Газета «Новости медицины и фармации» 17(224) 2007

Атеротромбоз является ведущим патогенетическим механизмом развития тромботических осложнений атеросклероза, прежде всего инфаркта миокарда и инсульта, которые занимают основной сегмент в структуре заболеваемости и смертности в большинстве стран. Во всем мире антитромботическая терапия признана основой лечения острых и хронических форм ишемической болезни сердца. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис).

Выбирая антитромботический препарат, врач прежде всего ищет надежное лекарственное средство, эффективность которого подтверждена результатами многоцентровых клинических исследований и которое позволяет не только защитить от реальной угрозы сердечно-сосудистых катастроф, но и предотвратить повторные атеротромботические события.

О современных аспектах и основных направлениях антитромботической терапии в мире мы попросили рассказать заведующего кафедрой госпитальной хирургии № 2 НМУ им. А.А. Богомольца доктора медицинских наук, профессора Владимира Григорьевича Мишалова.

— Долгие годы едва ли не единственным лекарственным средством среди антиагрегантных препаратов оставалась ацетилсалициловая кислота, способность которой тормозить агрегацию тромбоцитов была продемонстрирована еще в 60-е годы прошлого века. Известно, что в основе антиагрегантного действия лежит необратимое связывание циклооксигеназы-1 тромбоцитов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота блокирует дегрануляцию тромбоцитов, что препятствует высвобождению большого количества медиаторов — аденозиндифосфата, серотонина, фактора активации тромбоцитов, усиливающих агрегацию тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота на сегодняшний день остается наиболее доступным и широко распространенным антиагрегантным препаратом для проведения антитромботической терапии, клиническая эффективность которого в отношении снижения частоты инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти у различных групп высокого риска подтверждена результатами многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

Однако использование ацетилсалициловой кислоты в терапевтических схемах манифестных форм атеротромбоза часто сопровождается развитием клинически значимых побочных эффектов, во многих случаях отмечается непереносимость либо резистентность к ней, что ограничивает ее практическое применение и в свое время послужило стимулом для поиска новых антитромботических средств. Такими препаратами стали специфические ингибиторы агрегации тромбоцитов — тиенопиридины; наиболее яркий представитель этой группы — клопидогрель, который по праву занял лидирующие позиции в современной антитромботической терапии. Блокируя рецепторы тромбоцитов к аденозиндифосфату, он снижает их активность и способность к агрегации, а в конечном итоге уменьшает риск серьезных тромботических осложнений при различных проявлениях атеросклероза.

— Каковы основные преимущества клопидогреля в сравнении с ацетилсалициловой кислотой?

— В многочисленных сравнительных исследованиях эффективности клопидогреля и аспирина было доказано, что применение клопидогреля достоверно реже, чем аспирина, сопровождается развитием клинически значимых побочных эффектов, в частности желудочно-кишечных кровотечений.

С позиций доказательной медицины клопидогрель — один из наиболее изученных антиагрегантных препаратов. В крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (CAPRIE, CURE, CREDO и др.) получены доказательства того, что клопидогрель является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений. Так, в исследовании CAPRIE («Клопидогрель в сравнении с аспирином у больных с риском ишемических событий») были продемонстрированы преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у пациентов группы высокого риска (с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и сахарным диабетом). Снижение относительного риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти при терапии клопидогрелем было на 8,7 % больше в сравнении с аспирином. Анализ эффективности затрат на лечение также продемонстрировал преимущества клопидогреля перед ацетилсалициловой кислотой в некоторых подгруппах высокого риска (шунтирующие операции на коронарных сосудах в анамнезе, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе, у пациентов с сахарным диабетом и/или гиперхолестеринемией).

— Каким категориям пациентов предпочтительно назначать комбинацию «клопидогрель + ацетилсалициловая кислота»? Каков риск потенцирования серьезных побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные кровотечения?

— Идея возможного взаимопотенцирующего эффекта комбинации двух антиагрегантных препаратов с различными механизмами действия (клопидогреля и аспирина) получила свое подтверждение в исследовании СURE («Клопидогрель при нестабильной стенокардии для предупреждения повторные события»). При комбинации клопидогреля с аспирином в сравнении с монотерапией аспирином снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти составило 20 %. Преимущества комбинированной терапии отмечались как в первые 30 дней после рандомизации, так и на протяжении 12 месяцев наблюдения. Отдельный анализ больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE), также подтвердил преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. В этой части исследования все больные в течение 4 недель получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. У продолжавших принимать комбинацию препаратов риск развития инфаркта миокарда, сосудистой смерти и потребности в проведении срочной коронарной баллонной ангиопластики был на 30 % ниже за 30 дней наблюдения и на 25 % ниже за 12 месяцев в сравнении с группой монотерапии ацетилсалициловой кислотой. Что касается частоты развития серьезных геморрагических осложнений, то в группе комбинированной терапии они встречались чаще, однако статистической разницы по числу угрожающих жизни кровотечений отмечено не было. На основании полученных в исследовании CURE данных комбинация клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой рекомендована всем больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST независимо от планируемого инвазивного вмешательства на коронарных артериях.

Подобные доказательства пользы от длительного комбинированного лечения клопидогрелем и аспирином у больных с ИБС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, были получены и в исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), целью которого было выяснение оптимальной продолжительности лечения клопидогрелем до и после выполнения плановых чрескожных коронарных вмешательств. Через год наблюдения применение клопидогреля привело к статистически значимому снижению риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 26,9 %, абсолютное снижение риска составило 3 % (8,5 % таких событий в группе клопидогреля и 11,5 % в группе плацебо, p = 0,02).

Таким образом, результаты исследований CURE, PCI-CURE, CREDO убедительно продемонстрировали, что комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты в течение 9–12 месяцев обеспечивает дополнительное снижение риска развития сосудистых эпизодов у больных с острым коронарным синдромом и после инвазивных вмешательств на коронарных сосудах.

Дополнительная польза назначения клопидогреля больным, уже получающим ацетилсалициловую кислоту, продемонстрирована не только при острых коронарных синдромах без элевации сегмента ST, но и при выполнении чрескожных коронарных вмешательств. Результаты испытания COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) показали эффективность такого подхода для снижения заболеваемости и смертности у больных с инфарктом миокарда и элевацией сегмента ST. При анализе сроков наступления эффекта лечения оказалось, что, несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы, польза от терапии клопидогрелем появилась уже в первые сутки главным образом за счет снижения частоты общей смертности на 11%.

Для оценки дополнительного снижения риска при более продолжительном применении клопидогреля проводилось исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). Результаты исследования показали, что назначение клопидогреля в дополнение к терапии аспирином не сопровождалось значимым снижением комбинированного риска ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

— Успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний напрямую зависят от их профилактики. Какая роль в этом отводится антитромботической терапии, и в частности клопидогрелю?

— Безусловно, антиагрегантные лекарственные средства сегодня являются важной составляющей полноценной медикаментозной терапии атеротромбоза и его осложнений как в неврологической, так и в кардиологической, сосудистой и хирургической клиниках. Клопидогрель (Плавикс^®) является первым антитромбоцитарным препаратом, продемонстрировавшим эффективность и превосходство над аспирином в терапии пациентов с атеросклерозом и тромботическими осложнениями. В нашем Центре хирургии на базе Киевской центральной городской клинической больницы мы используем только оригинальный клопидогрель — Плавикс^®, эффективность и безопасность которого была доказана у более чем 17 тыс. пациентов, включенных в клинические исследования, и у более чем 20 млн пациентов, получавших лечение препаратом Плавикс^® во всем мире.

Беседу вела Вера Фазлеева