предлагается направить часть дальнейших исследований в рамках доказательной медицины при АГ.

Б. Оценка влияния на прогноз уже не изолированной антигипертензивной терапии, а комбинации антигипертензивной терапии с другими подходами, направленными на снижение сердечно-сосудистого риска

Примером исследований такого рода может быть недавнее с успехом завершившееся исследование ASCOT-LLA, в котором оценивалось влияние на прогноз комбинации антигипертензивной терапии с низкой дозой статина. Полагают, что в настоящее время мы, возможно, стоим на пороге серии подобного рода исследований.

В. Оценка влияния на прогноз комбинаций антигипертензивных препаратов

С учетом представительных данных из различных источников о том, что не более 1/3 пациентов показывает хороший ответ на любой из базисных классов антигипертензивных препаратов, для практикующего врача актуальность выбора наилучшего препарата для монотерапии АГ значительно уменьшилась. Во многих случаях в качестве первого выбора используется сразу комбинированная антигипертензивная терапия. Возможно, что установление прогностически наиболее оправданных комбинаций антигипертензивных препаратов составит еще одно из направлений доказательной медицины в лечении АГ (прообразом таких исследований является ASCOT-BPLA, в котором сравнивалось влияние на прогноз двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии).