Журнал «» 5 (31) 2013

С момента своего создания и до сегодняшнего дня антагонисты кальция (АК) прочно удерживают одно из ведущих мест в лечении различной сердечно-сосудистой патологии, в том числе и артериальной гипертензии (АГ). В разные времена АК были и на гребне успеха, и переживали падения, когда их критиковали за возможное увеличение частоты развития инфаркта миокарда и онкологической патологии. Но как бы там ни было, они остаются одними из самых продаваемых антигипертензивных препаратов в мире. Так, частота назначения АК в Европе колеблется от 17,2 % во Франции и Германии до 33,3 % в Великобритании [32]. В Южной Азии монотерапию АК получают 34 % [11]. В США 29,0 % пациентов принимают АК [34]. Широкое распространение АК в лечении АГ во всем мире объясняется следующими причинами. Во-первых, АК обладают высокой антигипертензивной эффективностью, которая проявляется достаточно рано (от нескольких минут у нифедипина до 1–2 суток у амлодипина). Во-вторых, АК метаболически нейтральны и их можно применять при различных нарушениях обменных процессов (сахарный диабет, дислипидемия, подагра и др.). В-третьих, благодаря вазодилататорному эффекту (в том числе коронарных артерий) и способности некоторых из них замедлять частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшая потребность в кислороде, они могут применяться у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе при вазоспастической стенокардии. В-четвертых, для АК существуют доказательства их нейропротекторного и антиатерогенного действия. В-пятых, способность влиять на выработку и высвобождение NO, расслаблять мускулатуру сосудов делает АК эффективными препаратами в уменьшении жесткости артерий и лечении изолированной систолической АГ. В-шестых, в связи с тем, что основной механизм действия АК не связан с ренин-ангиотензиновой системой (РАС), активность которой низка у пожилых пациентов, препараты данной группы наряду с диуретиками эффективны для снижения АД у людей старшей возрастной группы. А в последние годы наблюдается значительное старение нации (за счет увеличения продолжительности жизни) и увеличение числа пожилых пациентов. В-седьмых, под влиянием АК снижается вариабельность АД, которой в настоящее время придают большое значение в определении прогноза течения АГ.

В Украине частота назначения АК значительно меньше, чем в остальном мире, — только 10,9 % (1,6 % в составе фиксированной комбинации) [75]. При этом, если верапамил и дилтиазем как АК, замедляющие ЧСС, назначаются при определенных показаниях без особых предосторожностей, то более широкое использование дигидропиридиновых АК (ДАК) ограничивается предубеждением врачей о более частом возникновении таких побочных эффектов, как периферические отеки, тахикардия, нарушения ритма, ортостатические реакции. Настоящая статья посвящена обзору данных литературы об эффективности и безопасности применения в основном ДАК при АГ и сопутствующих состояниях.

История

Впервые эффект кальциевого антагонизма был обнаружен в 1964 году, когда появилось сообщение о двух новых действующих веществах, позднее получивших названия верапамил и прениламин, которые оказывали на сердце действие, похожее при отмене кальция, и уменьшали кальций-зависимую утилизацию высоко­энергетической фосфатазы, силу сокращения и потребность миокарда в кислороде без влияния на параметры, определяемые натрий-зависимым потенциалом [28]. Данные эффекты блокировались при повышении содержания кальция, бета-адренергическими катехоламинами и сердечными гликозидами. В 1969 году появился термин «антагонисты кальция», под которым объединили несколько веществ — Д600, нифедипин, нилудипин, нимодипин, перексилин, фендилин, теродилин. В 1975 году японские фармакологи синтезировали дилтиазем. В 70-х годах появляется амлодипин, и позднее — лекарнидипин и лацидипин.

Классификация, механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика

Классификация. Все блокаторы кальциевых каналов классифицируют (табл. 1) в зависимости от химической структуры: производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин, фелодипин, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, исрадипин), фенилалкинамины (верапамил, галлопамил, анипамил) и бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем). В зависимости от селективности их разделяют на неселективные (действующие на кальциевые каналы и в сосудах, и в сердце) — дилтиазем; селективные, с преимущественным действием на периферические сосуды (периферические вазодилататоры) — нифедипин, сосуды мозга — нимодипин, коронарные сосуды — нисолдипин, миокард и проводящую систему сердца — верапамил и др. (табл. 1, 2).

По продолжительности действия выделяют короткодействующие (нифедипин, дилтиазем) и пролонгированные препараты (амлодипин, фелодипин, исрадипин). Принятым также является разделение АК на три генерации (табл. 3). Первая — короткодействующие «старые» препараты, обладающие порой негативными свойствами, сейчас применяющиеся только для купирования гипертонических кризов. Вторая подразделяется на подгруппу А — пролонгированные препараты первой генерации, которые, благодаря современным технологиям, обрели способность медленно высвобождаться, и подгруппу В — «новые» синтезированные АК с большей продолжительностью действия и с дополнительными свойствами. Третья — пролонгированные препараты, обладающие высоким профилем безопасности [26].

АК IIА-подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами 1-го поколения), благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (то есть более медленному наступлению максимального действия). АК IIВ-подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения.

Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, АК 2-го поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объяс­няется их низкой биодоступностью (в пределах от 10 до 40 %), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК 2-го поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным приходится назначать их два раза в день.

Препараты 2-го поколения имеют определенную маркировку — ER, GITS, SR, HS, CD, XR. Они означают систему, с помощью которой удлиняется период действия лекарства. GITS (гастроинтестинальная система) есть у нифедипина и HS — у верапамила (Covera HS). Данные формы представляют собой осмолярные помпы — жидкость из желудочно-кишечного тракта входит в капсулу со специальным пористым покрытием и вызывает набухание внутрикапсульной субстанции (собственно помпа), которая выталкивает через поры действующее вещество. SR — растворяющая система. Действующее вещество помещено в матрикс нейтрального полисахарида, который набухает под влиянием желудочно-кишечного сока, и действующее вещество диффундирует в кишечник, или в капсуле cодержится много мелких гранул, которые растворяются постепенно. ER — диффузионная система. Действующее вещество наносится на внутреннюю оболочку, которая покрывается более толстым слоем наружной оболочки. Препарат сначала диффундирует с наружной оболочки, а потом с внутренней под влиянием желудочно-кишечного сока. CD — водозависимая диффузионная система. Капсула содержит шарики с толстым и тонким покрытием, первые 12 часов высвобождение идет из шариков с тонким покрытием, следующие 12 часов — из шариков с толстым покрытием. XR — растворимая система. Высвобождение препарата (дилтиазем) происходит из-за медленного набухания наружной желатиновой оболочки.

Фармакокинетика. Все ДАК хорошо всасываются при приеме внутрь. Никардипин и нимодипин могут назначаться также и внутривенно. При приеме внутрь ДАК подвергаются интенсивному метаболизму в печени (кроме амлодипина, биодоступность которого составляет от 60–80 %), что обусловливает сравнительно невысокую биодоступность большинства веществ: лацидипин — в среднем 10 %, нифедипин — 56 % (для нифедипина-GITS — 98 %), фелодипин — 15 %, лекарнидипин — 10 % (может увеличиваться при увеличении дозы) [26]. Ни всасываемость, ни биодоступность большинства ДАК не изменяются при совместном приеме с пищей. Исключение составляет лерканидипин: его всасывание усиливается при совместном приеме с едой (из-за липофильности препарата). Большинство ДАК более чем на 90 % связываются с белками плазмы крови, что создает возможность лекарственных взаимодействий из-за конкуренции за связь с белками (например, с непрямыми антикоагулянтами) [9, 12, 13, 16 18, 26].

Длительнодействующие ДАК (лерканидипин, лацидипин) достигают максимума плазменной концентрации через 30–150 мин (табл. 4). Для амлодипина этот показатель составляет 6 часов. Данные препараты не подходят для быстрого снижения АД, но благодаря именно этому постепенному достижению пика концентрации у них менее всего выражен эффект первой дозы и, соответственно, возникновение рефлекторной активации симпатоадреналовой системы. У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. Он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и, соответственно, не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности. Нифедипин также почти не проникает через гематоэнцефалический барьер, и во многих странах зарегистрирована его короткодействующая форма для лечения кризов у беременных. Для фелодипина, лерканидипина и лацидипина беременность и лактация являются противопоказанием, так они проникают через плацентарный барьер. Лерканидипин в отличие от всех других АК обладает высокой липофильностью и поэтому накапливается в мышечном слое артерий. Из-за этого, несмотря на короткий период плазменного полувыведения (примерно 10 ч), он оказывает фармакологическое действие до 24 часов (табл. 4). Период полувыведения амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других АК, и колеблется от 35 до 52 часов, что связано с медленной скоростью его биотрансформации в печени. Период полувыведения амлодипина удлиняется с возрастом (с 35 до 48 часов) и при наличии АГ (64 часа). Лацидипин имеет период полувыведения 13–18 часов.

Одни ДАК выводятся практически только через кишечник (амлодипин, фелодипин), что делает безопас­ным их назначение при почечной недостаточности и требует корригирования дозы при циррозе печени. Лерканидипин и лацидипин выводятся и через кишечник, и с почками в соотношении 56/44 и 70/30 % соответственно, что делает относительно безопасным их назначение и при почечной, и при печеночной недостаточности. Нифедипин выводится на 60–80 % через кишечник и на 20–40 % почками.

Механизм действия. Тонус гладкой мускулатуры и ее сократимость поддерживаются посредством регуляции трансмембранного тока кальция через так называемые кальциевые каналы. Определяют шесть типов кальциевых каналов, но основное клиническое значение имеют каналы L- и T-типа. Все используемые в настоящее время АК воздействуют на каналы L-типа (так называемые медленные кальциевые каналы) клеток гладкой мускулатуры сосудов, кардиомиоцитов, клеток проводящей системы сердца и тромбоцитов. АК не оказывают отрицательного влияния на содержание ионов кальция, а лишь блокируют его прохождение внутрь гладкомышечных клеток. Поэтому они не имеют никакого значения для развития остеопороза и других нарушений обменных процессов, связанных с кальцием как с минералом. Напротив, АК амлодипин и лацидипин [35] при экспериментальном остеопорозе у крыс с овариоэктомией улучшали костный метаболизм, увеличивая содержание кальция и фосфора.

Основным действием АК является выраженная периферическая вазодилатация, которая происходит за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, устранения сосудистого спазма. На этом фоне, с одной стороны, снижается АД (как в большом, так и малом круге кровообращения), с другой — возможно возникновение периферических отеков из-за несоответствия между увеличенным притоком крови и неизмененныоттоком. Поэтому у людей с нарушенным лимфовенозным дренажем отеки на АК возникают чаще. С выраженным артериолярным вазодилататорным эффектом связано также появление у пациентов покраснения лица и рефлекторной тахикардии. Под влиянием АК коронарные артерии также расширяются, что позволяет лечить вазоспастическую стенокардию. Кроме того, из-за периферической вазодилатации и снижения АД уменьшается постнагрузка на сердце, что несколько снижает потребность миокарда в кислороде. Для верапамила и дилтиазема отмечено снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС. Поэтому АК относят к антиангинальным препаратам. Несмотря на вазодилатацию, синдром обкрадывания, как правило, не наблюдается, особенно при использовании пролонгированных форм. Из-за блокирования входа кальция в кардиомиоцит возможно снижение силы сокращения. Поэтому препараты данной группы не рекомендованы лицам с систолической дисфункцией. Однако ДАК могут назначаться при cистолической дисфункции и сопутствующей АГ или вазоспастической стенокардии.

Для недигидропиридиновых АК свойственна блокада поступления кальция в клетки синусового и атриовентрикулярного узла, что приводит к отрицательному батмотропному и дромотропному эффектам. Поэтому верапамил и дилтиазем также могут использоваться при лечении суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. В большей степени снижение ЧСС наблюдается при применении верапамила. Несколько меньшей антиаритмической активностью обладает дилтиазем. Дигидропиридиновые АК не влияют на синоаурикулярную и атриовентрикулярную проводимость, но за счет быстрой и выраженной вазодилатации могут вызывать рефлекторную тахикардию через активацию симпатоадреналовой системы и провоцировать аритмии. В меньшей степени тахикардия встречается при использовании пролонгированных форм, но если же она возникает, то, как правило, при приеме первых доз и с течением времени выраженность этого негативного эффекта уменьшается или исчезает. При брадикардии же ДАК являются препаратами выбора.

Таким образом, основными клинически значимыми эффектами АК являются гипотензивный, антиангинальный и антиаритмический (для верапамила и дилтиазема). Помимо этого, у некоторых из них (нифедипин-ГИТС, амлодипин, лацидипин, лерканидипин) были открыты интересные свойства, усиливающие их действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, такие как, например, антиоксидантный и антисклеротический эффекты (см. далее).

Эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция при артериальной гипертензии

Идеальный препарат из класса ДАК для лечения АГ должен обладать определенными свойствами: снижать систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД; не вызывать ортостатической гипотензии; иметь минимальное количество побочных реакций и благоприятный метаболический профиль; длительно действовать и назначаться один раз в сутки; вызывать расслабление периферических сосудов без отрицательного влияния на миокард; не вызывать тахифилаксию; вызывать регресс развития поражения органов-мишеней. Нужно сказать, что, наверное, ни один из существующих ДАК в настоящее время полностью не соответствует данным критериям, хотя препараты третьего поколения максимально к этому близки. Ниже мы рассмотрим вопросы касательно применения различных представителей данного класса при лечении АГ, в том числе и при сопутствующих состояниях.

Влияние на АД. В среднем все ДАК одинаковы в степени снижении АД, однако они могут отличаться по быстроте действия, длительности наступления максимального эффекта и продолжительности антигипертензивного эффекта.

АД — это непостоянный, часто меняющийся показатель гемодинамики, характеризующийся циркадностью. Как правило, АД снижается во время сна и резко повышается при пробуждении (утренний подъем). Отсутствие ночного снижения АД сопряжено с большей вероятностью поражения органов-мишеней и частотой развития кардиоваскулярных осложнений [42, 82]. При однократном назначении АГП очень важно, чтобы антигипертензивное действие распространялось на все 24 часа и обеспечивало снижение АД в ночное время и ранние утренние часы. Считается, что непосредственно перед приемом следующей дозы препарата АД должно быть ниже, чем до назначения терапии. Соотношение между степенью снижения АД на момент до приема следующей дозы (рис. 1) и степенью снижения на пике действия получило название «корыто/пик» (Т/Р). Согласно действующим требованиям в США и Европе, для рекомендованного к использования АГП соотношение Т/Р должно составлять не менее 50 %, а в идеале — 70 % и более.

Практически все ДАК длительного действия имеют величину Т/Р выше 50 % (среднее соотношение Т/Р для амлодипина 68 %, нифедипина-GITS — 65 %, верапамила-SR — 64 %, фелодипина-ER — 52 %, лицидипина — 65 %, лерканидипина — 74 %). Препараты более короткого, 12-часового, действия также имеют высокое соотношение. Для обеспечения же стабильного контроля АД препаратами короткого действия нужно их принимать в строго определенное время (например, нифедипин каждые 4 часа), что не всегда приемлемо для пациента. Прием препарата позже может привести к тому, что к моменту следующего приема АД будет даже выше, чем до назначения препарата, а последующее за приемом резкое и быстрое снижение АД приводит к возникновению «пилообразных» его колебаний (рис. 2).

Этот механизм лежит в основе того, что на фоне короткодействующих ДАК чаще возникают такие осложнения, как инфаркт миокарда и инсульт. Поэтому, согласно современным рекомендациям, для лечения АГ в настоящий момент отдается предпочтение назначению препаратов с наибольшей продолжительностью действия, которое позволяет применять их один раз в сутки, что значительно уменьшает вероятность побочных явлений и упрощает режим назначения. Это, в свою очередь, способствует улучшению приверженности пациентов к лечению и, соответственно, повышает вероятность достижения целевого уровня АД. Кроме того, пропуск дозы длительнодействующего препарата пациентом, как правило, не сопровождается значительным повышением АД. Однако у различных ДАК сохранение антигипертензивного эффекта при пропуске дозы может быть различным. Так, в исследовании J. Smilde [76] сравнивали степень снижения АД на фоне постоянного приема, при пропуске одной и двух доз амлодипина и фелодипина с медленным высвобождением. Как видно из рис. 3, оба препарата имели хороший антигипертензивный эффект при постоянном приеме. При пропуске одной и двух доз эффективность фелодипина снижалась значительно, в то время как пропуск одной дозы амлодипина не влиял на степень снижения диастолического АД, а при пропуске двух доз эффект снижался, но не так значимо, как на фоне фелодипина. Это говорит о том, что амлодипин обладает более продолжительным антигипертензивным эффектом, чем фелодипин, и, если пациент по каким-то причинам не сможет принять следующую дозу амлодипина вовремя, то это не сильно отразится на повышении АД.

Современная концепция снижения АД в настоящее время подразумевает также не только достижение целевого офисного и среднесуточного АД, но и предупреждение его значительных колебаний. Иными словами, препарат должен жестко контролировать АД. В научной литературе колебания АД в течение определенного периода времени называются вариабельностью. Вариабельность может определяться за сутки, тогда она называется среднесуточной, за дневной период — дневная вариабельность, за ночной период — ночная вариабельность. Нормальные значения данных показателей существуют лишь для дневной/ночной вариабельности САД (15/15 мм рт.ст. по данным Российского кардиологического центра) и дневной/ночной вариабельности ДАД (14/12 мм рт.ст. по данным Российского кардиологического центра) [6]. Данные показатели оцениваются с помощью метода суточного мониторирования АД. Кроме того, можно оценивать вариабельность офисного АД у каждого пациента от визита к визиту или внутри каждого визита. Нормальные показатели пока не разработаны. Математически вариабельность АД представляет собой стандарное отклонение (SD) от среднего при последовательных измерениях.

В нескольких исследованиях было продемонстрировано прогностическое значение вариабельности. Так, в наблюдении Bjцrklund и Lithell (рис. 4) высокая вариабельность дневного САД была фактором, повышающим риск кардиоваскулярных событий независимо от уровня среднесуточного САД [15]. В исследовании Ohasama кардиоваскулярная смертность была наибольшей при сочетании низкой вариабельности частоты сердечных сокращений и высокой вариабельности САД [43]. В итальянском наблюдении на протяжении 148 месяцев за 2012 пациентами с АГ, которым проводили суточное мониторирование, оказалось, что сердечно-сосудистая смертность позитивно коррелировала с суточной вариабельностью АД [51]. Помимо частоты осложнений большая амплитуда колебаний АД сопряжена с поражением органов-мишеней. Так, Sander и соавт. показали, что у 286 пациентов с мягкой и умеренной АГ и высокой дневной вариабельностью САД было более выраженное увеличение толщины комплекса интима-медиа, что свидетельствовало о более раннем развитии атеросклероза [72]. В ряде последних исследований продемонстрировано, что вариабельность офисного САД также имеет прогностическое значение. Так, в популяционном американском исследовании пациенты со средней вариабельностью САД между визитами выше 8,3 мм рт.ст. имели на 50 % выше общую смертность, чем пациенты со средней вариабельностью меньше 4,8 мм рт.ст. [55]. В двух исследованиях (ASCOT и UK-TIA) увеличение колебаний офисного АД сопровождалось увеличением риска возникновения как инсульта, так и коронарных событий [70, 23].

От чего зависит вариабельность АД? От особенностей пациента (возраст, частота сердечных сокращений, АД, пол, эмоциональное и физическое состояние, сопутствующие заболевания через влияние на нейрогуморальную регуляцию), барорегуляции, жесткости артерий, от метода измерения АД, от того, кто проводит измерение, и от терапии (прямое воздействие препарата, приверженность пациента к назначенной терапии). Если говорить о препаратах, то лидерами по снижению вариабельности являются АК. По данным метаанализа, именно АК и диуретики (рис. 5) были самыми эффективными в снижении вариабельности САД и ДАД, что, возможн, частично, объясняет их роль в снижении частоты инсульта [81].

Рисунок 6 демонстрирует снижение АД и его вариабельности под влиянием амлодипина в исследовании СОММІТ, которое включало 310 пациентов [68, 69].

Помимо контроля офисного, среднесуточного АД и его вариабельности, эффективное антигипертензивное лечение должно снижать центральное АД. Соглас­но данным перекрестного исследования Т. Morgan и соавт., АК и диуретики хорошо снижали и АД на плечевой артерии, и центральное АД, в то время как ИАПФ значительно лучше уменьшали уровень именно центрального, а не на плечевой артерии, АД (рис. 7) [54]. Бета-блокаторы лучше влияли на АД, измеренное на плечевой артерии, и хуже на центральное АД. Поэтому некоторые исследователи говорят о том, что роль ИАПФ в снижении АД часто недооценивается, а роль бета-блокаторов переоценивается. Антагонисты же кальция эффективны при любом измерении АД.

Таким образом, АК являются эффективными антигипертензивными препаратами, которые соответствуют современным требованиям: снижают офисное, среднесуточное и центральное АД, уменьшают вариабельность АД. Длительнодействующим ДАК присуще постепенное и гладкое развитие эффекта, позволяющее контролировать АД на протяжении суток и обеспечивающее сохранение достаточного антигипертензивного эффекта на момент приема следующей дозы препарата. Наибольшей продолжительностью действия обладает амлодипин.

Cравнение антагонистов кальция с другими классами антигипертензивных препаратов по степени снижения САД и ДАД представлено на рисунках 7 и 8. Как видно из рисунков 7 и 8, существенной разницы между классами антигипертензивных препаратов нет. Однако, по данным метаанализа, АК достоверно более эффективны в снижении САД и ДАД, чем ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, в снижение ДАД — чем диуретики и альфа-блокаторы. И менее эффективны в снижении САД, чем диуретики. При этом, надо учитывать, что это данные метаанализа, а не прямого сравнения. В руководствах запсано, что все рекомендованные классы антигипертензивных препаратов одинаково снижают АД.

Влияние на частоту развития кардиоваскулярных осложнений ДАК изучалось во многих исследованиях. Первые наблюдения были посвящены использованию нифедипина. В 1996 году появились результаты большого исследования STONE, которое включало 1632 пациента в возрасте от 60 до 79 лет [33]. Согласно данным этого исследования, назначение нифедипина длительного действия по сравнению с плацебо на протяжении 30 месяцев приводило к снижению риска возникновения инсульта на 57,3 %, аритмий — на 82 %, сердечной недостаточности — на 62,5 %, сердечно-сосудистых событий — на 59,5 %, всех событий — на 59 %. Таким образом, было показано, что эффективное снижение АД на фоне ДАК у пожилых пациентов благоприятно влияет на течение АГ.

В дальнейшем появляются результаты исследований SYST-EUR и чуть позже SYST-CHINE, проведенных соответственно в Европе и Китае, которые подтвердили, что при изолированной АГ у пожилых пациентов использование ДАК нитрендипина способствовало достоверному снижению риска осложнений: общей смерти — на 14 %, средечно-сосудистой смерти — на 27 %, инфаркта миокарда — на 30 %, инсульта — на 42 %, сердечной недостаточности — на 29 % [77, 80].

Параллельно публикуется ряд статей с результатами исследований и метаанализов, которые утверждали, что применение ДАК сопряжено с увеличением риска возникновения коронарных событий, внезапной смерти и опухолевых заболеваний [38, 63, 67]. Наибольшую известность приобрел так называемый метаанализ C. Furberg и соавт., согласно которому применение нифедипина у пациентов с ИБС дозозависимо увеличивало смертность [29]. Однако дальнейшие повторные метаанализы и исследования показали, что такой эффект возникает только при использовании короткодействующего нифедипина. Так, проведенный в 1997 году сравнительный анализ эффективности антигипертензивной терапии ДАК короткого и длительного действия показал, что по сравнению с бета-адреноблокаторами (эффективность которых в снижении сердечно-сосудистых осложнений АГ не вызывает сомнений) при применении АК длительного действия риск развития сердечно-сосудистых осложнений составлял 0,76 (уменьшение риска на 24 %), а короткого действия — 3,88 (увеличение риска более чем в 3 раза) [10]. В другом наблюдении приняло участие 833 пожилых пациента, перенесших инфаркт миокарда. 160 из них принимали длительнодействующие АК и 673 АК короткого действия. После стандартизации пациентов по возрасту, полу, расе, сопутствующей патологии относительный риск смерти у принимавших длительнодействующие ДАК, по сравнению с принимавшими короткодействующие ДАК, составил 0,42 (доверительный интервал (ДИ) 0,21–0,86), что означает достоверное снижение риска на 58 %. Относительный риск повторных госпитализаций был 0,57 (ДИ 0,34–0,94) — достоверное снижение риска на 43 %. При этом достоверной разницы по конечным точкам между пациентами, принимавшими длительнодействующие или короткодействующие недигидропиридиновые АК, обнаружено не было [31]. Эти данные свидетельствовали о том, что нельзя экстраполировать результаты исследований, полученные при использовании АК короткого действия на АК длительного действия. В феврале 1997 года состоялись специальные слушания в американской FDA, которая подтвердила безопасность длительной антигипертензивной терапии только для АК длительного действия, исключая верапамил.

В дальнейшем появляются результаты исследований ACTION и INSIGHT с применением нифедипина-GITS [50, 66]. В первом исследовании нифедипин-GITS 30 мг/сут сравнивался с ко-амилозидом (25 мг гидрохлортиазида плюс амилорид 2,5 мг) у пациентов старше 55 лет с АГ, в том числе с сахарным диабетом. Оказалось, что нифедипин-GITS был одинаково c диуретиком эффективен в снижении первичной конечной точки. Однако он достоверно превосходил ко-амилозид в предупреждении возникновения вторичной конечной точки (смертность от всех причин, сосудистая смертность, смертность от несосудистых причин) и сахарного диабета. Во втором исследовании нифедипин-GITS 60 мг назначался в добавление к основной терапии (включавшей бета-блокаторы) пациентам с подтвержденной ИБС. Оказалось, что назначение ДАК не приводило к увеличению риска возникновения сердечно-сосудистых событий и увеличивало период до возникновения события, а у пациентов с исходной АГ достоверно (Р = 0,007) снижало риск любого кардиоваскулярного события на 17 %. Таким образом, уже в рандомизированных исследованиях была подтвеждена безопастность назначения нифедипина длительного действия, в том числе у больных с ИБС.

Параллельно появляются исследования с использованием других ДАК длительного действия. Так, в наблюдении за 6614 больными АГ пожилого возраста STOP-2 (Swedish Trial Old Patients) 2205 принимали бета-адреноблокаторы (атенолол, метопролол), 2213 больных — ИАПФ (эналаприл, лизиноприл) и 2196 — ДАК (исрадипин, фелодипин). При неэффективном контроле АД во всех группах добавляли гидрохлортиазид [36]. Средние сроки наблюдения составили 54 месяца. Первичными конечными точками были: общая и сердечно-сосудистая смертность; частота осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, госпитализация). Оказалось, что при практически одинаковом контроле АД влияние на конечные точки также было одинаковым. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment), целью которого было определение целевого уровня ДАД, при котором наименьший риск осложнений, в качестве базового препарата использовался фелодипин [37]. Исследование продемонстрировало безопасность использования фелодипина у больных с АГ и эффективность снижения АД с помощью лечения на основе фелодипина в предупреждении частоты возникновения сердечно-сосудистых событий. В 2005 году были опубликованы данные крупного рандомизированного исследования FEVER (The Felodipine EVEnt Reduction (FEVER) study), проведенного в Китае, в котором применялся фелодипин [47]. Результаты исследования показали, что добавление к гидрохлортиазиду небольшой дозы фелодипина по сравнению с плацебо в популяции больных АГ с невысоким риском сердечно-сосудистых осложнений, даже при небольшом различии в гипотензивном эффекте (4/2 мм рт.ст.), приводит к выраженному снижению риска инсульта, общей смертности, частоты развития большинства сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования V-HeFT III (Vasodilator-Heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов [21].

Безопасность и эффективность амлодипина были показаны во многих исследованиях (табл. 5) у пациентов с различной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, АГ, сердечная недостаточность, периферический атеросклероз). Фактически данный препарат является единственным, который до настоящего времени не проиграл ни одного исследования — он или был таким же эффективным, или превосходил препарат сравнения. В 2002 году публикуются результаты исследования ALLHAT, в котором амлодипин был так же эффективен в предупреждении осложнений у пациентов высокого риска с АГ и без ИБС, как и хлорталидон или лизиноприл [48]. Однако по влиянию на частоту развития инсульта и функцию почек амлодипин превосходил два других препарата сравнения (лизиноприл достоверно). Лишь сердечная недостаточность чаще встречалась на фоне приема амлодипина, что, возможно, было связано с тем, что диагноз устанавливался на основании появления периферических отеков, а, как известно, отеки являются частым побочным эффектом АК. По мнению экспертов, три основных вывода было сделано по результатам исследования ALLHAT: следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков фактически у всех больных с АГ; не существует каких-либо опасных эффектов при применении АК, о которых ранее так много говорили; возможно, что ингибиторы АПФ имеют меньшее протективное действие, чем предполагалось раньше [19, 41]. В исследовании VALUE амлодипин сравнивался с валсартаном у пациентов высокого риска с АГ, и он, при лучшем контроле АД, оказался более эффективным в предупреждении инсульта [40]. Исследование PRAISE подтвердило, что при необходимости (снижение повышенного АД или лечение стенокардии) больным с сердечной недостаточностью может быть дополнительно назначен амлодипин без каких-либо отрицательных последствий [60].

Эффективность лацидипина у больных АГ изучалась в исследованиях ELSA и SHELL [49, 83]. В первом наблюдении лацидипин так же, как и атенолол, эффективно снижал офисное АД и частоту сердечно-сосудистых событий, в меньшей степени снижал среднесуточное АД (снижение 24-ч САД/ДАД на атенололе составило –10/–9 мм рт.ст., на лицидипине — –7/–5 мм рт.ст.), но при этом достоверно в большей степени замедлял прогрессирование атеросклероза, которое определяли по изменению толщины комплекса интима-медиа в сонной артерии. В исследовании SHELL лацидипин был таким же эффективным в плане снижения АД и частоты осложнений, как и хлорталидон.

Лерканидипин — относительно новый ДАК, который в последние годы набирает обороты по частоте назначений. С данным препаратом проведено много экспериментальных и небольших клинических исследований. Так, нейропротекторные его свойства изучались японскими учеными [71]. В данном исследовании впервые продемонстрировано, что при экспериментальной 10-минутной билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращает позднюю (через 1 неделю после ишемии) гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное снижение АД, не удавалось предотвратить гибель нейронов с помощью лизиноприла, валсартана и никардипина. Ученые предположили, что возможно в клинике лерканидипин сможет эффективно уменьшать деменцию, вызванную ишемическими микроинсультами у пациентов с АГ. Однако не существует рандомизированных клинических исследований, в которых бы изучалось влияние данного препарата на частоту возникновения кардиоваскулярных осложнений. Фактически прогностическая значимость лерканидипина определялась лишь в одном ретроспективном австралийском исследовании [59], которое базировалось на данных страховых компаний по обращаемости за пополнением рецептов (пациент с выписанным рецептом приходит в аптеку, и ему в бутылочку насыпают нужное количество препарата, с этим рецептом пациент может приходить несколько раз). Если пациент не появлялся с рецептом в течение длительного периода времени, то предполагалось, что он умер. Оказалось, что из четырех представителей данного класса (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) минимальная общая смертность была в группе принимавших лерканидипин.

Относительно левовращающих изомеров амлодипина существуют противоречивые данные, которые достаточно полно изложены в статье профессора Е.Г. Несукай [8]. Наука о стереоизомерах базируется на существовании соединений с одинаковыми молекулярными формулами и последовательности соединения атомов в молекуле, но с различным расположением атомов в пространстве. Свойство молекул не совмещаться со своим зеркальным отражением называют хиральностью [3]. Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, они подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацематом) [3, 14]. Оптические изомеры фрацемического препарата могут иметь разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Со­временные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и/или наименьшей токсичностью [1, 14]. Амлодипин является рацемическим соединением (1 : 1) его S- и R-изомеров, которые обладают различными фармакологическими свойствами. S(–)-амлодипин обладает большей фармакологической активностью, исключительно этот изомер способен блокировать медленные кальциевые каналы L-типа и оказывать сосудорасширяющее действие [57]. Длительность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера [17]. Надежда на использование только терапевтически активной формы лекарства в противоположность смеси его активных и неактивных форм базируется на том, что удаление неактивного в плане снижения АД компонента может уменьшать частоту побочных эффектов и необходимую для эффекта дозу препарата [2, 5, 7, 64, 73, 74]. Однако до настоящего времени в экономически высокоразвитых странах S(–)-амлодипин не нашел широкого клинического применения, вероятно, потому, что серьезная доказательная база (исследования с жесткими конечными точками) по данному препарату отсутствует. В некоторых исследованиях не было получено уменьшения периферических отеков у пациентов, принимавших S-амлодипин, и высказано предположение, что в настоящее время недостаточно адекватных данных по безопасности и эффективности этого препарата, и данные, полученные на других популяциях, нельзя экстраполировать на все, так как результаты могут значительно варьировать из-за генетических, расовых особенностей, стиля жизни, привычек питания и др. [65]. R-амлодипин, действуя через кинин-зависимые механизмы, стимулирует синтез оксида азота клетками эндотелия, и этот эффект является дозозависимым [84]. Кроме того, в настоящее время установлено, что R-амлодипин, несмотря на отсутствие у него блокирующей кальциевые каналы активности, является мощным ингибитором миграции гладкомышечных клеток, которые принимают участие в атеросклеротическом процессе [4]. Установлено, что для достижения этого результата эффективная ежедневная доза должна составлять 2–20 мг R-изомера, что сопоставимо с таковой при лечении обычным амлодипином. Таким образом, R-энантиомер, наверное, нельзя рассматривать как изомерический балласт. Удалив данный компонент, мы может лишить амлодипин целого ряда полезных свойств, и обоснованность перенесения данных исследований, полученных на обычном амлодипине, на S-амлодипин требует дальнейшего изучения [5].

Сравнение эффективности АК в предупреждении кардиоваскулярных осложнений с другими антигипертензивными препаратами проводилось также в многочисленных метаанализах. По данным одного из последних метаанализов [20], который проводился независимыми экспертами и в который вошло 14 исследований с ДАК и 4 с недигидропиридиновыми АК, АК по сравнению с бета-блокаторами достоверно снижали риск всех кардиоваскулярных событий на 16 %, инсульта — на 23 %, кардиоваскулярной смерти — на 10 %. По сравнению с диуретиками достоверно выше у АК были частота всех кардиоваскулярных событий (на 5 %) и сердечной недостаточности (на 37 %). АК достоверно в большей степени (на 15 %) снижали частоту инсультов по сравнению с иАПФ и частоту возникновения инфаркта миокарда (на 17 %) по сравнению с блокаторами рецепторов ангиотензина II, но уступали данным классам антигипертензивных препаратов по влиянию на возникновение сердечной недостаточности (RR 1.16 и 1.20 соответственно для ИАПФ и сартанов).

В другом метаанализе, включавшем 27 исследований (175 634 пациента), где назначали только ДАК, оказалось, что по сравнению с плацебо ДАК снижали достоверно общую смертность на 4 % [22]. Риск возникновения сердечной недостаточности при использовании ДАК возрастал на 17 % по сравнению с другим активным лечением и снижался на 28 % по сравнению с плацебо, в том числе в подгруппе больных ИБС. ДАК не повышали риск возникновения инфаркта миокарда, кардиоваскулярной смерти и основных кардиоваскулярных событий, но снижали риск инсульта на 14 %, в том числе и при сравнении с ИАПФ на 13 %. Особый интерес в данном исследовании представляли результаты касательно изучения степени снижения частоты событий в зависимости от степени снижения АД (рис. 9).

Как видно из рис. 9, вероятность возникновения инсульта снижалась по мере снижения САД. Однако, когда САД не изменялось на фоне лечения ДАК (нулевая пунктирная линия) на фоне назначения ДАК, вероятность инсульта все равно снижалась (пересечение с нулевой пунктирной линией ниже нуля вероятности (стрелка). Это говорит о том, что, возможно, ДАК обладают нейропротективным эффектом, не зависящим от их антигипертензивного действия. Возможно, это обусловлено их антисклеротическим действием. Считается, что антиатеросклеротический эффект АК реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано со способностью АК позитивно влиять на дисфункцию эндотелия, которая является началом развития атеросклероза и атеротромбоза, и уменьшать миграцию гладкомышечных клеток.

Таким образом, длительнодействующие ДАК эффективно снижают АД и уменьшают вероятность возникновения сердечно-сосудистых событий, особенно инсультов. Они не увеличивают частоту коронарных событий и могут безопасно использоваться у пациентов с ИБС для улучшения контроля АД.

Побочные реакции. Все АК, как и любой другой медицинский препарат, имеют определенные побочные эффекты, которые могут быть связаны: 1) с вазодилатацией; 2) отрицательным инотропным действием (недигидропиридиновые АК); 3) вызванные нарушением проводимости сердца (недигидропиридиновые АК); 4) симптоматикой со стороны желудочно-кишечного тракта; 5) метаболическими изменениями; 6) лекарственным взаимодействием. Общая частота проявления побочных эффектов у ДАК может достигать 20–30 %. Частота встречаемости этих побочных эффектов может варьировать между различными ДАК. Особенно большая разница отмечается между короткодействующими и длительнодействующими ДАК в пользу последних. Чем длительнее период действия, тем меньше частота и выраженность негативных реакций.

Типичными побочными реакциями на прием ДАК являются связанные с вазодилатацией: головная боль, головокружение, сердцебиение, покраснение кожи, гипотензия, периферические отеки. Как правило, они, за исключением периферических оте­ков, более выражены в первые недели приема АК. К концу первого месяца терапии их выраженность может значительно уменьшаться или же они исчезают вообще. Периферические отеки (в 10 % случаев являются причиной отмены) могут возникать на любом этапе лечения АК, чаще, если пациент преклонного возраста, находился долго в вертикальном положении, были какие-либо травмы нижних конечностей или имеется патология вен. Следует отметить, что появление периферических отеков обусловлено преимущественной дилатацией артериол при отсутствии существенного влияния на венозное русло и не связано с системной задержкой жидкости в организме. Поэтому применение диуретиков не оказывает значимого влияния на отеки этого происхождения. Кроме того, для таких ДАК, как лерканидипин, азелнидипин, S-амлодипин, манидипин, характерна меньшая частота возникновения отеков, так как они обладают способностью вызывать и артериолярную, и венозную вазодилатацию. Показано, что комбинация дигидропиридиновых АК с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, вызывающими одновременно дилатацию артериол и венул, способствует уменьшению риска периферических отеков более чем в 2 раза. Поэтому в связи с тем, что большинству пациентов необходима комбинированная терапия, преимущества в частоте возникновения побочных реакций некоторых вышеуказанных ДАК нивелируются.

ДАК не влияют на сердечную проводимость, но нередко вызывают синусовую тахикардию, риск которой уменьшается при использовании пролонгированных форм. При хорошем гипотензивном ответе для контроля тахикардии к терапии возможно добавить небольшие дозы бета-адреноблокаторов.

АК могут вызывать побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако запоры, тошнота особенно характерны для верапамила и в меньшей степени для дилтиазема и ДАК.

В 90-х годах появлялись также сообщения о повышении риска возникновения рака на фоне лечения ДАК [58, 61, 62]. Подробно механизмы возможного отрицательного влияния АК на частоту возникновения опухолей представлены в обзорной статье P. Mason [52]. Как показывают результаты различных исследований, существуют противоречивые экспериментальные и клинические данные относительно этого отрицательного действия АК (табл. 6, 7).

Возникновение опухолей связывают со сбоем программы апоптоза. Если активировать программу, клетка быстрее погибает, если же подавлять действие этой программы, то клетка получает возможность размножаться долго и вероятность опухолей возрастает. Благоприятным является подавление активации программы у нормальных клеток и активация у опухолевых (измененных) клеток. Как видно из таб. 6, с одной стороны, действительно, АК могут стимулировать апоптоз, с другой стороны, они могут подавлять апоптоз у различных клеток. Все это потому, что существуют кальций-зависимые и кальций-независимые механизмы апоптоза, и АК способны как подавлять, так и активировать эти механизмы, причем как в нормальных клетках, так и в опухолевых. И этот процесс непредсказуем. Поэтому в одних экспериментальных исследованиях АК подавляли апоптоз нормальных клеток [27, 53], в других — активировали апотоз опухолевых клеток, а в третьих — влияли и на те и на другие клетки [30, 44–46].

Единственное клиническое исследование, в котором АК показали достоверное увеличение риска опухолей, было исследование Pahor. Так, Pahor и соавт. сообщили о повышенном риске возникновения рака у пожилых пациентов, которые принимали АК: 47 случаев среди 481 пациента с относительным риском 1,72 по сравнению с контролем [61, 62]. При этом Jick и соавт. обнаружили недостоверное увеличение риска рака на фоне АК только на 27 % [39]. Они сделали вывод, что, вероятно, АК не причастны к заболеваемости раком. В других клинических исследованиях, в основном когортных, нерандомизированных (табл. 7), АК не влияли достоверно на частоту возникновения рака, а в ряде случаев наблюдалось даже снижение на 22 и 27 %, но тоже недостоверно. При анализе влияния АК на определенные виды рака также не было обнаружено никакого достоверного отрицательного влияния [52].

Следует отметить, что сообщения о повышенном риске заболеваемости раком на фоне тех или иных антигипертензивных препаратов встречаются с определенной периодичностью. При этом нужно помнить, что чаще эти данные основаны на результатах метаанализов или когортных (реестровых) исследований, которые не являются прямым доказательством. Кроме того, как правило, если пациент включается в исследование, то он подвергается тщательному обследованию и постоянному наблюдению, что может способствовать увеличению частоты выявления опухолевых заболеваний, но это также позволяет диагностировать заболевание на ранних стадиях и эффективно его лечить, что подтверждается отсутствием увеличения смертности от не-кардио­васкулярных причин на фоне антигипертензивных препаратов. Касательно ДАК, в частности амлодипина, есть данные рандомизированных исследований. Так, в исследовании ALLHAT не было обнаружено увеличения частоты рака на фоне приема амлодипина по сравнению с эналаприлом и хлорталидоном [78], как не было обнаружено подобного влияния амлодипина в рандомизированном исследовании ASCOT [24]. Поэтому, вероятнее всего, дискуссии о повышении вероятности возникновения рака на фоне АК должны быть закрытыми, по крайней мере пока не появятся убедительные данные рандомизированных исследований.

Пройти тестовое задание к симпозиуму