Журнал «» 4 (42) 2015

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности среди пациентов с сахарным диабетом, составляют наиболее значимую часть прямых и непрямых затрат при данной патологии. Распространенные при сахарном диабете 2-го типа сопутствующие состояния (например, артериальная гипертензия и дислипидемия) однозначно являются факторами риска ССЗ, так же как и наличие сахарного диабета само по себе является независимым фактором риска. Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность контроля отдельных факторов кардиоваскулярного риска для профилактики либо замедления развития ССЗ у пациентов с сахарным диабетом. Значительная польза наблюдается при одновременном воздействии на различные факторы риска [1, 2]. Существуют доказательства, что величина риска 10-летнего развития ишемической болезни сердца (ИБС) среди взрослого населения США, страдающего сахарным диабетом, значительно уменьшилась в течение последнего десятилетия [3].

Скрининг и диагностика

Артериальное давление (АД) следует измерять при каждом рабочем визите. При выявлении у пациента повышенного уровня АД следует измерить его повторно в другой день. Уровень рекомендации B.

Цели

Больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией следует лечить до достижения целевого уровня систолического артериального давления (САД) < 140 мм рт.ст. Уровень рекомендации A.

Более низкий целевой уровень систолического артериального давления < 130 мм рт.ст. может быть предложен для определенных лиц, таких как более молодые пациенты, при условии его достижения без применения чрезмерных мер лечения. Уровень рекомендации C.

Пациентов с сахарным диабетом следует лечить до достижения уровня диастолического артериального давления (ДАД) < 90 мм рт.ст. Уровень рекомендации A.

Более низкий целевой уровень диастолического артериального давления < 80 мм рт.ст. может быть предложен для определенных лиц, таких как более молодые пациенты, при условии его достижения без применения чрезмерных мер лечения. Уровень рекомендации B.

Лечение

Больным с уровнем АД > 120/80 мм рт.ст. следует предоставить рекомендации по модификации образа жизни с целью снижения артериального давления. Уровень рекомендации B.

У пациентов с подтвержденным уровнем АД, измеренного в условиях лечебного учреждения, выше 140/90 мм рт.ст. для достижения целевого уровня АД в дополнение к модификации образа жизни следует незамедлительно начинать и в последующем своевременно титровать медикаментозную терапию. Уровень рекомендации A.

Модификация образа жизни с целью коррекции повышенного уровня АД включает снижение массы тела при наличии избыточной массы тела либо ожирении; питание согласно Диетологическому подходу к лечению гипертонии (Dietary Approaches to Stop Hypertension — DASH), включающему ограничение употребления натрия и повышение употребления калия; ограничение употребления алкоголя и повышение физической активности. Уровень рекомендации B.

Схема медикаментозного лечения пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией должна включать ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) либо блокатор рецепторов ангиотензина (БРА). Уровень рекомендации B. В случае плохой переносимости одного из классов препаратов его следует заменить другим. Уровень рекомендации C.

Обычно для достижения целевого уровня АД необходимо применение комбинированной медикаментозной терапии (включая тиазидный диуретик и ингибитор АПФ/БРА в максимальных дозировках). Уровень рекомендации B.

При применении ингибиторов АПФ, БРА либо диуретиков следует контролировать уровень креатинина в сыворотке крови/расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), а также уровень калия в сыворотке крови. Уровень рекомендации E.

У беременных с сахарным диабетом и хронической артериальной гипертензией с целью улучшения долгосрочного состояния здоровья матери и сведения к минимуму нарушений развития плода предлагается целевой уровень АД в пределах 110–129/65–79 мм рт.ст. При беременности противопоказано назначение ингибиторов АПФ и БРА. Уровень рекомендации E.

Артериальная гипертензия является частой сопутствующей патологией при сахарном диабете, развивающейся у большинства пациентов; ее распространенность зависит от типа сахарного диабета, возраста, наличия ожирения и этнической принадлежности. Артериальная гипертензия является главным фактором риска как ССЗ, так и микрососудистых осложнений. При сахарном диабете типа 1 артериальная гипертензия часто развивается на фоне нефропатии, в то время как при сахарном диабете типа 2 она обычно сосуществует с другими кардиометаболическими факторами риска.

 

Скрининг и диагностика

Измерение АД должно проводиться обученным специалистом с соблюдением принятых для общей популяции рекомендаций: измерение проводится в положении сидя; стопы пациента находятся на полу, а рука — на уровне сердца; в течение 5 минут до измерения пациент находится в состоянии покоя. Размер манжетки должен соответствовать окружности плеча. При выявлении повышенных значений их следует подтвердить в другой день.

Самостоятельный контроль уровня АД в домашних условиях и 24-часовое амбулаторное мониторирование могут оказаться полезными для распознавания гипертензии белого халата, скрытой артериальной гипертензии либо других несоответствий между уровнем артериального давления, измеренного в условиях лечебного учреждения, и его истинным уровнем. В ходе исследований лиц без сахарного диабета было выявлено, что домашние измерения могут лучше коррелировать с риском ССЗ в сравнении с измерениями в условиях лечебного учреждения [4, 5]. Тем не менее большинство данных о пользе лечения артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом основано на измерениях в условиях лечебного учреждения.

Цели лечения

Эпидемиологические анализы демонстрируют, что уровень АД > 115/75 мм рт.ст. ассоциируется с повышением частоты сердечно-сосудистых событий и смерт-ности у пациентов с сахарным диабетом, а уровень САД > 120 мм рт.ст. является предиктором развития в будущем терминальной стадии болезни почек. Рандомизированные клинические исследования у пациентов с сахарным диабетом продемонстрировали пользу (уменьшение частоты развития событий, связанных с ИБС, инсультов, а также диабетической болезни почек) от снижения уровня систолического артериального давления до < 140 мм рт.ст. и диастолического — до < 90 мм рт.ст. [6]. Данные специальных клинических исследований в отношении пользы более низких целевых уровней САД и ДАД ограничены [7]. Метаанализ рандомизированных исследований, включавших взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, в ходе которого более интенсивный (верхняя граница систолического артериального давления составляла 130 мм рт ст., диастолического — 80 мм рт.ст.) контроль уровня АД сравнивался со стандартным (верхняя граница САД составляла 140–160 мм рт.ст., диастолического — 85–100 мм рт.ст.), не выявил достоверного снижения смерт-ности либо частоты развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ). В случае более интенсивного контроля наблюдалось статистически значимое снижение относительного риска (ОР) развития инсульта на 35 %, однако снижение абсолютного риска составило лишь 1 %; при этом интенсивный контроль уровня АД ассоциировался с повышением риска таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия и синкопе [8]. 

Учитывая эпидемиологическую взаимосвязь между более низким уровнем АД и более благоприятными долгосрочными клиническими исходами, с целью изучения пользы более интенсивного контроля уровня АД у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в прошлом десятилетии были проведены два знаковых клинических исследования: исследование мероприятий по контролю кардиоваскулярного риска при сахарном диабете (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes — ACCORD) и исследование влияния Претеракса* и Диамикрона MR** на уровень артериального давления и влияния Диамикрона MR при сахарном диабете и сосудистой патологии (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation — Blood Pressure — ADVANCE-BP). 

В ходе исследования ACCORD оценивалось обеспечение большего протекторного действия в отношении сердечно-сосудистой патологии при поддержании САД на более низком уровне — < 120 мм рт.ст. в сравнении с уровнем САД 130–140 мм рт.ст. [9]. Исследование не выявило преимущества по первичной конечной точке (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистая смерть) при сравнении интенсивного медикаментозного контроля уровня АД (целевой уровень < 120 мм рт.ст., средний достигнутый уровень артериального давления — 119/64 мм рт.ст. при приеме в среднем 3,4 препарата) со стандартным (средний достигнутый уровень артериального давления — 143/70 мм рт.ст. при приеме в среднем 2,1 препарата). В исследовании ACCORD преимущества агрессивного снижения уровня АД отсутствовали, при этом следовало учитывать дополнительные материальные затраты и необходимость в проведении дополнительных лечебных мероприятий.

В исследовании ADVANCE было продемонстрировано достоверное снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки (основных макро- либо микрососудистых событий) в ветви интенсивного снижения уровня АД (прием фиксированной комбинации периндоприла и индапамида (фиксированная комбинация периндоприла и индапамида в Украине зарегистрирована под торговым названием Нолипрел®) в одной таблетке), также значимо снижался риск смерти от всех причин и смерти от сердечно-сосудистых причин [10]. Исходный уровень АД у включенных в исследование пациентов составил 145/81 мм рт.ст. В сравнении с группой плацебо средний уровень снижения САД у пациентов, получавших фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида (фиксированная комбинация периндоприла и индапамида в Украине зарегистрирована под торговым названием Нолипрел®) в одной таблетке, составил 5,6 мм рт.ст., средний уровень снижения ДАД — 2,2 мм рт.ст. Окончательный уровень артериального давления в группе лечения составил 136/73 мм рт.ст., что не вполне соответствует результатам интенсивного либо жесткого контроля, достигнутым в ACCORD. Согласно данным недавно опубликованного 6-летнего периода последующего наблюдения за участниками исследования ADVANCE-BP, снижение риска смерти от всех причин и смерти от сердечно-сосудистых причин в группе лечения несколько уменьшалось, однако оставалось достоверным [11]. 

Данные результаты подчеркивают важность клинического различия между пациентами, которые могут с легкостью достичь снижения АД до более низкого уровня (как это, например, наблюдается в обсервационных эпидемиологических исследованиях), и пациентами, которым для этого необходимо более интенсивное медикаментозное лечение (например, при проведении клинических исследований).

Систолическое артериальное давление

Не вызывающая сомнений совокупность доказательных данных, свидетельствующих о вреде повышения уровня САД > 140 мм рт.ст., предполагает необходимость немедленного назначения медикаментозной терапии с последующим титрованием доз для достижения и поддержания САД на уровне < 140 мм рт.ст. практически у всех пациентов. Пациенты с большой ожидаемой продолжительностью жизни могут получить пользу в отношении сохранения функции почек при долгосрочном интенсивном контроле уровня АД. Кроме того, для пациентов с высоким риском развития инсульта может быть приемлемым более низкий целевой уровень САД < 130 мм рт.ст., что должно определяться в процессе совместного принятия медицинских решений. Данное положение в особенности актуально для ситуаций, когда низкий уровень АД может быть достигнут при применении небольшого числа лекарственных средств и при отсутствии побочных эффектов лечения. 

Диастолическое артериальное давление

Аналогичным образом абсолютно точные данные рандомизированных клинических исследований свидетельствуют в поддержку целевого уровня ДАД < 90 мм рт.ст. Предыдущие рекомендации в отношении более низкого целевого уровня ДАД (< 80 мм рт.ст.) преимущественно основывались на ретроспективном анализе исследования оптимального лечения артериальной гипертензии (Hypertension Optimal Treatment — HOT) [12]. Подобный уровень ДАД может быть целевым у пациентов с большой ожидаемой продолжительностью жизни, а также у пациентов с хронической болезнью почек и повышенным содержанием альбумина в моче [12]. Стандарты лечения Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association — ADA) 2015 года были пересмотрены для включения данных высокого качества в поддержку целевого уровня ДАД < 90 мм рт.ст., несмотря на то, что более низкий целевой уровень может быть приемлемым у определенных категорий пациентов. Это соответствует данным недавно опубликованного восьмого доклада Объединенного национального комитета США по артериальной гипертензии (Eighth Joint National Committee), в котором рекомендованный порог ДАД для лиц старше 18 лет с сахарным диабетом составляет < 90 мм рт.ст., а порог САД — < 140 мм рт.ст. [7].

 

Подходы к лечению

Модификация образа жизни

Несмотря на отсутствие должным образом конт-ролируемых исследований влияния диеты и физических нагрузок в лечении повышенного АД либо артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом, в ходе исследования DASH оценивалось влияние здорового питания у лиц без сахарного диабета; было продемонстрировано его антигипертензивное воздействие, аналогичное таковому при применении медикаментозной монотерапии.

Модификация образа жизни включает ограничение употребления натрия (< 2300 мг/сутки); снижение избыточной массы тела; повышение употребления фруктов, овощей (8–10 порций в день) и молочных продуктов с низким содержанием жира (2–3 порции в день); ограничение употребления алкоголя (не более 2 порций в день для мужчин и не более 1 порции в день для женщин) [13] и повышение уровня физической активности [14]. У пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией следует в индивидуальном порядке рассмотреть возможность ограничения употребления натрия до < 1500 мг/сутки.

Данные подходы к модификации образа жизни (немедикаментозные) также могут оказывать положительное влияние на гликемию и контроль уровня липидов, поэтому они должны быть рекомендованы пациентам даже с незначительным повышением уровня АД. Влияние модификации образа жизни на сердечно-сосудистые события не установлено. Немедикаментозные методы лечения могут применяться у пациентов с сахарным диабетом и умеренным повышением уровня артериального давления (САД > 120 мм рт.ст. либо ДАД > 80 мм рт.ст.). При подтвержденном повышении уровня САД ≥ 140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥ 90 мм рт.ст. наряду с немедикаментозными методами лечения следует назначать медикаментозную терапию [14]. Для обеспечения долгосрочной приверженности к лечению рекомендации по модификации образа жизни должны учитывать и обсуждать потребности пациента при совместном принятии решений.

Медикаментозная терапия

Снижение уровня АД при применении различных схем антигипертензивной терапии, включающих ингибиторы АПФ, БРА, β-блокаторы, диуретики и блокаторы кальциевых каналов, продемонстрировало эффективность в снижении частоты сердечно-сосудистых событий. В ходе нескольких исследований было высказано предположение о возможном превосходстве ингибиторов АПФ над дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событий [15–17]. Тем не менее несколько исследований продемонстрировали отсутствие специфических преимуществ применения ингибиторов АПФ в качестве стартовой терапии артериальной гипертензии в общей популяции пациентов с артериальной гипертензией, одновременно демонстрируя преимущество в отношении сердечно-сосудистых исходов при проведении стартовой терапии тиазидными диуретиками в низких дозировках [14, 18, 19]. 

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут обладать отдельными преимуществами в качестве препаратов для стартовой либо ранней терапии артериальной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом. В исследовании пациентов с высоким риском ССЗ, включавшем обширную подгруппу лиц с сахарным диабетом, применение ингибитора АПФ снижало частоту исходов, связанных с ССЗ [20]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), включая подгруппы лиц с сахарным диабетом, при применении БРА было продемонстрировано снижение частоты основных исходов, связанных с ССЗ [21–24]. БРА имели преимущество над блокаторами кальциевых каналов в отношении компенсации сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и значительно выраженной диабетической болезнью почек [25]. Несмотря на противоречивость данных в отношении явных преимуществ применения ингибиторов РАС с целью влияния на исходы, связанные с ССЗ, при сахарном диабете [10, 19], высокий риск ССЗ, ассоциированный с сахарным диабетом, а также высокая распространенность недиагностированных ССЗ могут по-прежнему свидетельствовать в пользу рекомендаций по применению препаратов данной группы в качестве терапии первого ряда у пациентов с сахарным диабетом [14].

В антигипертензивной ветви исследования ADVANCE было продемонстрировано, что рутинное назначение фиксированной комбинации ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида* достоверно снижает частоту микро- и макрососудистых исходов, а также частоту смерти от сердечно-сосудистых причин и общую смертность. Улучшение исходов также могло быть следствием достижения более низкого уровня АД при применении периндоприла и индапамида* [10]. Другое исследование продемонстрировало снижение заболеваемости и смертности у пациентов, принимающих комбинацию беназеприла и амлодипина, в сравнении с беназеприлом и гидрохлортиазидом (ГХТ). Убедительные преимущества ингибиторов РАС у пациентов с сахарным диабетом и альбуминурией либо почечной недостаточностью являются еще одним доводом в пользу применения данных препаратов. Для достижения целевого уровня АД к лечению при необходимости могут быть добавлены амлодипин, ГХТ либо хлорталидон. При уровне рСКФ < 30 мл/мин/м2 вместо ГХТ либо хлорталидона предпочтение следует отдавать петлевому диуретику. Для преодоления клинической инерции и достижения целевых уровней АД в рамках контроля артериальной гипертензии следует своевременно титровать и/или назначать дополнительные препараты.

Растущее количество данных указывает на наличие зависимости между повышением АД в ночное время суток и развитием событий, связанных с ССЗ. В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, которое включило 448 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией, было продемонстрировано снижение частоты сердечно-сосудистых событий и смертности в течение периода последующего наблюдения в среднем 5,4 года при приеме минимум одного гипотензивного препарата перед сном [26]. Следует рассмотреть назначение одного и более антигипертензивных препаратов перед сном [27].

Важным моментом является тот факт, что большинство пациентов с артериальной гипертензией для достижения целей лечения нуждаются в назначении комбинированной медикаментозной терапии [13]. Следует регулярно выявлять факторы, снижающие приверженность к медикаментозному лечению (такие как стоимость лечения и побочные эффекты), и воздействовать на них. При отсутствии контроля уровня АД вопреки подтвержденной приверженности к лечению оптимальными дозировками как минимум трех антигипертензивных препаратов разных классов, одним из которых должен быть диуретик, следует рассмотреть необходимость проведения обследования на вторичные формы артериальной гипертензии.

Беременность и гипотензивные препараты

При беременности, осложненной сахарным диабетом и хронической артериальной гипертензией, рациональным является целевой уровень САД 110–129 мм рт.ст. и ДАД 65–79 мм рт.ст.; достижение данных показателей способствует улучшению долгосрочного состояния здоровья матери. Более низкие уровни АД могут ассоциироваться с нарушениями развития плода. При беременности применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано в силу их возможного повреждающего действия на плод. Перечень эффективных и безопасных при беременности антигипертензивных лекарственных средств включает метилдопу, лабеталол, дилтиазем, клонидин и празозин. Длительное применение диуретиков при беременности ассоциировалось с ограничением объема циркулирующей крови у матери, что может приводить к снижению маточно-плацентарного кровотока [28].

Скрининг

У взрослых целесообразно проводить скрининг липидного спектра в момент первичной постановки диагноза, при начале медикаментозной терапии и/или в возрасте 40 лет и периодически в дальнейшем (например, 1 раз в 1–2 года). Уровень рекомендации E.

Рекомендации по лечению и цели

С целью улучшения липидного спектра пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать модификацию образа жизни с акцентом на снижение употребления насыщенных жиров, трансжиров и холестерина; повышение употребления омега-3 жирных кислот, растворимой клетчатки и растительных станолов/стеролов; снижение массы тела (по показаниям), а также повышение физической активности. Уровень рекомендации A.

Следует проводить более интенсивную модификацию образа жизни и оптимизировать контроль гликемии у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов (≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л)) и/или низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (< 40 мг/дл (1,0 ммоль/л) для мужчин и < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин). Уровень рекомендации C. У пациентов с уровнем триглицеридов натощак ≥ 500 мг/дл (5,7 ммоль/л) следует оценить вторичные причины развития состояния и рассмотреть назначение медикаментозной терапии с целью снижения риска развития панкреатита. Уровень рекомендации C.

У пациентов всех возрастов с сахарным диабетом и клиническими проявлениями ССЗ модификация образа жизни должна быть дополнена высокоинтенсивной статинотерапией. Уровень рекомендации A.

У пациентов с сахарным диабетом в возрасте < 40 лет с дополнительными факторами риска ССЗ следует рассмотреть назначение умеренной либо высокоинтенсивной статинотерапии и модификацию образа жизни. Уровень рекомендации C.

У пациентов с сахарным диабетом в возрасте 40–75 лет без дополнительных факторов риска ССЗ следует рассмотреть назначение умеренно-интенсивной статинотерапии и модификацию образа жизни. Уровень рекомендации A.

У пациентов с сахарным диабетом в возрасте 40–75 лет с дополнительными факторами риска ССЗ следует рассмотреть назначение высокоинтенсивной статинотерапии и модификацию образа жизни. Уровень рекомендации B.

У пациентов с сахарным диабетом в возрасте > 75 лет без дополнительных факторов риска ССЗ следует рассмотреть назначение умеренно-интенсивной статинотерапии и модификацию образа жизни. Уровень рекомендации B.

У пациентов с сахарным диабетом в возрасте > 75 лет с дополнительными факторами риска ССЗ следует рассмотреть назначение умеренной либо высокоинтенсивной статинотерапии и модификацию образа жизни. Уровень рекомендации B.

В клинической практике у медицинских работников может возникнуть необходимость в коррекции интенсивности статинотерапии на основании индивидуального ответа пациента на прием препарата (например, наличия побочных эффектов, переносимости, уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)). Уровень рекомендации E.

Лабораторный контроль уровня холестерина помогает оценить приверженность к лечению, однако в дальнейшем не является обязательным при достижении пациентом стабильных показателей по результатам лечения. Уровень рекомендации E.

Применение комбинированной терапии (статин/фибрат и статин/ниацин) не продемонстрировало дополнительной сердечно-сосудистой пользы в сравнении с монотерапией статинами и обычно не рекомендуется. Уровень рекомендации A.

Применение статинов противопоказано при беременности. Уровень рекомендации B.

 

Модификация образа жизни

Модификация образа жизни, которая включает диетотерапию, повышение физической активности, снижение массы тела и отказ от курения, может приводить к снижению риска ССЗ у некоторых пациентов, в частности, посредством снижения холестерина ЛПНП. Диетические рекомендации должны индивидуально соответствовать возрасту пациента, типу сахарного диабета, медикаментозному лечению, уровню липидов и общему состоянию с учетом сопутствующих заболеваний. Рекомендации должны делать акцент на снижении употребления насыщенных жиров, холестерина и трансненасыщенных жиров, а также на повышении употребления омега-3 жирных кислот и растворимой клетчатки, содержащейся в овсе, бобовых и цитрусовых. Гликемический контроль может также оказывать благоприятное влияние на уровень липидов в крови, особенно у пациентов с крайне высоким уровнем триглицеридов и плохим гликемическим контролем.

Применение статинов

Начало статинотерапии в зависимости от риска 

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 чаще встречаются нарушения липидного спектра, что 

обусловливает высокий риск ССЗ в данной группе. В ходе многочисленных клинических исследований было продемонстрировано значимое влияние медикаментозной терапии (прежде всего статинов) на исходы, связанные с ССЗ, у отдельных лиц с ИБС, а также ее роль в первичной профилактике ССЗ [29, 30]. Подгрупповой анализ пациентов с сахарным диабетом в более крупных клинических исследованиях [31–35] и исследованиях у пациентов с сахарным диабетом [36, 37] продемонстрировал значительный успех первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и смерти, связанных с ИБС, у больных сахарных диабетом. Метаанализ, включивший данные более 18 000 пациентов из 14 рандомизированных исследований статинотерапии (средняя продолжительность периода наблюдения составила 4,3 года), продемонстрировал пропорциональное снижение частоты смерти от всех причин на 9 % и снижение на 13 % частоты сосудистой смерти на каждый 1 ммоль/л снижения уровня холестерина ЛПНП [38]. Аналогично пациентам без сахарного диабета, абсолютное снижение частоты объективных исходов ССЗ (смерть, связанная с ИБС, и нефатальный ИМ) было наиболее выраженным у лиц с высоким исходным уровнем риска ССЗ (установленное ССЗ и/или очень высокий уровень холестерина ЛПНП). Однако общая польза статинотерапии у лиц с сахарным диабетом и умеренным либо высоким риском ССЗ является бесспорной [39, 40]. Статины являются препаратами выбора для снижения уровня холестерина ЛПНП и кардиопротекции.

В ходе большинства исследований статинов и исходов ССЗ скорее изучалось действие определенных дозировок статинов в сравнении с плацебо либо другими статинами, чем достижение целевого уровня холестерина ЛПНП [41]. Принимая во внимание данный факт, стандарты лечения ADA 2015 года были пересмотрены с целью определения показаний для начала и усиления статинотерапии (интенсивная против умеренной) на основании профиля риска пациента (табл. 8.1).

Полезным инструментом для оценки 10-летнего риска развития атеросклеротических ССЗ может служить новый калькулятор риска Pooled Cohort Equation, разработанный Американской коллегией кардиологов/Американской кардиологической ассоциацией (http://my.americanheart.org). Поскольку сахарный диабет сам по себе повышает риск развития ССЗ, калькулятор риска имеет ограниченное применение для оценки риска у лиц с сахарным диабетом. На основании данных клинических исследований, делавших акцент непосредственно на пациентах с сахарным диабетом, были сформулированы следующие рекомендации.

Возраст ≥ 40 лет

У всех пациентов с сахарным диабетом в возрасте ≥ 40 лет при наличии клинических показаний следует рассмотреть назначение умеренно-интенсивной статинотерапии в дополнение к модификации образа жизни. В ходе клинических исследований, включавших пациентов с высоким риском, которые имели в анамнезе острый коронарный синдром либо сердечно-сосудистые события [42–44], было продемонстрировано достоверное снижение частоты последующих событий при проведении интенсивного лечения более высокими дозировками статинов. Таким образом, применение высоких дозировок статинов рекомендовано пациентам с повышенным кардиоваскулярным риском (например, уровнем холестерина ЛПНП ≥ 100 мг/дл 

(2,6 ммоль/л), высоким уровнем АД, курением и избыточной массой тела/ожирением) либо при наличии клинически выраженного ССЗ.

Данные касательно статинотерапии у лиц с сахарным диабетом в возрасте старше 75 лет ограничены. Статинотерапия должна быть индивидуальной и зависеть от факторов риска. В случае хорошей переносимости высокие дозировки статинов могут быть рекомендованы пожилым пациентам при наличии клинически выраженного ССЗ. Тем не менее в данной популяции следует постоянно оценивать соотношение «польза — риск» и при необходимости снижать дозировку препарата (например, с высокой до умеренной). Для получения более подробной информации о клинических рекомендациях для данной особой популяции обратитесь к разделу 10 «Пожилые люди» настоящих рекомендаций.

Возраст < 40 лет и/или сахарный диабет 1-го типа 

Существует крайне мало данных клинических исследований в отношении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте до 40 лет либо пациентов с сахарным диабетом типа 1 любого возраста. В исследовании защиты сердца (Heart Protection Study) (нижняя возрастная граница составила 40 лет) снижение риска в подгруппе, включавшей ~ 600 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, было пропорционально аналогичным, хотя и статистически недостоверным таковому у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [32]. Несмотря на то, что приведенные данные не являются окончательными, следует рассмотреть аналогичные подходы к статинотерапии для пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, особенно при наличии факторов кардиоваскулярного риска. Для дополнительного обсуждения обратитесь к публикации «Сахарный диабет типа 1 и сердечно-сосудистые заболевания: научное положение Американской кардиологической ассоциации и Американской диабетической ассоциации» [45].

При наличии у пациента высокого кардиоваскулярного риска (например, таких факторов кардиоваскулярного риска, как уровень холестерина ЛПНП ≥ 100 мг/дл) следует рассмотреть лечение умеренными дозировками статинов, а при наличии клинически выраженного ССЗ следует рассмотреть лечение высокими дозировками препарата.

Продолжающаяся терапия и контроль липидного спектра

У взрослых с сахарным диабетом целесообразно проводить скрининг липидного спектра (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды) в момент первичной постановки диагноза, при начале медикаментозной терапии и/или в возрасте 40 лет и в дальнейшем периодически (например, 1 раз в 1–2 года). После того как пациент начинает получать статин, уровень холестерина ЛПНП можно определять по индивидуальным показаниям, например, для оценки приверженности к лечению либо эффективности. В тех случаях, когда пациенты привержены к лечению, однако уровень холестерина ЛПНП остается неизменным, необходимость и частоту контроля липидного спектра рекомендуется определять на основании индивидуального клинического подхода. 

У отдельных пациентов ответ уровня холестерина ЛПНП на лечение статинами высоковариабелен и труднообъясним [46]. Снижение частоты событий, связанных с ССЗ, при применении статинов очень тесно коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП [29]. При развитии побочных эффектов следует попытаться подобрать переносимую дозировку либо альтернативный препарат с лучшей переносимостью. Существуют данные о значительном снижении уровня холестерина ЛПНП даже при приеме крайне низких, не достигающих рекомендуемых суточных, дозировок статинов [47].

Для случаев, когда применение максимально переносимых дозировок статинов не приводит к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП (снижение < 30 % от исходного значения), убедительные данные в пользу применения комбинированной терапии для достижения дополнительного снижения уровня холестерина ЛПНП отсутствуют. Несмотря на то, что применение ниацина, фенофибрата, эзетимиба и секвестрантов желчных кислот приводит к дополнительному снижению уровня холестерина ЛПНП при добавлении к монотерапии статинами, данных в поддержку более значимого снижения риска ССЗ при применении подобной комбинированной терапии в сравнении с монотерапией статинами недостаточно. (В конце 2014 года появились данные исследования IMPROVE-IT, в котором добавление эзетимиба к симвастатину у 18 000 больных после острого коронарного синдрома достоверно улучшало прогноз по сравнению с чистым симвастатином. — Прим. редакции.)

Контроль других фракций липопротеидов либо других целевых показателей

Гипертриглицеридемию следует корректировать посредством модификации питания и образа жизни. Тяжелая гипертриглицеридемия (> 1000 мг/дл) может быть основанием для незамедлительного начала медикаментозной терапии (производные фиброевой кислоты либо рыбий жир) с целью снижения риска развития острого панкреатита. Не существует сильной доказательной базы в поддержку применения статинов для достижения целевых уровней холестерина ЛПВП либо триглицеридов при отсутствии тяжелой гипертриглицеридемии. В тех случаях, когда уровень холестерина ЛПВП составляет < 40 мг/дл, а уровень холестерина ЛПНП — от 100 до 129 мг/дл, могут применяться фибраты либо ниацин, особенно если у пациента наблюдается непереносимость статинов.

Наиболее частым вариантом дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа является низкий уровень холестерина ЛПВП, часто ассоциированный с повышенным уровнем триглицеридов. Тем не менее доказательная база для препаратов, влияющих на данные фракции липидов, значительно слабее в сравнении с таковой для статинотерапии [48]. В крупном клиническом исследовании, включавшем пациентов с сахарным диабетом, фенофибрат не продемонстрировал снижения частоты общих сердечно-сосудистых осложнений [49].

Комбинированная терапия

Статин и фибрат

Комбинированная терапия (статин и фибрат) может быть эффективной для коррекции уровня холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицеридов, однако данная комбинация связана с повышением риска нарушения уровней трансаминаз, развития миозита либо рабдомиолиза. Риск развития рабдомиолиза более характерен для применения высоких дозировок статинов и почечной недостаточности; при комбинировании статинов с фенофибратом риск ниже, чем в случае комбинирования с гемфиброзилом [50].

В исследовании ACCORD комбинация фенофибрата и симвастатина не снижала частоту фатальных сердечно-сосудистых событий, нефатального ИМ либо нефатального инсульта у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и высоким риском ССЗ в сравнении с монотерапией симвастатином. В рамках исходно запланированного анализа данных в подгруппах было сделано предположение о связи гетерогенности результатов лечения с полом, причем комбинированная терапия приносила пользу мужчинам и потенциальный вред женщинам, а также о возможной пользе для пациентов с уровнем триглицеридов ≥ 204 мг/дл (2,3 ммоль/л) и уровнем холестерина ЛПВП ≤ 34 мг/дл (0,9 ммоль/л) [51].

Статин и ниацин

В ходе исследования влияния на атеротромботические события при метаболическом синдроме с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes, AIM-HIGH) более 3000 пациентов (около трети из которых имели сахарный диабет) с установленным ССЗ, низким уровнем холестерина ЛПНП (< 180 мг/дл (4,7 ммоль/л)), низким уровнем холестерина ЛПВП (< 40 мг/дл (1,0 ммоль/л) для мужчин и < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин) и уровнем триглицеридов 150–400 мг/дл (1,7–4,5 ммоль/л) были рандомизированы на прием статинотерапии в сочетании с ниацином пролонгированного действия либо плацебо. Данное исследование было досрочно завершено в связи с отсутствием эффективности в отношении основных исходов, связанных с ССЗ (первое событие из комбинации, включающей смерть от ИБС, нефатальный ИМ, ишемический инсульт, госпитализацию по поводу острого коронарного синдрома либо проведение обусловленной клинической симптоматикой коронарной либо церебральной реваскуляризации), а также с возможным повышением частоты развития ишемического инсульта у пациентов, получающих комбинированную терапию [52]. Таким образом, применение комбинированной терапии статинов с ниацином не рекомендовано в связи с отсутствием влияния на основные исходы, связанные с ССЗ, и возможным повышением риска развития ишемического инсульта и побочными эффектами.

Развитие сахарного диабета при применении статинов

При применении статинов повышается риск развития сахарного диабета [53, 54], однако он может быть ограничен пациентами с уже имеющимися факторами риска. Для данных пациентов может быть полезным проведение скрининга на наличие сахарного диабета перед назначением статинотерапии. В ходе анализа одного из основных исследований было выдвинуто предположение о связи приема статинов с риском развития сахарного диабета, однако польза снижения частоты развития сердечно-сосудистых событий при приеме статинов значительно превосходила риск развития сахарного диабета даже у пациентов с наиболее высоким риском развития данного заболевания [55]. Абсолютное повышение риска было небольшим (в течение 5-летнего периода последующего наблюдения сахарный диабет развился у 1,2 % участников из группы приема плацебо и у 1,5 % участников из группы приема розувастатина) [56]. Метаанализ 13 рандомизированных клинических исследований статинов, который включил 91 140 участников, продемонстрировал отношение шансов для развития новых случаев сахарного диабета, равное 1,09. Это означает развитие (в среднем) одного дополнительного случая сахарного диабета при применении статинов у 255 пациентов в течение 4 лет при одновременном предотвращении среди данных 255 пациентов развития 5,4 сосудистого события [54]. Соотношение относительного риска и пользы, свидетельствующее в поддержку применения статинов, было в дальнейшем подтверждено в ходе метаанализа данных более 170 000 пациентов из 27 рандомизированных клинических исследований. Данный факт демонстрирует наличие пользы применения статинов (которая включает снижение частоты развития основных сосудистых событий и сосудистой смерти без повышения частоты развития злокачественных новообразований либо смерти по другим причинам) у пациентов с низким риском развития сосудистой патологии, включая лиц, получающих первичную профилактику [30]. 

Следует рассмотреть применение аспирина (75–162 мг/сутки) в качестве средства первичной профилактики у пациентов с сахарным диабетом 1-го либо 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском (10-летний риск > 10 %). Данная группа пациентов включает большинство мужчин в возрасте > 50 лет либо женщин в возрасте > 60 лет с наличием как минимум одного основного фактора риска (отягощенный семейный анамнез по ССЗ, артериальная гипертензия, курение, дислипидемия либо альбуминурия). Уровень доказательности C.

Не следует рекомендовать применение аспирина с целью профилактики ССЗ взрослым пациентам с сахарным диабетом и низким риском ССЗ (10-летний риск ССЗ < 5 %, например, у мужчин в возрасте < 50 лет и у женщин в возрасте < 60 лет без основных факторов риска), поскольку риск потенциальных побочных явлений, связанных с развитием кровотечений, вероятно, нивелирует потенциальную пользу. Уровень доказательности C.

При наличии других факторов риска (например, 10-летний риск 5–10 %) у пациентов данных возрастных групп требуется индивидуальный клинический подход. Уровень доказательности E.

Рекомендуется применять аспирин (75–162 мг/сутки) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с сахарным диабетом и наличием ССЗ в анамнезе. Уровень доказательности A.

У пациентов с ССЗ и подтвержденной аллергией на аспирин следует применять клопидогрель (75 мг/сутки). Уровень доказательности B.

Двойную антитромбоцитарную терапию следует применять в течение 1 года после развития острого коронарного синдрома. Уровень доказательности B.

Снижение риска

Было продемонстрировано, что аспирин эффективно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с высоким риском и наличием ИМ либо инсульта в анамнезе (вторичная профилактика). Его общая польза при применении в первичной профилактике у пациентов без сердечно-сосудистых событий в анамнезе остается более противоречивой как для пациентов с сахарным диабетом, так и при его отсутствии [57, 58]. Два рандомизированных контро-лируемых клинических исследования аспирина у пациентов с сахарным диабетом не продемонстрировали достоверного снижения частоты развития конечных точек, связанных с ССЗ, поднимая вопрос об эффективности применения аспирина для первичной профилактики у пациентов с сахарным диабетом [59, 60].

Сотрудничество исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antithrombotic Trialists’ collaborators — ATT) опубликовало метаанализ данных пациентов, участвовавших в шести крупных исследованиях аспирина в качестве средства первичной профилактики в общей популяции. Анализ в совокупности включал более 95 000 участников, среди которых было практически 4000 больных сахарным диабетом. В целом было обнаружено, что аспирин снижал риск развития сосудистых событий на 12 % (ОР 0,88; 95% ДИ 0,82–0,94). Наиболее выраженное снижение наблюдалось в отношении нефатального ИМ, в то время как влияние на смертность от ИБС (ОР 0,95; 95% ДИ 0,78–1,15) либо общую частоту инсультов было незначительным. Существует небольшое количество данных в отношении различия влияния аспирина в зависимости от пола: аспирин достоверно снижал частоту развития ССЗ у мужчин, но не у женщин. При этом аспирин не влиял на развитие инсультов у мужчин, но достоверно снижал частоту развития данной патологии у женщин. Различия действия аспирина в зависимости от пола в исследованиях вторичной профилактики не наблюдались [57]. В шести исследованиях, проанализированных экспертами Сотрудничества ATT, влияние аспирина на основные сосудистые события было аналогичным у пациентов с сахарным диабетом и без него (ОР 0,88; 95% ДИ 0,67–1,15 и ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,96 соответственно). Доверительный интервал был более широким для больных сахарным диабетом ввиду меньшей численности данной группы.

Аспирин имел умеренное влияние на ишемические сосудистые события, также при его применении наблюдалось абсолютное снижение частоты событий, развитие которых зависит от соответствующего сердечно-сосудистого риска. Основное побочное явление при применении препарата состоит в повышении риска желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск может составлять 1–5 случаев на 1000 пациентов в год в условиях реальной клинической практики. У взрослых с риском ССЗ более 1 % в год число предотвращенных событий, связанных с ССЗ, будет аналогичным либо превышать число эпизодов развившегося кровотечения, хотя данные осложнения и имеют неодинаковое влияние на состояние здоровья в долгосрочной перспективе [61].

Обсуждение принципов лечения

В официальном положении ADA, Американской кардиологической ассоциации и Американской коллегии кардиологов 2010 года рекомендуется прием низких дозировок аспирина (75–162 мг/сутки) с целью проведения первичной профилактики у взрослых пациентов с сахарным диабетом и отсутствием сосудистых заболеваний в анамнезе при наличии высокого риска ССЗ (10-летний риск развития событий, связанных с ССЗ, выше 10 %) и отсутствии высокого риска развития кровотечений. Данная популяция обычно включает большинство мужчин в возрасте старше 50 лет и женщин в возрасте старше 60 лет при наличии одного и более из следующих основных факторов риска: курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, отягощенный семейный анамнез по раннему развитию ССЗ и альбуминурия [62].

Тем не менее больше не рекомендуется назначать аспирин пациентам с низким риском ССЗ (женщины в возрасте до 60 лет и мужчины в возрасте до 50 лет при отсутствии основных факторов риска ССЗ, 10-летний риск ССЗ не превышает 5 %), поскольку риск развития серьезного кровотечения превышает незначительную пользу. До получения результатов будущих клинических исследований к пациентам с промежуточной величиной риска (молодые пациенты с одним и более фактором риска либо пожилые пациенты без факторов риска; пациенты с 10-летним риском ССЗ 5–10 %) следует применять индивидуальный клинический подход. Применение аспирина у пациентов в возрасте до 21 года противопоказано в связи с ассоциированным риском развития синдрома Рея.

В большинстве клинических исследований, включающих пациентов с сахарным диабетом, применялась средняя суточная дозировка аспирина от 50 до 650 мг, однако наиболее часто она находилась в диапазоне от 100 до 325 мг/сутки. Существует лишь небольшое количество данных в поддержку любой из дозировок, однако применение наиболее низкой возможной дозировки снижает вероятность развития побочных эффектов [63]. В США наиболее часто применяемый таблетированный препарат с низкой дозировкой содержит 81 мг вещества. Несмотря на нарушение функции тромбоцитов у пациентов с сахарным диабетом, влияние данного факта на подбор необходимой для данных пациентов дозировки аспирина с кардиопротекторным действием остается невыясненным. Существует множество путей альтернативной активации тромбоцитов, не зависимых от тромбоксана A2 и, следовательно, не чувствительных к влиянию аспирина [64]. Таким образом, несмотря на более высокий уровень резистентности к аспирину у пациентов с сахарным диабетом при определении его различными методиками ex vivo и in vitro (агрегометрия тромбоцитов, определение уровня тромбоксана B2), данных наблюдений в настоящее время для эмпирического назначения более высоких дозировок аспирина в данной группе пациентов недостаточно.

У пациентов, перенесших острый коронарный синдром, следует применять комбинацию антагониста рецепторов P2Y12 и аспирина как минимум в течение 1 года после события. Данные свидетельствуют в пользу применения тикагрелора либо клопидогреля, если –чрескожное коронарное вмешательство не проводилось, и в пользу применения клопидогреля, тикагрелора либо прасугреля — в случае проведения последнего [65].

Скрининг

У бессимптомных пациентов проводить регулярный скрининг на наличие ишемической болезни сердца не рекомендуется, поскольку это не приводит к улучшению исходов при условии коррекции факторов риска ССЗ. Уровень доказательности A.

Лечение

У пациентов с установленным ССЗ с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий рекомендуется применение аспирина и статинов (при отсутствии противопоказаний). Уровень доказательности A. Также следует рассмотреть назначение ингибиторов АПФ. Уровень доказательности C.

У пациентов с ИМ в анамнезе β-блокаторы следует применять в течение как минимум двух лет после события. Уровень доказательности B.

Не следует назначать тиазолидиндионы пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью. Уровень доказательности A.

Метформин может применяться у пациентов с ЗСН при условии сохраненной функции почек, однако следует избегать назначения данного препарата при не-стабильном состоянии, а также у госпитализированных пациентов с ЗСН. Уровень доказательности B.

 

У всех пациентов с сахарным диабетом факторы кардиоваскулярного риска следует оценивать как минимум один раз в год. Данные факторы включают дислипидемию, артериальную гипертензию, курение, отягощенный семейный анамнез по раннему развитию ишемической болезни, а также наличие альбуминурии. При выявлении факторы риска должны корректироваться согласно рекомендациям соответствующих разделов данного руководства.

Скрининг

Проведение расширенного либо инвазивного кардиологического обследования может быть рекомендовано пациентам: 1) с типичной либо атипичной кардиологической симптоматикой; 2) патологическими изменениями электрокардиограммы (ЭКГ) в состоянии покоя. Проводить скрининг у бессимптомных пациентов с высоким риском ССЗ не рекомендуется [39], отчасти по той причине, что данные пациенты с высоким риском на момент обследования уже должны получать интенсивное медикаментозное лечение, которое приносит пользу, аналогичную таковой при проведении реваскуляризации [66, 67]. В литературе имеются данные о возможном обратном развитии с течением времени признаков бессимптомного (немого) инфаркта миокарда, что вносит дополнительное противоречие в оценку необходимости проведения агрессивного скрининга [68]. В ходе рандомизированного обсервационного исследования не была продемонстрирована клиническая польза проведения рутинного скрининга у бессимптомных пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной ЭКГ [69]. Несмотря на выявление патологической перфузии миокарда более чем у одного из пяти пациентов при проведении визуализирующих обследований, кардиальные исходы были практически одинаковыми как при проведении скрининга, так и при отсутствии такового, и встречались крайне редко. Таким образом, проведение всеобщего скрининга не является экономически эффективным. В ходе клинических исследований было выявлено что подход, основанный на определении факторов риска в первоначальной диагностической оценке и последующем наблюдении на предмет развития ИБС, не позволяет выявить пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, которые будут иметь скрытую ишемию при проведении скрининговых обследований [70, 71]. Польза более новых неинвазивных скрининговых методов для выявления ИБС, таких как компьютерная томография и компьютерная томографическая ангиография, в выявлении подгрупп пациентов для применения различных схем лечения остается недоказанной. Несмотря на то, что у бессимптомных пациентов с сахарным диабетом и более высоким риском развития ишемической болезни сердца вероятность развития кардиальных событий в будущем также более высока [72–74], роль проведения данных обследований в дополнение к оценке риска остается неясной. Их рутинное применение приводит к увеличению лучевой нагрузки и проведению излишних инвазивных обследований, таких как коронарная ангиография, и манипуляций по реваскуляризации. Окончательная оценка соотношение пользы, стоимости и риска подобного подхода к ведению бессимптомных пациентов остается неопределенной, в частности ввиду современного подхода к агрессивному контролю факторов риска ССЗ. 

Модификация образа жизни и медикаментозное лечение

Интенсивная модификация образа жизни, акцентирующая внимание на снижении массы тела посредством ограничения калорийности питания и повышения физической активности, может рассматриваться в аспекте улучшения контроля гликемии, физического состояния и некоторых факторов риска ССЗ; подобный подход применялся в исследовании «Действия для здоровья при диабете» (Action for Health in Diabetes, Look AHEAD). При отсутствии противопоказаний к приему определенных классов препаратов пациенты с высоким риском ССЗ должны получать аспирин и статин, а при наличии артериальной гипертензии — ингибитор АПФ либо БРА. Установлена несомненная польза применения ингибиторов АПФ и БРА у пациентов с нефропатией либо артериальной гипертензией, однако польза применения данных препаратов у пациентов с ССЗ при отсутствии указанных состояний является менее очевидной, особенно при сопутствующем контроле уровня холестерина ЛПНП [75, 76]. У пациентов с ИМ в анамнезе β-блокаторы следует применять в течение как минимум двух лет после события [77]. Систематический обзор, включивший 34 000 пациентов, продемонстрировал аналогичную безопасность метформина и других сахароснижающих средств у пациентов с сахарным диабетом и ЗСН, в том числе у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка либо сопутствующей хронической болезнью почек; тем не менее метформин не следует назначать больным, требующим госпитализации [78].