Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Back to issue

От механизмов повреждения — к клинико-морфологическим особенностям алкогольной болезни печени

Authors: О.Я. Бабак, ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

Categories: Gastroenterology, Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Проблеме алкогольной болезни печени (АБП) посвящено большое количество публикаций в медицинской литературе. Несмотря на это, практический и теоретический интерес к АБП остается чрезвычайно высоким ввиду высокой медико-социальной значимости этого заболевания.

Увеличение потребления алкоголя наблюдается во всем мире, особенно в США, Европе, в том числе и в Украине. Показательны финансовые затраты, например в США, где в 2004 г. медицинскими учреждениями было израсходовано 2,2 млрд долларов по строке «Алкоголизм и ассоциированные поражения внутренних органов», а на программы реабилитации для лиц, злоупотребляющих алкоголем, — более 1,8 млрд долларов. Алкоголизм неизменно находится в первой пятерке причин смертности у мужчин как Украины, так и США.

Согласно статистическим данным, смертность мужчин в Украине от алкогольного цирроза печени (ЦП) составляла в 1981, 1987 и 2002 годах 21,6, 15,9 и 43,0 % соответственно, то есть наблюдался рост почти в 3 раза по сравнению с 1987 г. (рис. 1).

На протяжении 1991–2002 годов смертность от ЦП среди мужчин 30–44 лет возросла в 3 раза, а среди мужчин всех возрастов — в 2 раза. Необходимо отметить, что, по данным ВОЗ, в нетропических странах 80 % всех случаев ЦП вызвано именно алкоголем. Абсолютный показатель в 2004 году (18 063 смерти от ЦП) был наивысшим за всю историю Украины [6].

Злоупотребление алкоголем оказывает отрицательный эффект на все органы, однако печень наиболее подвержена его воздействию, так как именно в ней происходит окисление этанола. Алкоголь наряду с вирусной инфекцией является основным этиологическим фактором хронических заболеваний печени.

Существует прямая связь между алкогольной зависимостью и повреждением печени: злоупотребление алкоголем ведет к развитию АБП, которая объединяет различные нарушения структуры и функциональной способности органа, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков, и проявляется тремя основными формами — стеатозом, гепатитом и циррозом, которые являются по существу фазами заболевания. Основное значение имеют количество этанола и длительность его приема. Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам, и его опасные и безопасные дозы уже давно определены (табл. 1).

Употребление более 40 г чистого этанола в день представляет риск для развития АБП, а более 80 г на протяжении 10 лет — повышает вероятность формирования ЦП.

Метаболизм этанола

От 75 до 98 % введенного в организм алкоголя метаболизируется главным образом в печени. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов — углекислоты и воды — составляет у мужчин 0,1 г на 1 кг массы тела в час, у женщин она на 10 % меньше. Взрослый человек с массой тела 70 кг может метаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя, выработав при этом 1200 ккал. Основное количество этанола превращается в ацетальдегид под действием фермента алкогольдегидрогеназы, а затем — в ацетат под действием фермента ацетальдегиддегидрогеназы (рис. 2). Коферментами этих этапов является NAD+, который восстанавливается до NADН. Синтез алкогольдегидрогеназы не индуцируется избыточным количеством алкоголя [4].

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, основное значение в метаболизме этанола имеет другой путь — через систему микросомального этанолового окисления. Она расположена в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума и является компонентом цитохрома P450 2E1. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию цитохрома P450 2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у больных алкоголизмом, формированию большего количества его токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени.

При алкогольной интоксикации заслуживает внимания тот факт, что при окислении этанола повышенный расход кофермента NAD+ обусловливает увеличение соотношения NADН/NAD+, изменяя окислительно-восстановительный потенциал гепатоцитов. Этот феномен, получивший название NAD-пары, играет ключевую патогенетическую роль в развитии начальных стадий АБП [2, 4].

Повышение соотношения NADH/NAD+ ведет к сдвигу вправо реакции гидроацетон-фосфат + NADH + Н+ → глицеро-3-фосфат + NAD+ и имеет важное значение в развитии начальных стадий алкогольной жировой дистрофии печени. Вследствие избыточного синтеза глицеро-3-фосфата увеличивается эстерификация жирных кислот, что приводит к повышенному синтезу триглицеридов, нарушая окислительно-восстановительный потенциал гепатоцитов. Нарастание концентрации NADH сопровождается увеличением синтеза печенью жирных кислот и снижением их β-окисления митохондриями гепатоцитов и является следствием уменьшения активности карнитинпальмитоилтрансферазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислот из плазмы, нарушается включение триглицеридов в состав липопротеидов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени [10, 12].

Механизмы алкогольного повреждения печени

Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе ее алкогольных поражений:

— дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры;

— повреждающий эффект ацетальдегида;

— нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам;

— нарушение иммунных реакций;

— повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза.

Повреждение мембран печеночных клеток протекает со снижением содержания в них фосфотидилхолина, нарушением ультраструктуры митохондрий, уменьшением обеспечения кислородом и снижением производства энергии, необходимых для нормальной жизнедеятельности клетки. В основе этих изменений лежат следующие молекулярные механизмы:

— снижение текучести и повышение проницаемости мембран;

— нарушение включения гликопротеинов в мембраны;

— нарушение связывания и включения крупных лигандов;

— нарушение транспорта малых лигандов;

— нарушение функции мембранных ферментов;

— образование аномальных митохондрий;

— изменение антигенных свойств мембраны (неоантигены) [3].

Хронический прием алкоголя способствует увеличению дисбаланса между образованием и деградацией ацетальдегида, что приводит к порочному кругу — увеличению концентрации ацетальдегида в крови и печени и еще большему поражению окислительной функции митохондрий. В конечном итоге резко тормозится окислительное дезаминирование аминокислот и ингибируется синтез альбумина, а также нарушается метаболизм кофакторов ферментов — пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.

Этанол также подавляет секрецию печеночных белков, что, по-видимому, отражает уменьшение содержания полимеризованного тубулина.

Результатом повреждения цитокератина гепатоцитов является баллонная дистрофия с образованием телец Маллори за счет агрегации филаментов цитоскелета с формированием алкогольного гиалина. Образование телец Маллори провоцирует воспаление и фиброз. По данным Q. Yuann, тельца Маллори ассоциируются с образованием белков теплового шока.

Токсическое действие ацетальдегида обусловлено его взаимодействием с цистеином и/или глутатионом, что приводит к уменьшению доступности свободного восстановленного глутатиона — основного антитоксического соединения клеток. Нарушение механизма окисления/восстановления глутатиона приводит к накоплению свободных радикалов, что является причиной активации перекисного окисления липидов [13].

Немаловажную роль в патогенезе тяжелых форм острого алкогольного гепатита играет апоптоз — альтернативный некрозу конечный путь гибели гепатоцитов с формированием ацидофильных телец Каунсильмена. При АБП в развитии апоптоза существенную роль играют стабильные соединения ацетальдегида с гистонами ДНК, замедляющие клеточный цикл, а также стресс-воздействие свободных радикалов на ДНК с последующей ее фрагментацией.

Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа играют роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола (в частности, инфекцией гепатотропными вирусами). Участие гуморальных механизмов проявляется прежде всего в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегидбелковым комплексам).

Со стороны клеточных механизмов отмечается циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4+ и CD8+-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных печеночных инфильтратах наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегидбелковых комплексов в биоптатах печени с параметрами активности заболевания [3, 9, 17].

Касаясь вопроса гипоксии и фиброза, следует отметить, что высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение концентрации последнего в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение печеночной венулы). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии, фиброзу и некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе микросомального этанолового окисления участвующего в метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанолиндуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование ЦП может происходить именно путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важное звено фиброгенеза — активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFβ), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген III типа. Другим стимулятором коллагенообразования служат продукты перекисного окисления липидов [11, 18].

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) путем стимуляции продукции активных форм кислорода и NO вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии ЦП к действию перечисленных цитокинов присоединяется мощный стимулятор — бактериальный эндотоксин, в избыточных количествах проникающий в системную циркуляцию благодаря повышенной проницаемости кишечной стенки [15, 20, 21].

Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими изменениями и более высокой летальностью.

Влияние алкоголя на течение хронического гепатита С

В работах американских исследователей по изучению смертности, причин госпитализаций, результатов стационарного обследования и лечения у пациентов с патологией печени, обусловленной HCV-инфекцией и АБП, показано, что злоупотребление алкоголем ускоряет прогрессирование хронического гепатита С (ХГС). Кроме того, риск летального исхода у этой категории пациентов был наибольшим (отношение шансов 1,4; доверительный интервал 1,2–1,5), причем пациенты с алкогольно-вирусной патологией печени были моложе тех, у которых заболевание было связано с каждым из этих факторов в отдельности [8].

Результаты исследования T. Poynard et al. (1997) [16] свидетельствуют о несомненной связи между скоростью развития фиброза и количеством принимаемого алкоголя у лиц, инфицированных HCV [16]. Независимо от возраста пациента или длительности инфекции употребление алкоголя в дозе более 50 г/день на 34 % повышало темпы прогрессирования фиброза в сравнении с непьющими. Скорость прогрессирования фиброза в год, выраженная в единицах фиброза, увеличивалась от 0,125 (95% ДИ 0,118–0,116) до 0,143 при умеренном приеме алкоголя (95% ДИ 0,118–0,160) и до 0,167 у пациентов, потреблявших алкоголь в опасных дозах (95% ДИ 0,133–0,174). В целом относительный риск прогрессирования фиброза при употреблении опасных доз алкоголя составил 2,36 (95% ДИ 1,62–3,45; р = 0,0001). Связь между употреблением малых доз алкоголя и прогрессированием фиброза была статистически недостоверной, а получение информации от пациентов о количестве принимаемого ими алкоголя не было стандартизовано.

На сегодняшний день имеющиеся данные позволяют судить о вреде лишь опасных доз алкоголя, в том числе при наличии ХГС. Традиционно опасной его дозой для мужчины считается прием более 40 г, а для женщины — более 20 г этанола в день.

Вопрос о влиянии малых доз алкоголя (10–20 г/день, что практически эквивалентно 1–2 порциям спиртного) на течение ХГС продолжает дискутироваться.

Шведские и английские ученые [22] оценили влияние средних доз алкоголя (< 40 г/день) на скорость прогрессирования фиброза у больных ХГС. Было показано, что стадия фиброза и степень его прогрессирования были выше у лиц, употреблявших этанол чаще и в бóльших дозах по сравнению со средними значениями этих показателей для всей группы, что позволило сделать вывод о том, что частота употребления алкоголя относится к независимым факторам риска прогрессирования фиброза. На этом основании авторы рекомендуют пациентам с ХГС воздерживаться от употребления спиртного.

Исследование T. Zhang et al. (2003) [23] показало, что алкоголь активирует промотер ядерного фактора κB (NF-κB), что усиливает экспрессию репликона HCV. Однако следует отметить, что указанная работа проводилась in vitro на инфицированных печеночных клетках, а в исследованиях у людей подобный эффект не получил четкого подтверждения.

В отношении влияния малых доз алкоголя на течение ХГС существует и противоположная точка зрения.

Как известно, одна доза спиртного (рюмка водки или аналогичного по крепости напитка, бокал вина) содержит 10–14 г этилового спирта. При употреблении внутрь такого количества алкоголя он циркулирует в крови 2 часа, а пиковое значение его концентрации достигает 20 мг/дл, что не оказывает отрицательного действия у лиц, не инфицированных HCV и не имеющих других хронических заболеваний печени.

В популяционном исследовании Dionysos [22, 23], в котором изучалась распространенность заболеваний печени среди населения, взаимосвязь между дневной дозой алкоголя, видом спиртных напитков и особенностями (режимом) их употребления, с одной стороны, и вероятностью АБП — с другой, показано, что риск развития АБП возникает только в тех случаях, когда дневная доза алкоголя превышает 30 г этанола, и становится максимальным при дозе этанола более 120 г/день. Но даже в таких ситуациях признаки повреждения печени были обнаружены только у 13,5 % лиц, а распространенность алкогольного ЦП составила 0,43 %. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что риск алкогольного повреждения печени появляется лишь при превышении дозы 30 г этанола в день, в противном случае он не отличается от аналогичного риска у трезвенников. Также показано, что прогрессирование ХГС ускоряется при превышении указанной пороговой дозы алкоголя.

Интересны данные, полученные A. Monto et al. [14], которые попытались определить «безопасное» количество алкоголя для больных ХГС. Доза алкоголя считалась малой при употреблении пациентом от 0 до 20 г этанола в день, средней — от 20,1 до 50 г, опасной — более 50 г. Сравнение проводилось между больными ХГС, которые вообще не употребляли алкоголь, и теми, кто употреблял малые, средние и опасные дозы. Установлено, что с увеличением дозы алкоголя риск развития фиброза печени повышается, но достоверным в сравнении с непьющими больными ХГС он становился только в тех случаях, когда суточная доза алкоголя превышает 80 г. Вывод, сделанный авторами, состоит в том, что алкоголь не относится к факторам, привносящим основной вклад в прогрессирование фиброза печени при гепатите С; доказательств неблагоприятного влияния малых и средних доз этанола на течение ХГС получено не было.

Таким образом, в большом количестве исследований показано неблагоприятное влияние опасных доз алкоголя на течение ХГС, которое повышает риск развития фиброза и ЦП, а также ухудшает жизненный прогноз пациентов. Отрицательное значение малых доз алкоголя (< 20 г/день) для течения ХГС пока лишено доказательной базы.

Алкоголь и гепатоцеллюлярная карцинома

Алкогольный ЦП, по представлению большинства исследователей, играет роль причинного фактора гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в меньшей степени по сравнению с гепатитами В и С, но к настоящему времени нет больших серий проспективно прослеженных больных с алкогольным ЦП. Все данные, на основе которых базируется связь между этими двумя заболеваниями, получены при изучении частоты наличия алкогольного ЦП у больных ГЦК. В этих исследованиях алкогольный ЦП в чистом виде наблюдался у 12 % больных ГЦК в Италии [13], 15 % — в США [8] и 6 % — в Японии [23]. Поскольку ЦП, вызванный гепатитами В и С, имеет бóльший удельный вес среди больных ГЦК, был сделан вывод об относительно малой значимости алкогольного ЦП в развитии ГЦК.

Клиническая картина АБП

АБП может иметь различные клинические варианты — от бессимптомных, латентных форм до тяжелых, прогностически неблагоприятных, сопровождающихся высокой летальностью.

Стадия стеатоза (алкогольной жировой дистрофии печени) чаще всего протекает бессимптомно. Изредка пациенты жалуются на тяжесть в правом подреберье, быструю утомляемость. Изменений со стороны биохимических печеночных показателей не выявляется. Клинические проявления минимальны: гепатомегалия, признаки стеатоза по данным ультразвукового исследования.

Алкогольный гепатит клинически отличается присоединением синдрома цитолиза — подъемом уровня аминотрансфераз с преобладанием увеличения АСТ над АЛТ. Жалобы неспецифические. В исследовании, проведенном в Шотландии, среди пациентов, у которых гистологически верифицирована АБП, отмечались следующие неспецифические симптомы: 40 % больных предъявляли жалобы на абдоминальные боли, 34 % — на тошноту, рвоту, недомогание, 25 % — на диарею, 22 % — на похудение, 20 % — на общую слабость [12].

Алкогольный гепатит может как протекать латентно и подтверждаться только результатами биопсии печени, так и остро манифестировать в виде диспептического и болевого абдоминального синдромов, лихорадки, лейкоцитоза с миелоидной реакцией, что нередко служит причиной госпитализации в стационар. В зарубежной и отечественной литературе этот вариант выделяют в отдельную форму АБП — острый алкогольный гепатит, что обусловлено особенностью прогноза (высокая летальность) и лечения. Важно отметить, что острый алкогольный гепатит может развиться на любой стадии АБП. Четких критериев для постановки диагноза нет, однако большинство авторов считают, что этот вариант АБП развивается после алкогольного эксцесса и проявляется нейтрофильным лейкоцитозом, лихорадкой, желтухой, портальной гипертензией и геморрагическим синдромом [2].

Алкогольный ЦП проявляется богатой клинической симптоматикой, которая определяется основными синдромами ЦП — портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Трудности в диагностике ЦП на его развернутой стадии, как правило, отсутствуют. Однако важным является установление этиологии ЦП, особенно в случаях, когда больные скрывают злоупотребление алкоголем. Иногда сбор анамнеза бывает затруднен из-за тяжести состояния, печеночной или алкогольной энцефалопатии. Тогда принципиальным является уточнение клинических и лабораторных стигм состояния хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). В отношении наличия АБП врача должны насторожить патогномоничные для ХАИ состояния — алкогольный делирий (токсический отек головного мозга), высокая толерантность к алкоголю, высокая алкоголемия. Для выявления ведущего этиологического фактора всегда следует расспрашивать пациента о количестве алкоголя, которое он мог переносить за несколько лет или месяцев до развития явной болезни печени [2, 19].

Наиболее эффективными для определения алкогольного статуса являются анкеты, в которых отсутствуют прямые вопросы о количестве и частоте употребления алкоголя (опросник CAGE).

В практике интерниста апробирован созданный французскими исследователями тест «Сетка LeGo», состоящий из объективных физических признаков ХАИ, сочетание которых (7 и более) свидетельствует в пользу регулярного систематического употребления алкоголя.

Мировой опыт свидетельствует, что анкетирование и врачебный осмотр являются лучшими диагностическими инструментами определения ХАИ.

Естественным является стремление врача получить от пациента информацию о регулярном употреблении алкоголя в опасных дозах, но даже это признание не всегда является доказательством алкогольной или смешанной природы выявляемой патологии печени. Так, в исследовании E. Brunt, которое включало 145 больных с хроническими заболеваниями печени, признавших ежедневное употребление этанола в дозе 80 г и более, по данным пункционной биопсии печени в 37,5 % случаев выявлены гистологические изменения, которые нельзя было трактовать как алкогольные. Вероятнее всего, подобная ситуация могла быть вызвана сочетанием вирусной и алкогольной этиологий поражения печени. И это оправдано, так как образ жизни больных, злоупотребляющих алкоголем, предрасполагает к беспорядочным половым связям, частым травмам и как следствие — к оперативным вмешательствам и гемотрансфузиям. По данным некоторых авторов, до 40 % больных ЦП с ведущей алкогольной этиологией имеют те или иные маркеры HBV- и/или HCV-инфекции [22].

В клиническом аспекте у пациентов со смешанным вариантом поражения печени (алкогольный и вирусный) наиболее часто встречаются гепатомегалия и внепеченочные проявления хронического алкоголизма — нарушения пуринового обмена, хронический панкреатит, полинейропатия. У 44 % больных отмечается преобладание активности АСТ над АЛТ. Спектр сывороточных маркеров вирусов гепатитов В и С имеет особенности: выявление HCV RNA и HBV DNA при отсутствии сывороточных маркеров вирусов, обнаружение феномена изолированных анти-HBcor в присутствии HCV RNA [5].

Морфологические особенности АБП

Алкогольная жировая дистрофия. У всех людей, длительно употребляющих алкоголь, в гепатоцитах накапливаются липиды, количество которых прямо зависит от количества употребляемого этанола, так как стеатоз полностью и быстро подвергается обратному развитию при воздержании от его приема. Микроскопически при окраске суданом III в цитоплазме гепатоцитов определяются оранжевые липидные включения. Размеры вакуолей варьируют от мельчайших (микровезикулярный стеатоз) до крупных, оттесняющих ядро на периферию клетки (макровезикулярный стеатоз). При окраске гематоксилин-эозином на месте крупных и средних липидных капель определяются пустые вакуоли, так как липиды растворяются и вымываются из клеток (рис. 3). Цитоплазма гепатоцитов на самых ранних стадиях бледно-розового пенистого вида, что неотличимо от гидропенической и баллонной дистрофии, вот почему окраска суданом III необходима для дифференциальной диагностики стеатоза и другой дистрофии. Макровезикулярный стеатоз, характерный для алкогольного стеатоза, считается полностью обратимым. В начале заболевания процесс охватывает центральные отделы дольки, при прогрессировании — всю дольку. При тяжелом течении болезни гепатоциты приобретают гигантские размеры, могут образовывать жировые кисты, липогранулемы. Микровезикулярный стеатоз гепатоцитов, который периодически отмечается у больных алкогольным стеатозом, ассоциирован с повреждением митохондрий. При нем наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах; он считается необратимым и имеет худший прогноз [1].

Несмотря на то, что в начале заболевания фиброз отсутствует или слабо выражен, соединительная ткань постепенно развивается вокруг центральных вен и внедряется в прилежащие синусоиды при продолжающемся употреблении алкоголя.

Алкогольный гепатит. Эта стадия АБП имеет характерные морфологические признаки: набухание, стеатоз и некроз гепатоцитов, тельца Маллори, нейтрофильную инфильтрацию, фиброз (рис. 4). Одиночные или множественные очаги набухания (гидропенической и/или баллонной дистрофии), макровезикулярного стеатоза, некроза гепатоцитов наблюдаются преимущественно в 3-й зоне ацинуса, что является следствием накопления липидов и воды, а также белков, которые в обычных условиях экспортируются из клетки. Тельца Маллори (алкогольный гиалин) накапливаются в отдельных гепатоцитах в виде запутанных клубков, состоящих из цитокератиновых промежуточных филаментов, убиквинтина и αβ-кристаллина [4].

Появление телец Маллори объясняют одним из эффектов ацетальдегида: ацетальдегидбелковые комплексы нарушают полимеризацию тубулина микротрубочек, участвующих во внутриклеточном транспорте и секреции белков, дисфункция которых ведет к задержке белка и воды в клетке и, в конечном счете, к развитию гидропенической и баллонной дистрофии. Нейтрофильная инфильтрация локализуется вокруг поврежденных гепатоцитов и клеток, в которых определяются тельца Маллори. Алкогольный гепатит практически всегда сопровождается ранним перисинусоидальным и перивенулярным фиброзом (рис. 5). Портальные тракты могут быть как неизмененными, так и с признаками хронического воспаления (портальные тракты расширены, инфильтрированы лимфоцитами и макрофагами, пролиферация желчных протоков).

Тяжесть повреждения гепатоцитов коррелирует с прогнозом заболевания при алкогольном гепатите.

Алкогольный цирроз печени — финальная и необратимая форма АБП (рис. 6). На ранних стадиях ЦП фиброзные септы тонкие, распространяются вдоль синусоидов от центральных вен к портальным трактам, а также от одного портального тракта к другому. При последующей пролиферации гепатоцитов происходит образование мелких мономорфных долек. Со временем увеличивается нодулярность, фиброзные септы продолжают дробить и окружать узелки, нарастает фиброз, печень теряет жир и уменьшается в размерах. Происходит трансформация печени из микро- в микромакро-, а затем в макронодулярную, что ассоциировано с повышением риска развития ГЦК [1].

Смешанные варианты поражения печени. У ряда больных могут выявляться гистологические признаки алкогольиндуцированного и вирусного поражения печени — наличие жировой дистрофии гепатоцитов, перицеллюлярный и перивенулярный фиброз, отложение железа в гепатоцитах, поражение желчных протоков, что создает трудности в дифференциальной диагностике. Для смешанных вариантов характерным является усиление гидропенической, жировой дистрофии, апоптоза, уменьшение степени выраженности лимфогистиоцитарной инфильтрации в портальных трактах, частоты выявления ступенчатых некрозов и формирования лимфоидных фолликулов по сравнению с морфологической картиной «чистого» ХГС, что обусловлено иммуносупрессивным действием алкоголя, снижающего фагоцитоз макрофагов. Непрерывная стимуляция фиброгенеза в условиях продолжающегося приема алкоголя и репликации вируса сопровождается нарастанием фиброза и риском формирования ЦП, которое в этой группе больных происходит в 2 раза быстрее, чем в группе больных ХГС. В среднем при наличии вируса гепатита С и систематическом приеме алкоголя формирование ЦП происходит за 13,5 года, в то время как при отсутствии факторов риска прогрессирования ХГС ЦП у 20–30 % больных выявляется через 2–3 десятилетия [5].

Таким образом, с точки зрения как тяжести состояния, так и прогноза, среди всех возможных висцеральных проявлений злоупотребления алкоголем ведущим фактором является поражение печени. АБП — проблема не только здравоохранения, но и всего общества. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные программы. Высокие показатели смертности и инвалидизации больных с этой патологией заставляют гепатологов постоянно искать новые пути предотвращения или уменьшения пагубного влияния алкоголя на внутренние органы, и прежде всего на печень. Не менее пристальное внимание уделяется проблеме сочетанного действия нескольких этиологических факторов поражения печени, что требует от врача поиска порой скрытых причин поражения печени (злоупотребления алкоголем) при наличии явного этиологического фактора (гепатотропного вируса). Все это, несомненно, способствует продолжению поиска клинических, биохимических маркеров, а также новых лекарственных веществ и лечебных схем для динамического наблюдения, скрининга и лечения больных АБП.


Bibliography

1. Некрасова Т.П. Морфологические особенности алкогольного поражения печени // Гепатологический форум. — 2005. — № 4. — С. 14-18.

2. Майер К.П. Гепатиты и последствия гепатита. — М.: Гэотар. — 2004. — 720 с.

3. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М., Сторожаков Г.И. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. — 2005. — № 4. — С. 8-11.

4. Подымова С.Д. Механизмы алкогольных повреждений печени и их коррекция эссенциальными фосфолипидами // Фарматека. — 2005. — № 14. — С. 1-5.

5. Танащук Е.Л. Особенности течения смешанного варианта поражения печени // Гепатологический форум. — 2005. — № 4. — С. 24-28.

6. Халтурина Д.А. Алкоголь и наркотики как важнейшие факторы демографического кризиса в России и Украине // http://www.adic.org.ua/sirpatip/periodicals/anti/anti-20.htm

7. Agarwal K., Kontorinis N., Kontorinis N., Dieterich D.T. Alcoholic Hepatitis // Curr. Treat Options Gastroenterol. — 2004. — Dec. — 7 (6). — Р. 451-458.

8. Anand B., Currie S., Bini E. et al. Recent alcohol use but not prior alcohol use influences hepatitis antiviral treatment adherence and outcomes: results of a national muiticenter study // Hepatology. — 2004. — V. 40. — P. 355.

9. Devanshi S., Gorrell M.D., Cordoba S., McCaughan G. et al. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis // Journal of Hepatology. — 2006. — V. 45, № 2. — P. 306-320.

10. Lieber C.S. New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver disease lead to novel treatments // Curr. Gastroenterol Rep. — 2004. — Feb. — 6 (1). — Р. 60-65.

11. Lieber C.S. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease: progress over the last 50 years // Rocz. Akad. Med. Bialymst. — 2005. — № 50. — Р. 7-20.

12. Lieber C.S. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis // Alcohol. — 2004. — Aug. — 34 (1). — Р. 9-19.

13. Menon K.V., Gores G.J., Shah V.H. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of alcoholic liver disease // Mayo Clin. Proc. — 2001. — № 76 (10). — Р. 1021-1029.

14. Monto A., Patel K., Bostrom A. et al. Risk of a range of alcohol intake on cоrelated fibrosis // Hepatology. — 2004. — V. 39 (3). — Р. 826-834.

15. Mookerjee R.P., Sen S., Davies N.A., Hodges S.J., Williams R. Tumour necrosis factor is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangements in alcoholic hepatitis // Gut. — 2003. — № 52. — Р. 1182-1187.

16. Poynard Т., Bedossa Р., Opolon P. Natura history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRG group // Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 825-832.

17. Reuben A. Alcohol and the liver // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2006. — May. — 22 (3). — Р. 263-71.

18. Seitz H.K., Salaspuro M., Savolainen M., Haber P., Ishii H. From alcohol toxicity to treatment // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2005. — Jul. — 29 (7). — Р. 1341-50.

19. Sougioultzis S., Dalakas E., Hayes P.C., Plevris J.N. Alcoholic hepatitis: from pathogenesis to treatment // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — Sep. — 21 (9). — Р. 1337-46.

20. Spahr L., Garcia I., Bresson-Hadni S., Rubbia-Brandt L., Guler R. Circulating concentrations of interleukin-18, interleukin-18 binding protein, and gamma interferon in patients with alcoholic hepatitis // Liver. Int. — 2004. — Dec. — 24 (6). — Р. 582-7.

21. Swiatkowska-Stodulska R., Bakowska A., Drobinska-Jurowiecka A. Interleukin-8 in the blood serum of patients with alcoholic liver disease // Med. Sci. Monit. — 2006. — May. — 12 (5). — CR. — 215-20.

22. Westin J., Lagging L., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in antreated patients with hepatitis C virus infection // J. Viral. Hepat. — 2000. — V. 9 (3). — P. 235-241.

23. Zhang Т., Li Y., Lai J. et al. Alcohol potentates hepatitis C virus replicon expression // Hepatology. — 2003. — V. 38 (1). — P. 57-65.   


Back to issue