Журнал «Здоровье ребенка» 3(6) 2007
Вернуться к номеру
Ранняя диагностика хронической сердечной недостаточности у детей с нарушениями ритма сердца и проводимости
Авторы: Н.В. НАГОРНАЯ, Е.В. ПШЕНИЧНАЯ,
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького
Рубрики: Кардиология, Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В статье представлены результаты исследования плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида (ВNP) у 107 детей (59 девочек и 48 мальчиков) в возрасте 4–18 лет с различными нарушениями ритма сердца и проводимости (НРСиП), наблюдавшимися от 1 до 7 лет. Повышение уровня плазменной концентрации BNP позволило подтвердить наличие ХСН у 26,2 % детей с НРСиП, имевших клинико-инструментальные признаки ХСН, а у 10,3 % пациентов с НРСиП, не имевших клинической симптоматики ХСН, констатировать ее наличие в ранней, доклинической стадии. Установлена прямая зависимость уровня BNP от вида НРСиП и типа ремоделирования миокарда. Доказана необходимость определения плазменной концентрации BNP у детей со сложными НРСиП, прежде всего с желудочковой экстрасистолией высоких градаций, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, хронической синусовой тахикардией, особенно при наличии ремоделирования миокарда.
Ключевые слова
мозговой натрийуретический пептид, сердечная недостаточность, аритмии, дети.
Одним из возможных осложнений нарушений ритма сердца и проводимости (НРСиП) у детей является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [6, 9]. Диагностика ее, особенно на ранних стадиях, важна для своевременного назначения адекватной терапии с целью улучшения гемодинамики и предотвращения дальнейшего прогрессирования. Вместе с тем ранняя диагностика ХСН до настоящего времени представляет значительные затруднения, прежде всего при отсутствии или неспецифичности жалоб, наиболее частыми из которых являются повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке и др. С другой стороны, доказано, что у детей даже при наличии выраженной сердечной дисфункции может отсутствовать клиническая симптоматика [1–3, 5, 6, 10].
Наиболее значимым для диагностики ХСН остается метод допплер-эхокардиографии. Однако достаточно часто исследователи сталкиваются с затруднениями, основанными на различных подходах в интерпретации данных, полученных после измерений объемов полостей сердца, фракции выброса левого желудочка, характеристик трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков. А ведь именно от них и зависит в первую очередь точность диагностики ХСН при отсутствии типичной клинической картины у пациента [11, 16].
Определенное диагностическое и прогностическое значение имеют нейрогуморальные маркеры ХСН, такие как ренин, альдостерон, норадреналин, эндотелин-1, цитокины. Однако большие индивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значительная суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике [3, 8].
В последние годы появились данные о возможности ранней диагностики ХСН любой этиологии и прогнозирования возникновения неблагоприятных исходов сердечной недостаточности с помощью мозгового натрийуретического пептида (natriuretic peptide, NUP) [12, 14, 17, 25–29].
К натрийуретическим пептидам относят предсердный натрийуретический пептид (atrial natriuretic peptide, ANP) и мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide, BNP) — гормоны, имеющие сходную молекулярную структуру и являющиеся естественными антагонистами ренин-ангиотензиновой, симпатадреналовой систем, альдостерона и вазопрессина [12, 13, 21, 29].
История их исследования началась с середины 50-х годов, когда в кардиомиоцитах были обнаружены гранулы, аналогичные гранулам эндокринных желез [20]. В те же годы было отмечено увеличение диуреза при баллонной дилатации левого предсердия у собак [18]. В 1981 г. A. de Bold и соавт. [15] доказали, что внутривенное введение экстракта из ткани предсердий крысам вызывает увеличение экскреции натрия и воды. В 1984 г. Kangawa K. et al. была идентифицирована структура первого представителя семейства NUP — предсердного натрийуретического пептида [19]. В последующем удалось расшифровать также структуру гена, кодирующего ANP, и пути его синтеза [26].
ANP и BNP обладают сходным механизмом действия и синтезируются преимущественно в кардиомиоцитах. ANP продуцируется преимущественно в предсердиях, а BNP — в желудочках сердца [14, 21, 25].
Реализация механизмов действия NUP происходит посредством трех типов специфических рецепторов, обнаруживаемых в мозге, сосудах, почках, надпочечниках и легких [22]. Основные эффекты NUP следующие: повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатация, снижение пред- и постнагрузки на сердце и артериального давления, подавление секреции ренина и альдостерона. NUP уменьшает стимулирующее влияние ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляет синтез и высвобождение эндотелина, тормозит пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, снижает симпатическую активность, прямо ингибирует пролиферацию кардиальных фибробластов, осуществляет регулирование сосудистого тонуса посредством С-пептида [7, 29].
В 1998 г. T. McDonagh и соавт. [23] в исследовании, в котором принимали участие 1653 пациента, доказали, что чувствительность метода диагностики ХСН по критерию уровня BNP составила 92 %, специфичность — 72 %, отрицательное предсказательное значение — 98 %. В исследовании Hillingdon Heart Failure Study было установлено, что увеличение плазменного пула BNP выше 76,4 пг/мл не только прямо коррелировало с величиной кардиоторакального индекса (г = 0,96), но также обладало высокой (98 %) предсказательной ценностью возникновения неблагоприятного прогноза [13].
Мультивариантный анализ, проведенный T. Tsutamoto с соавт., выявил, что при увеличении плазменного пула BNP свыше 73 пг/мл (21,2 пмоль/л) на каждые 10 пг/мл (2,9 пмоль/л) риск кардиоваскулярной смерти повышается на 3 %. При этом у больных с ХСН увеличение плазменной концентрации этого пептида свыше 106 пг/мл ассоциировалось с 80% летальностью в течение ближайших двух лет [28].
Исследования, проведенные в 2004 г. M. Galvani с соавт., выявили феномен монофазного увеличения плазменного содержания этого пептида у пациентов с острым коронарным синдромом, в том числе и в остром периоде инфаркта миокарда. При этом абсолютная величина BNP тесно ассоциировалась с величиной участка инфаркта [17]. Содержание BNP в крови этих пациентов увеличивалось пропорционально тяжести дисфункции ЛЖ, величине легочного капиллярного давления и в целом отражало суммарную величину индивидуального кардиоваскулярного риска [17, 24].
По образному выражению J.C.F. Cleland, контроль за BNP в плазме у больных с ХСН в рутинной клинической практике может сыграть ту же роль, что и измерение количества лейкоцитов у пациентов с пневмонией [12]. Более того, анализ концентрации BNP позволяет мгновенно оценить не только адекватность терапии, но и потребность в возможной сердечной трансплантации [27].
В педиатрии до настоящего времени отсутствуют сведения об использовании NUP как раннего диагностического маркера ХСН, что и стало целью настоящей работы.
Объектом исследования явились 107 детей (59 девочек и 48 мальчиков) в возрасте 4–18 лет, находившихся под наблюдением в Институте неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины, с различными нарушениями ритма сердца и проводимости (НРСиП), вид и/или количество которых по данным стандартной ЭКГ и мониторирования ЭКГ по Холтеру позволили оценить аритмию как патологическую. При этом 18 (19,3 %) человек имели хроническую синусовую тахикардию, 15 (16,1 %) человек — частую одиночную суправентрикулярную экстрасистолию, 17 (18,2 %) человек — парную, групповую суправентрикулярную экстрасистолию, 22 (23,5 %) человека — пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию (ПСТ), 21 (22,5 %) человек — частую одиночную желудочковую экстрасистолию, 6 (6,4 %) человек — желудочковую экстрасистолию высоких градаций, 4 (4,3 %) человека — синдром слабости синусового узла (СССУ), 4 (4,3 %) человека — синдром удлиненного интервала QT. Длительность регистрации НРСиП до настоящего обследования у детей составила от 1 до 7 лет. В контрольную группу был включен 21 практически здоровый ребенок (10 мальчиков и 11 девочек) того же возраста.
Комплексное обследование детей включало сбор и анализ жалоб, анамнестических данных, клинический осмотр, проведение общеклинических, лабораторных и инструментальных исследований (стандартная ЭКГ, допплер-ЭхоКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки), по показаниям — консультации специалистов узкого профиля.
Геометрию миокарда оценивали в соответствии с рекомендациями R.V. Devereux et al. (1994).
Количественную оценку концентрации мозгового натрийуретического пептида (нг/мл) в плазме крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител на программируемых аппаратах «Wellwash 4 Mk 2», «iEMS Incubator / Shaker» и «Multiskan ascent» производства «Labsystems» (Финляндия) с использованием коммерческой тест-системы EIA for BNP-32 (human) Peninsula Laboratories Inc. (USA) в соответствии с рекомендациями фирмы.
Кровь для исследования забиралась из локтевой вены натощак (2–6 мл) охлажденным до 0 °С вакутейнером с ЭДТА (1 мг на 1 мл крови), затем добавлялся апротинин (500 Кед на 1 мл крови), после чего кровь центрифугировалась 15 минут (1600 об./мин) при 0 °С. Плазма отбиралась и до момента исследования хранилась при температуре –70 °С. Липемические и гемолизированные образцы из исследования исключались.
Результаты реакции учитывали на ридере при длине волны 450 нм и обрабатывались при помощи программы «Ascent». Статистическую обработку результатов проводили по программе Stat Soft, различия принимали за достоверные при p < 0,05.
Анализ данных проведенного обследования свидетельствовал о том, что у 48 (44,9 %) больных с НРСиП имели место органические (структурные) изменения сердца: у 29 (27,1 %) пациентов — оперированные врожденные пороки сердца, у 3 (2,8 %) детей — дилатационная кардиомиопатия, у 15 (14,0 %) обследованных — дополнительные пути проведения. У 59 (55,1 %) пациентов органические изменения в сердце не выявлены: у 23 (21,5 %) из них имелись указания на перенесенный в анамнезе инфекционный миокардит; у 36 (33,6 %) пациентов выявлены выраженные изменения вегетативного статуса, что позволило расценить аритмию как проявление вегетативной дисфункции.
У 28 (26,2 %) детей с НРСиП имела место клиническая симптоматика ХСН I–II ФК по NYHA, подтвержденная результатами инструментального обследования, в частности, патологическими типами изменения геометрии (ремоделированием) миокарда, снижением фракции выброса, увеличением размера (индекса объема) одной и более камер сердца, увеличением конечно-диастолического давления в левом и/или правом желудочке, снижением фракции наполнения фазы быстрого наполнения.
Анализ показателей плазменной концентрации BNP свидетельствовал о том, что у всех здоровых детей контрольной группы и у 101 (94,4 %) пациента с НРСиП ее уровень находился в диапазоне физиологических показателей с колебаниями от 0,01 до 0,75 нг/мл. В то же время у всех детей с клинико-инструментальными признаками ХСН уровень BNP составил 7,71 ± 1,13 нг/мл, что было достоверно выше (р < 0,001) в сравнении с группой контроля.
Обращало на себя внимание повышение уровня плазменной концентрации BNP (5,07 ± 1,05 нг/мл, р < 0,05) у 11 (10,3 %) детей с НРСиП, не имевших клинико-инструментальных критериев диагностики ХСН. При этом у 5 пациентов имела место желудочковая экстрасистолия высоких градаций (у 3 человек — политопная, полиморфная одиночная экстрасистолия в количестве более 15 тыс./сут. (700/час) смешанного циркадного типа, у 2 человек — короткие частые пароксизмы мономорфной желудочковой тахикардии); у 3 детей — пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, постоянно-возвратная однофокусная; у 3 больных — хроническая синусовая тахикардия. Длительность регистрации НРСиП до настоящего обследования у всех пациентов была более 3 лет. Все дети данной группы имели органические изменения в сердце: 7 человек — оперированные врожденные пороки сердца, 2 человека — дилатационная кардиомиопатия, 2 человека — дополнительные пути проведения (синдром WPW).
Проведенный анализ выявил, что наиболее высокие показатели уровня BNP были у детей с желудочковыми нарушениями ритма сердца и постоянно-возвратной пароксизмальной тахикардией. Так, при желудочковой экстрасистолии высоких градаций уровень BNP составил 5,67 ± 0,45 нг/мл, при ПСТ — 4,74 ± 0,17 нг/мл (рис. 1).
/ST22/Untitled-1.gif)
Указанное, вероятно, обусловлено тем, что высвобождение BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках при желудочковых аритмиях. Последнее подтверждается данными Massing et al. (2006), выявившими в результате 10-летнего наблюдения за 15 тысячами здоровых людей, что при наличии бессимптомной одиночной желудочковой экстрасистолии смертность возрастает в 3 раза по сравнению с пациентами без экстрасистолии. При этом продолжительность QRS является значимым независимым предиктором внезапной сердечной смерти: при увеличении длительности QRS на 10 мс риск внезапной сердечной смерти возрастает в 3 раза [4, 9]. Частые приступы пароксизмальной тахикардии сопровождаются нарушением нормальной механики сердечного сокращения, при этом основным стимулом к повышению секреции BNP и АNP, по данным М.А. Школьниковой, является объемная перегрузка предсердий, повышение напряжения миокарда с постепенным снижением сократительной функции сердца [10].
Данные о типах геометрии миокарда у детей с НРСиП с повышенным уровнем плазменной концентрации ВNР представлены на рис. 2.
/ST22/Untitled-2.gif)
Как видно из рис. 2, наиболее частым типом геометрии миокарда у детей с повышенным уровнем плазменной концентрации BNP (45,5 %) была концентрическая гипертрофия, в то время как концентрическое ремоделирование и эксцентрическая гипертрофия имели место достоверно реже.
Сведения о показателях плазменной концентрации ВNР в зависимости от типа геометрии миокарда представлены на рис. 3.
/ST22/Untitled-3.gif)
Как видно из рис. 3, уровень плазменного пула BNP повышался в соответствии с нарастанием тяжести изменений в миокарде, достигая максимальных значений у детей с эксцентрической гипертрофией (5,54 ± 0,58 нг/мл), которая считается наиболее неблагоприятным видом ремоделирования миокарда [1, 11].
Таким образом, повышение уровня плазменной концентрации BNP позволило подтвердить наличие ХСН у 26,2 % детей с НРСиП, имевших клинико-инструментальные признаки ХСН, а у 10,3 % пациентов с НРСиП, не имевших клинической симптоматики ХСН, констатировать ее наличие в ранней, доклинической стадии. Установлена прямая зависимость уровня BNP от вида НРСиП и типа ремоделирования миокарда. Доказана необходимость определения плазменной концентрации BNP у детей со сложными НРСиП, прежде всего с желудочковой экстрасистолией высоких градаций, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией, хронической синусовой тахикардией, особенно при наличии ремоделирования миокарда.
Вышеизложенное позволяет рекомендовать более широкое внедрение в клиническую практику исследования плазменного пула мозгового натрийуретического пептида у детей, позволяющего диагностировать раннюю, доклиническую стадию хронической сердечной недостаточности, а при последующем мониторном диспансерном наблюдении использовать данный биомаркер как индикатор эффективности проводимой терапии и стратификации индивидуального риска неблагоприятного исхода заболевания.
Список литературы
1. Беленков Н.Ю., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Медицинская помощь. — 2001. — № 5. — С. 19-22.
2. Белозеров Ю.М. Детская кардиология. — М.: Медпресс-информ, 2004. — 597 c.
3. Березин А.Е. Мозговой натрийуретический пептид как индивидуальный фактор риска возникновения неблагоприятных клинических исходов при СН. Обзор мировой литературы // Кардиология. — 2006. — № 1. — С. 15-19.
4. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Ардашев А.В., Кочович Д.З. Желудочковые аритмии (современные аспекты консервативной терапии и хирургического лечения). — М.: Медпрактика-М, 2002. — 271 с.
5. Леонтьева И.В. Этиология, патогенез и классификация сердечной недостаточности у детей // Российский вестник перинатологии и педатрии. — 2002. — № 5. — С. 28-32.
6. Сідельников В.М., Волосовець О.П., Кривопустов С.П. Серцева недостатність // Дитячі хвороби / За ред. В.М. Сідельникова, В.В. Бережного. — К.: Здоров’я, 1999. — С. 424-447.
7. Cкворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. — 2003. — № 8. — С. 83-93.
8. Хорева В.А. Клинико-фармакологические аспекты изучения уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме при декомпенсации хронической сердечной недостаточности: Автореферат дис... канд. мед. наук. — М., 2007. — 23 с.
9. Школьникова М.А. Жизнеугрожающие аритмии у детей. — М., 1999. — С. 92.
10. Школьникова М.А. Патофизиологические механизмы суправентрикулярных тахиаритмий в детском возрасте. Эффективность ноотропной терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1997. — № 2, T. 42. — С. 35-41.
11. Cheitlin M.D., Alpert J.S., Armstrong W.F. et al. ACC/AHA Guidelines for the clinical application of echocardiography: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography) // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — Р. 1686-1744.
12. Cleland J.C.F., Goode K. Natriuretic peptides for heart failure. Fashionable? Useful? Necessary? // Eur. J. Heart Failure. — 2004. — Vol. 6. — Р. 253-256.
13. Cowie M., Struthers A., Wood D. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care // Lancet. — 1997. — № 350. — Р. 1349-1353.
14. Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — № 37. — Р. 379-385.
15. De Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial miocardial extract in rats // Life Sci. — 1981. — № 28. — Р. 89-94.
16. Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — Р. 228-236.
17. Galvani M., Ferrini D., Ottani F. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes // Eur. J. Heart Failure. — 2004. — Vol. 6. — Р. 327-334.
18. Henry J.P., Gauer O.H., Reeves J.L. Evidence of the atrial location of the receptors influencing urine flow // Circulat. Res. — 1956. — № 4. — Р. 85-90.
19. Kangawa K., Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of alpha- human atrial natriuretic peptide polypeptide (alpha-hANP) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1984. — № 118. — Р. 131-139.
20. Kirsch B. Electron microscopy of the atrium of the heart // Exp. Med. Surg. — 1956. — № 14. — Р. 99-111.
21. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides // N. Engl. J. Med. — 1998. — № 339. — Р. 321-328.
22. Мааск Т., Suzuki M., Almedia F.A. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic fector // Science. — 1987. — № 238. — Р. 675-678.
23. McDonagh Т., Robb S., Murdoch D. et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction // Lancet. — 1998. — № 351. — Р. 9-134.
24. Polak J.F., Holman B.L., Wynne J. et al. Right ventricular ejection fraction: an indicator of increased mortality in patients with congestive heart failure associated with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. — 1983. — Vol. 2. — Р. 217-224.
25. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. C-type natriuretic peptide: a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1990. — № 168. — Р. 863-870.
26. Tamura N., Ogawa Y., Yasoda A. Two cardiac natriuretic peptide genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1996. — № 28. — Р. 1811-1885.
27. Troughton R.W., Frampton C.M., Yandle T.G., et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — Р. 1126-1130.
28. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — Р. 509-516.
29. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects // Eur. J. Heart Failure. — 2004. — № 6. — Р. 261-268.