Журнал «» 4 (42) 2015
Вернуться к номеру
Влияние снижения артериального давления на частоту развития событий: 5 прямых сравнительных исследований с участием различных классов антигипертензивных препаратов — обзор и метаанализы
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Цель и предпосылки: недавно авторы уже опубликовали результаты метаанализа по оценке влияния пяти основных классов антигипертензивных препаратов на частоту развития кардиоваскулярных событий. Однако возможные различия между действием различных классов препаратов могут быть выявлены только при проведении метаанализа прямых сравнительных исследований по принципу head-by-head. Целью настоящего исследования явилось проведение именно такого метаанализа.
Методы. База данных включала 50 исследований, проведенных в период с 1966 по август 2014 года, в которых осуществлено 58 сравнений эффективности пяти основных классов антигипертензивных препаратов (247 006 пациентов из 1 029 768 пациенто-лет). Соотношение рисков возникновения кардиоваскулярных событий определялось с помощью модели случайных эффектов при 95% доверительном интервале.
Результаты. Обнаружено, что влияние различных классов антигипертензивных препаратов на исходы было одинаковым при эквивалентном снижении артериального давления. Когда сравнили все классы антигипертензивных препаратов, оказалось, что диуретики лучше предупреждают сердечную недостаточность, бета-блокаторы менее эффективны в предупреждении инсульта, антагонисты кальция лучше предупреждают инсульт и смерть от всех причин, но уступают в предупреждении сердечной недостаточности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента более эффективны в предупреждении коронарных событий и меньше предупреждают инсульт, блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше предупреждают коронарные события, и все блокаторы ренин-ангиотензиновой системы более эффективны в предупреждении сердечной недостаточности. Когда провели стратификацию пациентов в зависимости от кардиоваскулярного риска, не обнаружили, что эффективность каких-либо классов антигипертензивных препаратов зависит от уровня риска.
Заключение. Результаты данного исследования не позволяют сформировать фиксированную парадигму выбора антигипертензивного препарата у гипертензивных пациентов, но найденные различия могут предполагать специфический выбор препарата при специфическом состоянии или выбор предпочтительной комбинации.
Данная статья является выборочным переводом статьи «Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 5 Head-to-head comparisons of various class of antihypertensive drugs — overview and meta-analysis» (авторы: Costas Thomopoulos, Gianfranco Parati, Alberto Zanchetti), которая была опубликована в журнале Европейского общества гипертензии J. Hypertens в июле 2015 года (J. Hypertens. — 2015. — Vol. 33. — P. 1321-1341). Статья была посвящена метаанализу по прямому сравнению влияния различных классов антигипертензивных препаратов на частоту развития неблагоприятных событий. Это самый большой и самый полный метаанализ исследований по прямому сравнению эффективности различных классов антигипертензивных препаратов. Результаты этого метаанализа подтверждают то, что для пациента с артериальной гипертензией имеет большее значение снижение АД, а не выбор специфического препарата.
Цель и предпосылки: недавно авторы уже опубликовали результаты метаанализа по оценке влияния пяти основных классов антигипертензивных препаратов на частоту развития кардиоваскулярных событий. Однако возможные различия между действием различных классов препаратов могут быть выявлены только при проведении метаанализа прямых сравнительных исследований по принципу head-by-head. Целью настоящего исследования явилось проведение именно такого метаанализа.
Методы. База данных включала 50 исследований, проведенных в период с 1966 по август 2014 года, в которых осуществлено 58 сравнений эффективности пяти основных классов антигипертензивных препаратов (247 006 пациентов из 1 029 768 пациенто-лет). Соотношение рисков возникновения кардиоваскулярных событий определялось с помощью модели случайных эффектов при 95% доверительном интервале.
Результаты. Обнаружено, что влияние различных классов антигипертензивных препаратов на исходы было одинаковым при эквивалентном снижении артериального давления. Когда сравнили все классы антигипертензивных препаратов, оказалось, что диуретики лучше предупреждают сердечную недостаточность, бета-блокаторы менее эффективны в предупреждении инсульта, антагонисты кальция лучше предупреждают инсульт и смерть от всех причин, но уступают в предупреждении сердечной недостаточности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента более эффективны в предупреждении коронарных событий и меньше предупреждают инсульт, блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше предупреждают коронарные события, и все блокаторы ренин-ангиотензиновой системы более эффективны в предупреждении сердечной недостаточности. Когда провели стратификацию пациентов в зависимости от кардиоваскулярного риска, не обнаружили, что эффективность каких-либо классов антигипертензивных препаратов зависит от уровня риска.
Заключение. Результаты данного исследования не позволяют сформировать фиксированную парадигму выбора антигипертензивного препарата у гипертензивных пациентов, но найденные различия могут предполагать специфический выбор препарата при специфическом состоянии или выбор предпочтительной комбинации.
Мета та передумови: нещодавно автори вже опублікували результати метааналізу з оцінки впливу п’яти основних класів антигіпертензивних препаратів на частоту розвитку кардіоваскулярних подій. Однак можливі відмінності між дією різних класів препаратів можуть бути виявлені тільки при проведенні метааналізу прямих порівняльних досліджень за принципом head-by-head. Метою цього дослі-дження було проведення саме такого метааналізу.
Методи. База даних включала 50 досліджень, що проведені в період із 1966 по серпень 2014 року, в яких здійснено 58 порівнянь ефективності п’яти основних класів антигіпертензивних препаратів (247 006 пацієнтів із 1 029 768 пацієнто-
років). Співвідношення ризиків виникнення кардіоваскулярних подій визначалося за допомогою моделі випадкових ефектів при 95% довірчому інтервалі.
Результати. Виявлено, що вплив різних класів антигіпертензивних препаратів на результати був однаковим при еквівалентному зниженні артеріального тиску. Коли порівняли всі класи антигіпертензивних препаратів, виявилося, що діуретики краще попереджають серцеву недостатність, бета-блокатори менш ефективні в попередженні інсульту, антагоністи кальцію краще попереджають інсульт і смерть від усіх причин, але поступаються в попередженні серцевої недостатності, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту більш ефективні в попередженні коронарних подій і менше попереджають інсульт, блокатори рецепторів ангіотензину II менше попереджають коронарні події, й всі блокатори ренін-ангіотензинової системи більш ефективні в попередженні серцевої недостатності. Коли провели стратифікацію пацієнтів залежно від кардіоваскулярного ризику, не виявили, що ефективність будь-яких класів антигіпертензивних препаратів залежить від рівня ризику.
Висновок. Результати даного дослідження не дозволяють сформувати фіксовану парадигму вибору антигіпертензивного препарату в гіпертензивних пацієнтів, але знайдені відмінності можуть припускати специфічний вибір препарату при специфічному стані або вибір кращої комбінації.
Background and objectives. We have recently published an overview and meta-analysis of the effects of the five major classes of blood pressure-lowering drugs on cardiovascular outcomes when compared with placebo. However, possible differences in effectiveness of the various classes can correctly be estimated only by head-to-head comparisons of different classes of agents. This has been the objective of a new survey and meta-analysis. Methods. A database search between 1966 and August 2014 identified 50 eligible randomized controlled trials for 58 two-drug comparisons (247,006 patients for 1,029,68 patient-years). Risk ratios and their 95% confidence intervals of seven outcomes were estimated by a random-effects model. Results. The effects of all drug classes are not significantly different on most outcomes when their blood pressure effect is equivalent. However, there are also significant differences involving almost all classes of drugs. When compared to all other classes together, diuretics are superior in preventing heart failure; beta-blockers less effective in preventing stroke; calcium antagonists superior in preventing stroke and all-cause death, but inferior in preventing heart failure; angiotensin-converting enzyme inhibitors more effective in preventing coronary heart disease and less in preventing stroke; angiotensin receptor blockers inferior in preventing coronary heart disease; and renin-angiotensin system blockers more effective in preventing heart failure. When stratifying randomized controlled trials according to total cardiovascular risk, no drug class was found to change in effectiveness with the level of risk. Conclusions. The results of all available evidence from head-to-head drug class comparisons do not allow the formulation of a fixed paradigm of drug choice valuable for all hypertensive patients, but the differences found may suggest specific choices in specific conditions, or preferable combinations of drugs.
Статья опубликована на с. 71-88
Введение
Ранее были опубликованы метаанализы 68 рандомизированных контролируемых исследований, в которых проводили сравнение групп антигипертензивной терапии с группами плацебо или без лечения, или менее интенсивного контроля артериального давления (АД) в когорте только гипертензивных пациентов, или не менее 40 % гипертензивных пациентов. При этом исключались исследования, где лечение назначалось по поводу инфаркта миокарда, острого инсульта или пациентам на гемодиализе [1–3]. Среди 68 исследований было отобрано 55 (195 267 пациентов), которые подходили для мета-анализа по оценке препарат-специфического действия. Как показали недавно опубликованные [4] результаты этих метаанализов, все классы препаратов, снижая АД, обеспечивают достоверное уменьшение частоты развития инсульта и основных кардиоваскулярных событий, поддерживая концепцию об уменьшении частоты событий из-за снижения АД как такового (per se). Однако было обнаружено, что снижение частоты развития отдельных событий, особенно смертности, может быть связано с определенным классом антигипертензивных препаратов. Это подтверждалось и при проведении сравнения результатов лечения определенными классами препаратов с результатами групп без лечения. Однако различия в степени снижения АД на фоне лечения различными препаратами могут объяснять различия во влиянии на прогноз. Поэтому специфичность действия тех или иных классов антигипертензивных препаратов может быть определена только при проведении исследования по принципу head-to-head («лицом к лицу»), когда сравниваются только группы лечения антигипертензивными препаратами.
Ряд метаанализов по сравнению эффективности различных классов антигипертензивных препаратов мог бы быть подходящим, но некоторые из них проведены достаточно давно и не включают многие последние рандомизированные исследования или, наоборот, включают исследования, в которых пациенты имели специфические состояния (острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), при которых благоприятное действие снижения АД может быть ограничено рядом других факторов [10, 11]. Более того, многие метаанализы фокусировались на сравнении только нескольких определенных классов препаратов [12–16], включали сравнение активного лечения с плацебо [17] или сравнивали действие препаратов в исследованиях с различным дизайном [6, 16], вместо того чтобы анализировать данные только прямых сравнительных рандомизированных исследований.
Данный метаанализ является результатом обзора данных только рандомизированных исследований, где сравнивались по крайней мере два антигипертензивных препарата, принадлежащих к различным классам, по принципу head-to-head и только в когорте гипертензивных пациентов или когорте, в которой не менее 40 % имели АГ.
Подбор подходящих исследований
Начальная база для проведения поиска исследований была сходна с таковой в других метаанализах [1–4], но она еще дополнительно включала данные исследований, которые закончились до 31.08.2014. Как и в нашем предыдущем исследовании, критериями включения пациентов были: АГ (уровень систолического (САД) > 140 мм рт.ст. или диастолического (ДАД) АД > 90 мм рт.ст.) или лица, находящиеся на антигипертензивной терапии. Исследования проводились только с гипертензивными пациентами, или в них включалось не менее 40 % таких пациентов. Не включались пациенты с острым инфарктом миокарда, инсультом, сердечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе. Протокол этих рандомизированных исследований должен был включать определение по крайней мере одного кардиоваскулярного события как первичной или вторичной конечной точки, данные по уровню АД должны были быть доступными на всем протяжении исследования, период наблюдения должен был составлять не менее 6 месяцев.
В отличие от предыдущих метаанализов [1–4], в которых окончательная выборка включала (частично) исследования, где проводили сравнение активного лечения с плацебо, в данные метаанализы совсем не включали наблюдения по сравнению препаратов только с плацебо. Включали рандомизированные исследования, в которых сравнивали как минимум два класса антигипертензивных препаратов (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-блокаторы, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II).
Выборка исследований проводилась двумя независимыми авторами с использованием базы данных PubMed, Cochrane Collaboration Library и списка источников из всех основных предыдущих метаанализов по эффективности антигипертензивных препаратов.
Оценивали следующие основные события: инсульт (фатальный и нефатальный), коронарные события (коронарная смерть и нефатальный инфаркт миокарда), госпитализации по поводу сердечной недостаточности, комбинированные события (инсульт и коронарные события или инсульт и коронарные события и сердечная недостаточность), кардиоваскулярную смерть, смерть от любых причин.
Результаты
Метаанализ был проведен для сравнения пяти основных классов антигипертензивных препаратов, которые назначались отдельно или в составе комбинации. Дополнительное сравнение выполнено для комбинации ингибиторов АПФ и сартанов в одной группе и только для одного из блокаторов РАС в другой группе. Кроме того, был проведен анализ сравнения ингибиторов АПФ, или блокаторов рецепторов ангиотензина II, или бета-блокаторов с диуретиками или антагонистами кальция.
Диуретики против других классов
В табл. 1 представлены рандомизированные исследования, в которых диуретики сравнивались с другими антигипертензивными препаратами и которые были включены в настоящий метаанализ. При сравнении диуретиков и бета-блокаторов не было обнаружено достоверных отличий по влиянию на различные события (рис. 1а). Гетерогенность была низко-умеренной для всех исходов. При изменении модели (модель с фиксированными эффектами с Р для гетерогенности больше 0,1) были обнаружены минимальные изменения относительного риска. Но в отношении комбинированной конечной точки (инсульт, коронарные события, сердечная недостаточность) при изменении статистической модели недостоверный относительный риск (0,86 при доверительном интервале 0,73–1,02) стал достоверным (0,88 при доверительном интервале 0,78–0,99). Не было обнаружено какого-либо исследования, которое бы имело подавляющее значение для результатов метаанализа.
При сравнении диуретиков с антагонистами кальция (рис. 1б) соотношение рисков показало отсутствие достоверных различий во влиянии на все исходы, за исключением сердечной недостаточности, вероятность которой была на 22 % ниже в группе диуретиков. Отмечалась умеренная гетерогенность между исследованиями, но использование модели с фиксированными случаями подтвердило результаты, полученные в модели с выборочными случаями. Исследование ALLHAT внесло основной вклад в результаты метаанализа, но этот вклад ограничился только влиянием на оценку кардиоваскулярной смертности. Исключение одного исследования с использованием недигидропиридиновых антагонистов кальция [23] оставило результаты метаанализа без изменений. Добавление трех исследований, в которых лечение на основе антагонистов кальция сравнивалось с лечением, когда врач мог выбирать между диуретиком и бета-блокатором [29, 54, 61], также оставило результаты метаанализа без существенных изменений.
При сравнении диуретиков с ингибиторами АПФ (рис. 1в) не было обнаружено достоверных отличий. Стандартизация по уровню АД между группами не изменила результаты существенно. При переходе на другую модель существенных достоверных отличий также обнаружено не было. Исследование ALLHAT не оказывало существенного влияния на результаты, кроме смертности от всех причин. При объединении данных единственного исследования по сравнению диуретиков с блокаторами рецепторов ангиотензина II [30] и данных по сравнению диуретиков с блокаторами РАС (рис. 1г) на 10 % достоверно был ниже риск развития инсульта в группе диуретиков (соотношение рисков 0,90, доверительный интервал 0,81–0,99) в обеих моделях анализа и на 10 % ниже риск сердечной недостаточности (соотношение рисков 0,90, доверительный интервал 0,82–0,99) при использовании модели с фиксированными эффектами. Более низкая частота возникновения сердечной недостаточности на фоне приема диуретиков отмечалась и при сравнении этой группы с другими антигипертензивными препаратами (соотношение рисков 0,83, доверительный интервал 0,82–0,94) при использовании модели со случайными эффектами. По другим результатам достоверных отличий выявлено не было (рис. 1д). Гетерогенность была низко-умеренной для всех исходов.
Бета-блокаторы против других классов
Результаты сравнения бета-блокаторов с диуретиками были представлены в предыдущем разделе. На рис. 1а, 2, в табл. 2 суммированы результаты сравнения бета-блокаторов с другими классами антигипертензивных препаратов. В то время как не отмечалось достоверных различий между диуретиками и бета-блокаторами в модели со случайными эффектами (рис. 1а), при сравнении с антагонистами кальция отмечался более высокий риск инсульта (на 25 %) в группе бета-блокаторов (рис. 2а). По всем другим исходам бета-блокаторы достоверно не отличались от других антигипертензивных препаратов. Гетерогенность была низкой для инсульта, расчет относительного риска инсульта при использовании модели с фиксированными эффектами подтвердил увеличение риска инсульта на 25 % (соотношение рисков 1,25, доверительный интервал 1,11–1,40). Использование модели с фиксированными эффектами показало увеличение риска комбинированной точки (инсульт + коронарные события) на фоне приема бета-блокаторов (соотношение рисков 1,11, доверительный интервал 1,04–1,19), в то же время использование модели случайных эффектов не показало достоверного негативного влияния бета-блокаторов (соотношение рисков 1,11 при доверительном интервале 0,97–1,26). Не отмечено значительного влияния на результаты какого-нибудь исследования.
Проведение сравнительного метаанализа влияния бета-блокаторов и ингибиторов АПФ (рис. 2б) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (рис. 2в) показало сомнительные результаты, так как в него было включено только два исследования. Сравнение бета-блокаторов с ингибиторами АПФ не обнаружило каких-либо достоверных различий в результатах, в то время как сравнение с сартанами показало достоверно больший риск (на 35 %) инсульта в группе больных, которых лечили бета-блокаторами. Сравнение бета-блокаторов с комбинированной группой блокаторов РАС (рис. 2г) подтвердило достоверные различия не в пользу первых по большему риску инсульта (соотношение рисков 1,32 при доверительном интервале 1,13–1,54) в обеих статистических моделях.
При сравнении бета-блокаторов со всеми другими препаратами (рис. 2д) подтвержден больший риск возникновения инсульта (на 23 %) в группе бета-блокаторов. Гетерогенность была низкой для всех исходов, риски в обеих статистических моделях были похожими.
/74.jpg)
/75.jpg)
Антагонисты кальция против других препаратов
Сравнение антагонистов кальция с диуретиками и бета-блокаторами было уже описано выше, и, как показано на рис. 1б и 2а, достоверные отличия между указанными группами отсутствовали, за исключением тех случаев, когда антагонисты кальция лучше, чем бета-блокаторы, предупреждали инсульт (рис. 2а) и были хуже, чем диуретики, в предупреждении сердечной недостаточности (рис. 1б). В табл. 3 и на рис. 3 просуммированы данные сравнения. Антагонисты кальция и ингибиторы АПФ достоверно не отличались по влиянию на все исходы, за исключением влияния на инсульты и сердечную недостаточность (рис. 3а). Более низкий риск инсульта при приеме антагонистов кальция не достигал статистической достоверности, когда использовали модель случайных эффектов, соотношение рисков было такое же, как и при использовании модели с фиксированными эффектами (0,90, доверительный интервал 0,82–0,99). Риск сердечной недостаточности после коррекции по уровню давления, наоборот, был выше при приеме антагонистов кальция на 21 %. Применение модели с фиксированными эффектами подтвердило повышение риска сердечной недостаточности на 21 % при приеме антагонистов кальция по сравнению с ингибиторами АПФ. Для коронарных событий и комбинированной конечной точки гетерогенность между исследованиями была умеренной, для инсультов и сердечной недостаточности — низкой. Исключение из метаанализа исследования с недигидропиридиновыми антагонистами кальция [23] не привело к изменениям результатов метаанализа. Достоверно больший риск сердечной недостаточности (на 27 %) наблюдался при приеме антагонистов кальция по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина II (рис. 3б). Более низкий риск коронарных событий на фоне приема антагонистов кальция, чем при приеме сартанов, достигал статистической достоверности при использовании модели с фиксированными эффектами (соотношение рисков 0,87 при доверительном интервале 0,76–0,99). При сравнении антагонистов кальция с блокаторами РАС был подтвержден достоверно более высокий риск сердечной недостаточности на фоне приема антагонистов кальция, но более низкий риск инсульта, который достигал статистической достоверности при использовании обеих моделей анализа (соотношение рисков 0,90 при доверительном интервале 0,82–0,98). Для коронарных событий и комбинированных конечных точек гетерогенность была умеренной, для инсульта, сердечной недостаточности и смерти — низкой. Не отмечено какого-либо исследования, которое бы вносило значительный вклад в результаты анализа.
/76.jpg)
Большой комбинированный метаанализ сравнения эффективности антагонистов кальция с другими препаратами (рис. 3г) показал достоверно более низкий риск для инсультов (–12 %) и более высокий — для сердечной недостаточности (+19 %) на фоне приема антагонистов кальция. Риск смерти от всех причин был незначительно (–3 %), но достоверно ниже на фоне антагонистов кальция. Не было достоверных отличий по другим исходам. Снижение риска инсульта и общей смертности было подтверждено при использовании модели с фиксированными эффектами. Не обнаружено исследования, которое бы вносило существенный вклад в результаты.
/77.jpg)
Дальнейший отдельный анализ был проведен для сравнения дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция с другими классами антигипертензивных препаратов (табл. 3д, е). Этот метаанализ подтвердил результаты общего исследования. Однако более высокий риск сердечной недостаточности был достоверным в обоих подклассах (рис. 3д), а более низкий риск инсульта, кардиоваскулярной и общей смертности достигал достоверности только в группах дигидропиридиновых антагонистов кальция (рис. 3д).
/78.jpg)
/79.jpg)
Ингибиторы АПФ против других препаратов
На рис. 1в, 2б, 3а показано, что влияние ингибиторов АПФ достоверно не отличается от влияния диуретиков на все события, бета-блокаторов — на кардиовакулярную смертность и смертность от всех причин. При этом бета-блокаторы по сравнению с антагонистами кальция лучше предупреждают сердечную недостаточность и несколько хуже — инсульт. На рис. 4а показано сравнение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II. Как видно из рис. 3, оба класса антигипертензивных препаратов имели одинаковое влияние на частоту кардиоваскулярных событий. При этом 17 118 из 17 728 пациентов были из исследования ONTARGET, и, таким образом, данные метаанализа отражают результаты исследования ONTARGET.
Метаанализ по сравнению лечения на основе ингибиторов АПФ с лечением на основе других антигипертензивных препаратов (табл. 4б) показал, что два типа лечения не ассоциируются с различиями в риске неблагоприятных исходов, за исключением инсульта и коронарных событий. Действительно, ингибиторы АПФ (рис. 4б) даже после стандартизации по уровню АД ассоциировались с незначительным, но достоверным увеличением риска инсульта (соотношение рисков 1,08 при доверительном интервале 1,01–1,14) и незначительным, но достоверным снижением риска коронарных событий (соотношение рисков 0,91 при доверительном интервале 0,83–0,99).
/80.jpg)
/81.jpg)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II против других классов антигипертензивных препаратов
В табл. 1г и на рис. 1в, 3б, 4а, 4в показано, что блокаторы рецепторов ангиотензина II сравнимы по влиянию на конечные точки с диуретиками, лучше, чем бета-блокаторы, предупреждают инсульт, но не риск всех других событий, более эффективны, чем антагонисты кальция, в предупреждении сердечной недостаточности, но менее эффективны в снижении риска коронарных событий (рис. 3б); одинаково эффективны с ингибиторами АПФ по влиянию на все конечные точки (рис. 4а). Дополнительное сравнение представлено в табл. 4в — блокаторы рецепторов ангиотензина II против традиционной терапии. Несмотря на маленькую выборку, отмечался достоверно на 27 % меньший риск развития инсульта на фоне приема сартанов. Все другие исходы достоверно не отличались в группах.
Сравнение терапии сартанами со всеми другими классами антигипертензивных препаратов (табл. 4г) не показало достоверных отличий по всем исходам, за исключением коронарных событий, частота которых была на 10 % достоверно выше в группе сар-танов (соотношение рисков 1,10 при доверительном интервале 1,01–1,19) (рис. 4г).
/82.jpg)
Другие сравнения
Когда были объединены исследования по приему ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангио-тензина II и сравнивали эффективность блокаторов РАС с другими классами антигипертензивных препаратов (табл. 4д), наблюдалась некоторая гетерогенность исходов, но соотношение рисков было близким к согласованию и достоверной разницы по большей части результатов обнаружено не было, за исключением следующего: на 12 % ниже был риск сердечной недостаточности на фоне приема блокаторов РАС, чем при использовании других классов антигипертензивных препаратов (рис. 4д). Ни одно из исследований не вносило основного вклада в результаты этого анализа.
Если бета-адреноблокаторы были включены в группу блокаторов РАС (30 рандомизированных исследований с 147 579 пациентами), группы были сопоставимы по гетерогенности. Достоверных отличий по влиянию на конечные точки не было, но отмечалось увеличение на 15 % риска инсультов в группе ингибиторов АПФ, или блокаторов рецепторов ангиотензина II, или бета-блокаторов по сравнению с группой диуретиков или антагонистов кальция.
Влияние общего кардиоваскулярного риска на эффективность антигипертензивных препаратов
Результаты анализа влияния риска на эффективность разных классов антигипертензивных препаратов представлены на рис. 5. Как видно из рисунка, не было ни одного класса антигипертензивных препаратов, эффективность которого зависела бы от исходного кардиоваскулярного риска пациента.
Обсуждение
В отличие от всех опубликованных ранее этот анализ является наиболее всесторонним и полным обобщением результатов рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность антигипертензивных препаратов по принципу head-to-head. Данные исследования проводились в период с 1966 по август 2014 года и касались только пациентов с АГ или включали по крайней мере 40 % с АГ. Действительно, из 50 исследований и 58 сравнений (247 006 пациентов) только в 5 исследованиях не все пациенты имели АГ, однако распространенность АГ в них составляла 60—88 %. Поэтому только 6023 из 247 006 лиц, включенных в наш метаанализ, не были гипертензивными.
На рис. 6 представлены суммарные результаты нашего исследования: влияние различных классов антигипертензивных препаратов на семь основных неблагоприятных событий. Желтый цвет означает отсутствие статистически значимых различий в частоте развития событий, указанных в соответствующем ряду первого столбца, между классом антигипертензивных препаратов, представленных вверху таблицы, и классами антигипертензивных препаратов, указанными в верхнем ряду каждого столбца. Зеленый цвет означает достоверно более низкий риск событий на фоне приема препарата, указанного вверху таблицы, по сравнению с классами антигипертензивных препаратов, представленными в верхнем ряду каждого столбца. Красный цвет –означает достоверно более высокий риск событий на фоне приема препарата, указанного вверху таблицы, по сравнению с классами антигипертензивных препаратов, указанными в верхнем ряду каждого столбца. Двойной цвет означает, что найдены различия (в снижении или увеличении риска) только в одной модели анализа (с фиксированным влиянием).
Как видно из рис. 6, желтый цвет является доминирующим при сравнении всех классов антигипертензивных препаратов, которые предупреждают большинство неблагоприятных исходов одинаково при эквивалентном снижении АД. Однако недостоверные различия во влиянии на риск осложнений между двумя классами антигипертензивных препаратов не могут автоматически означать эквивалент-ную эффективность в предупреждении событий без учета того, чтобы не показать различия во влиянии по сравнению с плацебо. Поэтому последний столбик каждой таблицы на рис. 6 содержит данные метаанализа по сравнению влияния каждого класса препаратов, указанного сверху таблицы, с плацебо. Данные по снижению инсульта и комбинированной конечной точки у всех классов препаратов против плацебо показывают преимущества лечения. Однако доказательства в снижении риска смерти для некоторых классов препаратов (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и все блокаторы РАС) по сравнению с плацебо являются слабыми.
Несмотря на доминирующую схожесть действия различных классов препаратов по влиянию на большинство исходов, существуют также и различия в их действии. Диуретики превосходят антагонисты кальция, блокаторы РАС и все другие классы в предупреждении сердечной недостаточности и блокаторы РАС — в предупреждении инсультов. Бета-блокаторы менее эффективны, чем все другие, кроме диуретиков, в предупреждении инсульта, но превосходят плацебо. По влиянию на другие конечные точки бета-блокаторы сравнимы с другими классами. Антагонисты кальция превосходят бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы РАС и все другие классы в уменьшении риска развития инсульта; блокаторы рецепторов ангиотензина II — в предупреждении коронарных событий, но они уступают всем другим классам (за исключением бета-блокаторов) в предупреждении сердечной недостаточности. По сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов антагонисты кальция незначительно, но достоверно более эффективны в снижении риска смерти от всех причин. Свидетельства по влиянию на общую смертность ограничены только данными для дигидропиридиновых антагонистов кальция. По сравнению с антагонистами кальция ингибиторы АПФ достоверно более эффективны в предупреждении сердечной недостаточности, но менее эффективны в предупреждении инсульта. По сравнению с другими классами ингибиторы АПФ более эффективно предупреждают коронарные события и достоверно менее эффективно — инсульты. Блокаторы рецепторов ангиотензина II достоверно более эффективны, чем бета-блокаторы, в предупреждении инсульта и более эффективны, чем антагонисты кальция, в предупреждении сердечной недостаточности. Они уступают антагонистам кальция и другим классам в снижении риска коронарных событий. И, наконец, ингибиторы АПФ и сартаны как блокаторы РАС могут быть достоверно более эффективными, чем бета-блокаторы, но менее эффективными, чем диуретики и антагонисты кальция, в снижении риска инсульта, и достоверно более эффективными, чем антагонисты кальция или другие классы, но менее — чем диуретики, в предупреждении риска сердечной недостаточности.
На рис. 7 суммированы результаты влияния различных классов препаратов на отдельные нежелательные события. В снижении риска инсульта диуретики превосходят плацебо и блокаторы РАС; бета-блокаторы превосходят плацебо, но уступают антагонистам кальция, сартанам, блокаторам РАС и всем другим классам; антагонисты кальция превосходят не только плацебо, но и бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы РАС и все другие классы; ингибиторы АПФ превосходят плацебо, но уступают антагонистам кальция и всем другим классам; блокаторы рецепторов ангиотензина II превосходят плацебо и бета-блокаторы; блокаторы РАС превосходят плацебо и бета-блокаторы, но уступают диуретикам и антагонистам кальция.
В снижении риска коронарных событий антагонисты кальция лучше, чем сартаны, но достоверно не лучше, чем плацебо; ингибиторы АПФ лучше, чем все другие классы, вместе взятые, но достоверно не лучше, чем другие классы, взятые по отдельности; блокаторы рецепторов ангиотензина II хуже, чем антагонисты кальция и другие классы.
В снижении риска сердечной недостаточности диуретики были лучше, чем плацебо, антагонисты кальция, блокаторы РАС и все другие классы; бета-блокаторы были лучше, чем плацебо, и достоверно не отличались от других классов, взятых как вместе, так и по отдельности; антагонисты кальция не отличались от плацебо и были хуже всех других классов, кроме бета-блокаторов; ингибиторы АПФ и сартаны были лучше, чем плацебо и антагонисты кальция; блокаторы РАС были лучше плацебо, антагонистов кальция и других классов, но не лучше диуретиков.
Относительно снижения риска такой комбинированной точки, как инсульт или коронарные события, отмечалось преимущество лишь антагонистов кальция над бета-блокаторами. В то же время при добавлении к комбинированной точке сердечной недостаточности диуретики превосходили бета-блокаторы, а блокаторы РАС (но не по отдельности ингибиторы АПФ или сартаны) — антагонисты кальция.
Как кардиоваскулярная смертность, так и смертность от всех причин достоверно не отличались от таковых при назначении различных классов антигипертензивных препаратов, за исключением незначительного, но достоверного превосходства антагонистов кальция перед всеми другими классами в предупреждении смерти от всех причин. При этом, как ранее сообщалось [4], данные о превосходстве над плацебо в снижении риска смерти существуют только для диуретиков и антагонистов кальция.
В заключение, если сравнение каждого класса антигипертензивных препаратов со всеми другими можно считать доказательством преимущества или недостатка того или иного класса, надо сказать, что диуретики имеют преимущества над другими препаратами в снижении риска сердечной недостаточности, бета-блокаторы проигрывают в предупреждении инсульта, антагонисты кальция лучше предупреждают инсульт и смерть от всех причин и хуже — сердечную недостаточность, ингибиторы АПФ имеют преимущества в предупреждении коронарных событий и недостатки — в снижении риска инсульта, сартаны несколько хуже предупреждают коронарные
события.
В этом контексте результаты, показанные на рис. 5, заслуживают комментария. Когда исследования стратифицируются в соответствии с общим кардиоваскулярным риском, ни один из классов антигипертензивных препаратов по сравнению с другими не был способен изменить свою относительную эффективность при различном уровне риска и поэтому не может иметь преимущества для пациентов с более низким или более высоким риском. Это было показано в других метаанализах [3, 68], а именно то, что снижение относительного риска с помощью антигипертензивного лечения не изменяет общий кардиоваскулярный риск пациентов.
/85.jpg)
/86.jpg)
Клиническое заключение
Уже на протяжении последних 30 лет распространено сравнение режимов антигипертензивной терапии на основе различных классов препаратов для определения нескольких предпочтительных агентов в практике антигипертензивного лечения по так называемой пошаговой схеме, которая была инициирована Объединенным национальным комитетом — JNC [69] и ВОЗ [70]. Большое количество рандомизированных исследований было завершено, и анализ их результатов помог создать клинические рекомендации.
Как продемонстрировало наше исследование, основным доминирующим результатом множественного сравнения эффективности препаратов является отсутствие достоверных отличий между классами антигипертензивных препаратов по влиянию на основные исходы. При этом большинство сравнений основывались на данных большого количества пациентов и событий и имели значительную статистическую силу. Также было несколько согласующихся различий, которые нельзя отвергать, в действии некоторых классов препаратов, когда они имели преимущества в предупреждении одних событий и были хуже в предупреждении других событий. Как следствие, картина, которая вырисовывается из всеобъемлющего и тщательного анализа всех доступных доказательств, следующая: нет ничего, что может подтвердить и поддержать существование пошаговой или какой-нибудь другой схемы для антигипертензивного лечения. Несомненно, существуют классовые особенности, например антагонисты кальция более эффективны в предупреждении инсульта, или ингибиторы АПФ — в предупреждении коронарных событий, или другие классы (диуретики, блокаторы РАС) — в предупреждении сердечной недостаточности. Это помогает в выборе класса препаратов при определенных специфических состояниях, но в реальной практике обычное антигипертензивное лечение направлено на предупреждение возникновения кардиоваскулярных событий, характер и локализация которых не могут быть предсказаны [71].
Наш недавний метаанализ, суммирующий результаты плацебо-контролируемых исследований по снижению АД, четко показал, что снижение АД само по себе дает огромный положительный эффект в предупреждении всех исходов [1] и что все классы могут снижать риск инсульта и комбинированные основные кардиоваскулярные события [4]. Данный метаанализ показал, что существуют ограничивающие системные различия между доступными классами антигипертензивных препаратов, особенно это касается комбинированных конечных точек. Предыдущий метаанализ BPLTTC ясно показал, что превентивная эффективность различных классов не зависит от возраста [72], пола [73] и индекса массы тела [74] и что эти критерии не должны быть основанием для выбора антигипертензивной терапии. Некоторые метаанализы, указанные в данном исследовании, добавили важную новую информацию: влияние различных классов антигипертензивных препаратов не зависит от уровня общего кардиоваскулярного риска пациентов, и поэтому кардиоваскулярный риск не может быть критерием для выбора препарата.
В заключение можно сказать, что основной целью антигипертензивной терапии является снижение АД, и его эффективное снижение (подразумевается достижение целевого АД, обеспечение поддержания оптимального контроля) должно стать главным направлением в ведении конкретно взятого пациента, однако возможно существование индивидуальных отличий в ответе на различные антигипертензивные препараты и в их переносимости. Цель может быть быстрее достижима, если избегать препятствий в виде непонятных критериев, которые иногда могут быть более привлекательными для дебатов между авторами руководств или экспертов, чем для пользы в практике врача или конкретного гипертензивного больного. Тактика гибкости в выборе препаратов, отраженная в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества гипертензии (ЕОГ) 2013 года [75], подкреплена данными метаанализов, в том числе недавно опубликованными [1–4]. Небольшие различия во влиянии различных классов на различные исходы могут объясняться определенным выбором препарата, когда этот выбор проводится в континууме кардиоваскулярных болезней [76, 77] — один тип событий, возможно, становится более вероятным или чаще встречается. Использование комбинированной терапии может предполагать дополняющее действие одного класса по отношению к другому и предупреждать различные неблагоприятные события. Наконец, в рамках сердечно-сосудистого континуума, когда возникновение и прогрессирование поражения органа-мишени являются важными признаками, возможные различия во влиянии разных антигипертензивных препаратов на органы-мишени могут повлиять на выбор, как предполагают рекомендации ЕОК и ЕОГ 2013 года.