Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия (223) 2007 (тематический номер)

Back to issue

Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II

Authors: Р.С. КОЗЛОВ, О.В. СИВАЯ, К.В. ШПЫНЕВ, О.И. КРЕЧИКОВА, И.В. ГУДКОВ, Л.С. СТРАЧУНСКИЙ, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск; Е.Д. АГАПОВА, Областная детская клиническая больница, Иркутск; С.М. РОЗАНОВА, Городской центр лабораторной диагностики болезней матери и ребенка, Екатеринбург; Н.М. ФУРЛЕТОВА, Городская клиническая больница № 23 им. «МедСанТруд», Москва; Л.В. ГУДКОВА, Областная клиническая больница, г. Томск; Е.Н. ГУГУЦИДЗЕ, Центральная клиническая больница Управления делами Президента РФ, Москва; Р.Р. ЕГОРОВА, Республиканская больница № 1, Якутск; В.Н. ИЛЬИНА, Областная клиническая больница, Новосибирск; Л.К. КАТОСОВА, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва; Ф.К. МАНЕРОВ, Детская клиническая больница № 4, Новокузнецк; Н.Е. МАРУСИНА, Детская республиканская клиническая больница, Казань; И.Г. МУЛТЫХ, Краевой диагностический центр, Краснодар; Г.И. НЕХАЕВА, Городская клиническая больница № 10 «Электроника», Воронеж; Н.М. НУРТДИНОВА, Детская республиканская клиническая больница, Уфа; Е.А. ОРТЕНБЕРГ, кафедра клинической фармакологии, Тюмень; Ш.Х. ПАЛЮТИН, Клиническая инфекционная больница №1, Ярославль; И.В. СМИРНОВ, Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, кафедра микробиологии, Рязань; Е.В. ЩЕТИНИН, кафедра клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии, Ставрополь; С.М. ШТУРМИНА, Городской ЦСЭН, Ковров; Г.Я. ЦЕНЕВА, НИИЭМ им. Л. Пастера, Санкт-Петербург

print version

Введение

Streptococcus pneumoniae является одним из основных возбудителей внебольничной пневмонии, обострений хронического бронхита, острого среднего отита, острого синусита. В России, по данным официальной статистики, ежегодно регистрируется около 400 тыс. случаев пневмонии, хотя их предполагаемое число превышает 1,5 млн. При этом пневмококк является основным среди бактериальных возбудителей [1]. Также он является причиной около трети случаев острого среднего отита [2]. Помимо вышеперечисленных заболеваний, S.pneumoniae может вызывать менингит, бактериемию, первичный перитонит. Пневмококковые менингиты занимают ведущее место в структуре бактериальных менингитов неменингококковой этиологии [3].

Отмечаемый во многих странах рост резистентности S.pneumoniae к антимикробным препаратам оказывает влияние на выбор лекарственных средств для эмпирической терапии. Для создания и оптимизации эмпирической терапии пневмококковых инфекций требуются достоверные региональные и локальные данные о резистентности возбудителя, которые могут быть получены путем мониторинга резистентности клинических штаммов S.pneumoniae, выделенных в различных регионах России.

Исследование чувствительности пневмококков, относящихся к «привередливым» микроорганизмам, является трудоемким и дорогостоящим процессом, требующим особых питательных сред и реагентов. В связи с этим рациональным подходом является проведение проспективных многоцентровых микробиологических исследований с централизованным определением чувствительности выделенных микроорганизмов в референтной лаборатории. Для обеспечения возможности сравнивать получаемые данные с результатами международных исследований критически важным является использование общепринятых рекомендаций и критериев интерпретации результатов, и в частности метода микроразведения в бульоне и критериев Института клинических и лабораторных стандартов / Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (Clinical and Laboratory Standards Institute / National Committee for Clinical Laboratory Standards — CLSI/NCCLS).

Целью данного исследования явилось изучение уровня, структуры и фенотипов резистентности S.pneumoniae к антимикробным препаратам в различных регионах России и оценка их динамики в период с 1999 по 2005 г.

Материалы и методы

ПеГАС-I (фаза А (1999–2000 гг.), фаза Б (2001–2003 гг.)) и ПеГАС-II (2004–2005 гг.) яв ляются проспективными многоцен тровыми микробиологическими исследован иями. В 1999–2003 гг. в ПеГАС-I, фаза А, и ПеГАС-I, фаза Б, принимали участие 27 центров (рис. 1А) Центрального (Москва — 6 центров, Ковров, Рязань, Смоленск, Ярославль), Северо-западного (Санкт-Петербург — 3 ц ентра), Южного (Краснодар, Ставрополь), Приволжского (Казань, Нижний Новгород — 2 центра, Уфа), Уральского (Екатеринбург, Тюмень, Челябинск), Сибирского (Иркутск, Новокузнецк, Новосибирск, Томск) и Дальневосточного (Якутск) федеральных округов России. В 2004–2005 гг. в исследовании участвовали 20 центров (рис. 1 б ) Централь ного (Москва — 4 центра, Воронеж, Смол енск, Ярославль), Северо-западного (Вологда), Южного (Краснодар), Приволжского (Казань, Пенза), Уральского (Екатеринбург — 2 центра), Сибирского (Иркутск, Новокузнецк, Новосибирск, Томск — 2 центра) и Дальневосточного (Хабаровск, Якутск) федеральных округов России.

В каждом из центров проводился отбор последовательных клинически значимых штаммов пневмококков, выделенных от пациентов с инфекциями различной локализации.

Центры-участники были обеспечены Колумбийским агаром (bioMerieux, Франция), дисками с оптохином (bioMerieux, Франция) для предварительной идентификации микроорганизмов и транспортной средой (модифицированная среда Дорсэ, НИИ антимикробной химиотерапии СГМА, Смоленск) для пересылки штаммов в центральную микробиологическую лабораторию.

В центральной лаборатории (НИИ антимикробной химиотерапии СГМА) для субкультивирования S.pneumoniae использовали Колумбийский агар (bioMerieux, Франция) c добавлением 5% дефибринированной лошадиной крови. Инкубация проводилась в атмосфере с повышенным содержанием СО2 (3–7 %) при температуре 35 ºС в течение 24 ч. Реидентификация пневмококков осуществлялась на основе морфологии колоний на кровяном агаре, наличия α-гемолиза, чувствительности к оптохину, лизиса в присутствии солей желчных кислот c 10% раствором дезоксихолата натрия (Sigma, США) и/или положительных результатов латекс-агглютинации с использованием набора Slidex Pneumo-Kit (bioMerieux, Франция).

После реидентификации штаммы хранили в пробирках с триптиказо-соевым бульоном (bioMerieux, Франция) с добавлением 10% стерильного глицерина (Sigma, США) при температуре –70 ºС.

В соответствии с рекомендациями CLSI/NCCLS исследование чувствительности S.pneumoniae с определением минимальных подавляющих концентраций (МПК) проводили методом микроразведения в катионсбалансированном бульоне Мюллера — Хинтон (Becton Dickinson, США) с добавлением лизированной лошадиной крови в итоговой концентрации 5 %. Определялась чувствительность микроорганизмов к 16 антимикробным препаратам: пенициллин (Sigma, Германия), амоксициллин (Sigma, Германия), амоксициллин / клавуланат (GlaxoSmithKline, Великобритания), цефтриаксон / цефотаксим (Aventis Pharma, Франция), эритромицин (Sigma, Германия), азитромицин (Pliva, Хорватия), кларитромицин (KRKA, Словения), мидекамицина ацетат (KRKA, Словения), спирамицин (Rhоne-Poulenc Rorer, Франция), клиндамицин (Sigma, Германия), левофлоксацин (Aventis Pharma, Франция), моксифлоксацин (Bayer, Германия), тетрациклин (Sigma, Германия), хлорамфеникол (Fluka, Германия), ко-тримоксазол (Sigma, Германия), ванкомицин (Eli Lilly, США). При тестировании использовали двойные серийные разведения химически чистых субстанций антибиотиков в микротитровальных планшетах («Медполимер», Санкт-Петербург). Из чистой суточной культуры готовили бактериальную суспензию, соответствующую по мутности 0,5 по Мак-Фарланду. Суспензию вносили в лунки микротитровальных планшетов с помощью многоканальных пипеток (Dynatech, Германия). После этого планшеты инкубировали при температуре 35 ºС в течение 20–24 ч в обычных атмосферных условиях.

Интерпретацию результатов и контроль качества с использованием контрольного штамма S.pneumoniae ATCC 49 619 проводили при каждом определении чувствительности в соответствии со стандартами CLSI/NCCLS 2004 г. Критерии интерпретации результатов и допустимые значения МПК для контрольного штамма представлены в табл. 1. При интерпретации результатов определения чувствительности к цефтриаксону / цефотаксиму пневмококков, выделенных из спинномозговой жидкости, использовались критерии для менингита.

Ввод, статистическую обработку и анализ данных производили с помощью компьютерных программ Microsoft® Office Excel 2003, SAS — версия 6.12 (SAS Institute, США) и M-Lab (НИИАХ, Смоленск).

Категория «нечувствительные» объеди няла штаммы, обладавшие умеренным и высоким уровнем резистентности. К полирезистентным относили штаммы, устойчивые к 3 и более классам антимикробных препаратов.

Для сравнения уровней резистентности в периоды 1999–2003 гг. и 2004–2005 гг., а также между отдельными федеральными округами использовались критерий χ2 и точный двусторонний критерий Фишера. Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

В исследование включено 1704 штамма S.pneumoniae, полученных в период с 1999 по 2005 г.: 791 штамм в 1999–2003 гг. (ПеГАС-I, фаза А — 210, фаза Б — 581) и 913 штаммов в 2004–2005 гг.

Структура клинического материала, из которого были выделены исследованные штаммы S.pneumoniae в рамках исследований ПеГАС-I (фазы А и Б) и ПеГАС-II, представлена на рис. 2. Большинство пневмококков в исследованиях ПеГАС-I и ПеГАС-II были выделены из респираторных образцов (мокрота, жидкость, полученная при бронхоальвеолярном и эндотрахеальном лаваже, аспират синуса, отделяемое среднего уха): 87,4 и 86,7 % соответственно. Из стерильных в норме локусов (спинномозговая жидкость, кровь) в исследованиях ПеГАС-I и ПеГАС-II было выделено соответственно 5,7 и 2,9 % изолятов.

Чувствительность к антимикробным препаратам

Обобщенные результаты определения чувствительности S.pneumoniae представлены в табл. 2. Резистентность к антимикробным препаратам в различных федеральных округах представлена в табл. 3.

β-лактамы

Распределение пневмококков по значениям МПК пенициллинов и цефтриаксона / цефотаксима представлено на рис. 3–6.

В рамках отчетного периода (1999–2005 гг.) уровень нечувствительности пневмококков к пенициллину оставался относительно стабильным: 8,1–9,7 %, МПК90 остальных штаммов не превышала 0,06 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне.

Уровень резистентности к аминопенициллинам (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) сохранялся на стабильно низком уровне и не превышал 0,3 %. В 2004–2005 гг. в Центральном федеральном округе выделено 3 штамма с высоким уровнем резистентности, при этом в других регионах нечувствительные к аминопенициллинам пневмококки отсутствовали.

За указанный период активность цефтриаксона / цефотаксима в отношении всех исследованных штаммов сохранялась на высоком уровне (98,2 % в 1999–2003 гг. и 98,0 % в 2004–2005 гг.). МПК90 в 1999–2003 гг. составила 0,03 мг/л, в 2004–2005 гг. — 0,06 мг/л. Обращает на себя внимание появление штаммов пневмококка с высоким уровнем резистентности к цефтриаксону / цефотаксиму. Если в 1999–2003 гг. нечувствительные к цефтриаксону / цефотаксиму пневмококки были представлены штаммами с невысоким уровнем резистентности (МПК 1–2 мг/л), то в 2004–2005 гг. отмечено появление штаммов с МПК 4 и 32 мг/л. Однако различия в уровне нечувствительности были статистически недостоверны (р = 0,9).

При оценке тенденций изменения чувствительности пневмококков внутри отдельных федеральных округов выявлено, что в Сибирском федеральном округе резистентность к пенициллину достоверно снизилась, составив 11,5 % в 1999–2003 гг. и 6,8 % в 2004–2005 гг. (р = 0,028). В 2004–2005 гг. по сравнению с 1 999–2003 гг. в Центральном федеральном округе произошло статистически достоверное повышение резистентности к цефтриаксону, данные показатели составили 0,3 и 4,8 %, соответственно (р = 0,0001).

Макролиды

Распределение пневмококков по значениям МПК макролидов представлено на рис. 7–11. В настоящее время все макролиды сохраняют высокую активность в отношении S.pneumoniae. В 1999–2003 гг. нечувствительными к эритромицину были 8,2 % штаммов, к азитромицину 8,1 % и к кларитромицину 8,0 %. Отмечена некоторая тенденция к снижению этих показателей в 2004–2005 гг., когда соответствующие величины составили 6,6, 6,4 и 6,4 %, однако различия между двумя периодами были ста тистически недостоверными (р = 0,227; р = 0,195; р = 0,195). Следует отметить, что значения МПК90 эритромицина и кларитромицина в течение всего исследуемого пе риода оставались стабильными (0,06 мг/л), в то время как МПК90 азитромицина увеличилась с 0,125 мг/л в 1999–2003 гг. до 0,25 мг/л в 2004–2005 гг.

Активность 16-членных макролидов мидекамицина ацетата и спирамицина в отношении протестированных пневмококков сохранялась на высоком уровне. Отмечено статистически незначимое снижение чувствительности к мидекамицина ацетату с 96,2 % в 1999–2003 гг. до 95,7 % в 2004– 2005 гг. (р = 0,617) и к спирамицину с 98,0 % в 1999–2003 гг. до 95,5 % в 2004–2005 гг. (р = 0,305). Нечувствительные к макролидам штаммы были наиболее распространены (более 10 %) в Центральном федеральном округе.

Линкозамиды

Клиндамицин с 1999 по 2005 г. сохранял высокую активность в отношении всех иссле дованных штаммов пневмококков (табл. 2, рис. 12). Чувствительные штаммы составили 97,1 % в 1999–2003 гг. и 96,4 % в 2004–2005 гг. Показатели МПК50 и МПК90 в период с 1999 по 2005 г. не претерпели изменений, составив соответственно 0,03 и 0,06 мг/л.

Фторхинолоны

Все исследованные пневмококки в 1999–2003 гг. были чувствительны к левофлоксацину независимо от резистентности к другим классам препаратов (табл. 2, рис. 13) с МПК50 0,5 мг/л и МПК90 1 мг/л. В 2004–2005 гг. в Уральском федеральном округе был выделен один штамм S.pneumoniae с МПК левофлоксацина 8 мг/л. В 1999–2003 гг. в Приволжском федеральном округе получено 2 (0,3 %) штамма с умеренной резистентностью к моксифлоксацину (рис. 14). МПК50 и МПК90 моксифлоксацина составили 0,125 мг/л. В 2004–2005 гг. в Уральском федеральном округе получен 1 (0,1 %) штамм с умеренной резистентностью к мокси- флоксацину. МПК50 и МПК90 не претерпели изменений в сравнении с предыдущими периодами.

В 2004–2005 гг. у 913 штаммов пневмококков определялась также чувствитель ность к гатифлоксацину (рис. 15). Гати флоксацин проявлял высокую активность (99,9 %) в отношении исследованных пневмококков. МПК 50 и МПК 90 гатифлоксацина были равны 0,25 мг/л.

Тетрациклин

К тетрациклину были нечувствительны 27,3 % пневмококков в 1999–2003 гг. и 29,6 % в 2004–2005 гг., при этом нарастание доли нечувствительных штаммов обусловлено распространением пневмококков с низким уровнем резистентности (МПК 4 мг/л), доля которых в указанные периоды составила 2,4 и 4,8 % соответственно (табл. 2). Величины МПК50 (0,25 мг/л) и МПК90 (16 мг/л) не изменились в 1999–2005 гг.

Ко-тримоксазол

В 2004–2005 гг. отмечены статисти че ски достоверный рост нечувствительности к триметоприму/сульфаметоксазолу (40,8 %) по сравнению с 1999–2003 гг. (31,7 %) (р < 0,0001), а также увеличение показателей МПК50 (0,5 и 0,25 мг/л соответственно) и МПК90 (4 и 2 мг/л соответственно). В Центральном федеральном округе за период исследования произошло достоверное увеличение резистентности пневмококков к ко-тримоксазолу. В 1999–2003 гг. этот показатель составил 31 %, а в 2004–2005 гг. 40,8 % (р = 0,007). Аналогично в Сибирском федеральном округе резистентность к данному препарату увеличилась с 26,4 % в 1999–2003 гг. до 38,3 % в 2004–2005 гг. (р = 0,002).

Хлорамфеникол

Анализ данных об устойчивости пневмо кокков к хлорамфениколу показал некоторое уменьшение устойчивости в 2004–2005 гг. (5,9 %) в сравнении с 1999–2003 гг. (7,7 %), однако эти изменения являются статистически недостоверными (р = 0,140).

Сравнение резистентности к хлорамфениколу в отдельных федеральных округах позволило установить, что статистически достоверным было снижение распространенности нечувствительных штаммов S.pneumoniae в Сибирском федеральном округе (с 7 % в 1999–2003 гг. до 3,2 % в 2004–2005 гг., р = 0,018) при отсутствии достоверных изменений в других округах.

Другие препараты

Ванкомицин на протяжении 1999–2005 гг. был активен в отношении 100 % исследованных штаммов независимо от наличия или особенностей механизмов резистентности к β-лактамным антибиотикам, 14,15, 16-членным макролидам, линкозамидам или фторхинолонам.

Полирезистентность

Из всех исследованных пневмококков в 1999–2003 гг. 93 (11,8 %) и в 2004–2005 гг. 88 (9,6 %) штаммов обладали полирезистентностью (устойчивостью к 3 и более классам антибиотиков). Различия в уровне полирезистентности за два периода были статистически недостоверны (р = 0,23). Большинство штаммов в каждый из периодов были выделены из респираторных источников: 87 (93,5 %) и 81 (92,0 %) соответственно. Среди полирезистентных штаммов в 1999–2003 гг. 1 (1,1 %) пневмококк был нечувствительным к амоксициллину, 13 (14,0 %) — к цефтриаксону, а в 2004–2005 гг. таких изолятов было 3 (3,4 %) и 18 (20,5 %) соответственно. Все полирезистентные штаммы сохраняли 100% чувствительность к левофлоксацину, моксифлоксацину и ванкомицину.

Количество полирезистентных пневмококков, выделенных в различных регионах страны в 1999–2005 гг., представлено в табл. 4.

Обсуждение

Постоянное изменение показателей резистентности штаммов S.pneumoniae к антимикробным препаратам под влиянием различных факторов, в том числе и антимикробных средств, делает крайне необходимым мониторинг антибиотикорезистентности данного возбудителя. Проведенные многоцентровые микробиологические исследования ПеГАС-I и ПеГАС-II позволили получить достоверные и сопоставимые данные о чувствительности S.pneumoniae к антимикробным препаратам в различных регионах России.

Поскольку β-лактамные антибиотики в течение многих десятилетий составляют основу терапии пневмококковых инфекций, изменение уровня резистентности к ним оказывает существенное влияние на алгоритмы эмпирической терапии. Данные об устойчивости к β-лактамам в различных регионах мира существенно варьируют. Наравне со странами с высоким уровнем резистентности к пенициллину (США — 34,2 % [4], Венгрия — 60 % [5], Хорватия — 54 %, Румыния — 52 %, Болгария — 49 % [6], Франция — 47,6 %, Испания — 61,9 % [7], Израиль — 35 % [8]) есть государства, где доля пенициллинорезистентных S.pneumoniae по-прежнему остается сравнительно низкой (Австрия — 4,4 %, Германия — 6,0 % [7], Финляндия — 4 %, Швеция — 3 %, Нидерланды — 1 %, Великобритания — 6,7 % [9, 10]). Основываясь на данных исследования 2004–2005 гг. и учитывая относительно невысокий уровень устойчивости (8,1 %), следует сказать, что пенициллин сохраняет свое значение для эмпирической терапии пневмококковых инфекций.

Высокий уровень активности аминопенициллинов (99,7 %), ингибиторозащищенных аминопенициллинов, а также фармакокинетические особенности данных препаратов следует учитывать при выборе терапии нетяжелых инфекций дыхательных путей.

р в 2004–2005 гг.). Эти данные подтверждаются и международным исследованием Alexander Project 1999–2000 гг., в котором соответствующий показатель был равен 98,8 % [11]. В большинстве стран Европы и США уровень устойчивости к цефтриаксону не превышает 6 %, за исключением Франции (12,4 %) и Ирландии (16,7 %). Высокая резистентность к цефтриаксону отмечена в Гонконге (34,2 %) [11].

С учетом особенностей фармакокинетических и фармакодинамических показателей, а также уникального профиля безопасности макролидов препараты этой группы традиционно широко используются для терапии пневмококковых инфекций различной локализации. В последние несколько десятилетий во всем мире наблюдается т енденция роста устойчивости пневмококков к макролидам. Распространенность макролидорезистентных пневмококков в США со ставляет 29,5 % [4], а в некоторых е вропейских странах этот показатель достаточно высок (Франция — 46,1 %, Испания — 43,6 %, Италия — 35,5 %), в то время как в других остается на относительно невысоком уров не (Австрия — 10,0 %, Германия — 10,6 %, Португалия — 10,3 %) [7]. В странах Азии резистентность высока и в среднем составляет око ло 60 % (наиболее высокие показатели во Вьетнаме — 88,3 %, Тайване — 87,2 %, Корее — 85,1 %) [12]. В настоящее время в России проблема макролидорезистентности не является чересчур актуальной, поскольку уровень нечувствительности не превышает 6,6 % для 14-,15-членных макролидов и 4,4 % для 16-членных макролидов ( мидекамицина ацетата). Однако, учитывая растущий объем потребления макролидов с длительным периодом полувыведения — кларитромицина и азитромицина, можно предположить возможный рост резистентности пневмококков в будущем.

Сохраняют высокую активность в отношении пневмококков и линкозамиды, уровень чувствительности к которым был не менее 96,4 %.

Обращает на себя внимание изменение структуры субпопуляции нечувствительных к макролидам штаммов. За период наблюдения произошло изменение ее структуры в сторону преобладания штаммов с высоким уровнем резистентности. В 1999–2003 гг. нечувствительные к эритромицину изоляты были представлены главным образом (69,2 %) пневмококками с невысоким уровнем резистентности (МПК < 32 мг/л). Эти изоляты, вероятно, несут ген mefA, кодирующий механизм резистентности, реализуемый через эффлюкс антибиотика. Данный механизм не обеспечивает устойчивость к 16-членным макролидам и линкозамидам. В 2004–2005 гг. среди нечувствительных к эритромицину пневмококков стали преобладать (52,5 %) штаммы с высоким уровнем резистентности (МПК ≥ 32 мг/л), реализуемым через метилирование рибосом (ген erm) или обусловленным мутацией рибосомальных белков L4, L16, L22 или 23S рРНК. Штаммы, несущие ген erm, сохраняют резистентность как к 14 и 15-членным, так и к 16-членным макролидам, а также линкозамидам, тогда как штаммы, резистентность которых обусловлена мутацией рибосомальных белков, при высокой устойчивости ко всем макролидам сохраняют чувствительность к линкозамидам. Указанным изменением структуры нечувствительной субпопуляции, вероятно, обусловлено нарастание резистентности к мидекамицина ацетату и клиндамицину в 2004–2005 гг., несмотря на тенденцию к снижению общей доли пневмококков, нечувствительных к макролидам.

В 1999–2003 гг. все полученные в России штаммы S.pneumoniae были чувствительны к левофлоксацину, независимо от резистентности к другим классам препаратов. В 2004–2005 гг. в Уральском федеральном округе выделен один штамм, резистентный к левофлоксацину, и один штамм, обладаю щий умеренной резистентностью к мокси флоксацину.

Наибольшую тревогу вызывает высокая резистентность S.pneumoniae в России к тетрациклину и ко-тримоксазолу. Общий уровень нечувствительности к тетрациклину составил 27,3 % в 1999–2003 гг. и 29,6 % в 2004–2005 гг. Относительно высок уровень резистентности к этому препарату в США (16,2 %) [4], в странах Ев ропы (в среднем 25,2 %) [7] и очень велик в странах Азии — 81,6 % [13]. В 2004–2005 гг. в России отмечено нарастание уровня не чувствительности к ко-тримоксазолу (40,8 %) по сравнению с 1999–2003 гг. (31,7 %) (р < 0,0001). Данные значения соответствуют уровню устойчивости к ко-тримоксазолу в Европе в 2001–2003 гг. (33,4 %) [7]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости ограничения использования тетрациклинов и ко-тримоксазола при эмпирической терапии пневмококковых инфекций.

С 2005 г. в центральной лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии СГМА (Смоленск) определяется чувствительность к антибиотикам клинически значимых штаммов пневмококков, выделенных от пациентов с инфекциями различной локализации в Украине. Ко времени написания работы протестировано 19 штаммов пневмококков, поступивших из центров в Днепропетровске и Киеве. Тенденции антибиотикочувствительности пневмококков в Украине в целом не отличаются от таковых в России, однако из-за небольшого количества поступивших штаммов производить детальный статистический анализ результатов представляется преждевременным.

В настоящее время для терапии менингитов предположительно пневмококковой этиологии в России продолжает применяться хлорамфеникол. В рамках данного исследования пневмококки показали высокую чувствительность in vitro к хлорамфениколу, однако с учетом риска развития серьезных нежелательных реакций (необратимой апластической анемии) данный препарат не следует рекомендовать для эмпирической терапии. Невысокие показ атели резистентности к хлорамфениколу наблюдаются и во многих странах Европы: Австрия — 1,9 %, Бельгия — 2,7 %, Германия — 1,9 %, Италия — 6,7 %, Швейцария — 0 % [7].

Особую терапевтическую проблему представляют полирезистентные штаммы, определяемые как устойчивые к 3 и более классам препаратов. Например, в США распространенность полирезистентных пневмококков составляет 22,2 % [4]. По данным проведенных исследований доля полирезистентности среди штаммов S.pneumoniae в России на протяжении 1999–2005 гг. была сравнительно невысока и относительно стабильна (11,8 % в 1999–2003 гг. и 9,6 % в 2004–2005 гг.). Однако при этом полирезистентные штаммы выделялись во всех регионах страны.

С учетом полученных данных по антибиотикорезистентности S.pneumoniae рекомендации по эмпирической терапии инфекций предположительно пневмококковой этиологии в настоящее время могут быть сформулированы следующим образом.

Для лечения нетяжелых инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, среднего отита, синусита) можно рекомендовать следующие группы препаратов: пенициллины, включая аминопенициллины (амоксициллин и амоксициллин/клавуланат для пероральной терапии в амбулаторных условиях), а также 14,15,16-членные макролиды. В качестве альтернативы могут быть использованы «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон), линкозамиды.

Для терапии тяжелых инфекций дыхательных путей, включая нозокомиальные, следует использовать амоксициллин / клавуланат (внутривенно), цефалоспорины III–IV поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим). Альтернативой могут быть «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и карбапенемы, а также ванкомицин.

При лечении инвазивных инфекций (например, менингита) препаратами выбора являются цефалоспорины (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим), а альтернативой может быть ванкомицин в комбинации с рифампицином или хлорамфениколом.

Учитывая сравнительно высокую частоту нечувствительности штаммов, следует ограничить использование ко-тримоксазола и тетрациклинов.

Различия в антибиотикорезистентности штаммов S.pneumoniae в различных регионах России, а также ее динамическое изменение со временем диктуют необходимость проведения постоянного мониторинга резистентности с целью дальнейшей оптимизации и рационализации антибактериальной терапии пневмококковых инфекций.


Bibliography

1. Синопальников А.И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных пу тей. Пневмония / Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского. — Москва: Медицинское информационное агентство, 2006. — С. 17-50.

2. Casey J.R., Pichichero M.E. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995–2003 // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — 23 (9). — 824-8.

3. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Лыткина И.Н. и соавт. Этиология и лабораторная диагностика гнойных бактериальных менингитов // Эпидемиол. и инфекц. болезни. — 2005. — 3. — 5-9.

4. Doern G.V., Richter S.S., Miller A. et al. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: have we begun to turn the corner on resistance to cert ain antimicrobial clas-ses? / / Clin. Infect. Dis. — 2005. — 41. — 139-48.

5. Drugeon H.B. et al. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae isolated in Europe, Turkey, Middle East, Africa and Asia (eBASKET2) // Proceedings of the 44th ICAAC, 2004. — Abstract. — C2-832.

6. Bozdogan B., Appelbaum P.C., Kelly L.M. et al. Activity of telithromycin and seven other agents against 1034 pediatric Streptococcus pneumoniae isolates from ten central and eastern European centers // Clin. Microbiol. Infect. — 2003. — 9. — 653-61.

7. Reinert R.R., Reinert S., van der Lin-den M. et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in eight European countries from 2001 to 2003 // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — 49. — 2903-13.

8. Greenberg D., Dagan R., Muallem M., Porat N. Antibiotic-resistant invasive pediatric Streptococcus pneumoniae clones in Israel // J. Clin. Microbiol. — 2003. — 41. — 5541-5.

9. Bronzwaer S., Buchholz U., Courva-lin P. et al. Comparability of antimicrobial susceptibility test results from 22 European countries and Israel: an external quality assurance exercise of the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) in collaboration with the United Kingdom National External Quality Assurance Scheme (UK NEQAS) // J. Antimicrob. Chemother. — 2002. — 50. — 953-64.

10. Jones M.E., Blosser-Middleton R.S., Thornsberry C. et al. The activity of levofloxacin and other antimicrobials against clinical isolates of Streptococcus pneumoniae collected worldwide during 1999-2002 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2003. — 47. — 579-86.

11. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C., Gruneberg R.N.; The Alexander Project Group. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. — 2003. — 52. — 229-46.

12. Song J.H., Chang H.H., Suh J.Y. et al. Macrolide resistance and genotypic characterization of Streptococcus pneumoniae in Asian countries: a study of the Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens (ANSORP) // J. Antimicrob. Chemother. — 2004. — 53. — 457-63.

13. Inoue M., Lee N.Y., Hong S.W. et al. PROTEKT 1999–2000: a multicentre study of the antibiotic susceptibility of respiratory tract pathogens in Hong Kong, Japan and South Korea // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2004. — 23. — 44-51.

14. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; fourteenth informational supplement. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically — M100–S14. MIC testing supplemental tables // NCCLS. — Villanova, PA, 2004. — 120-122.

15. Statement 1996 CA-SFM. Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms // Clin. Microbiol. Infect. — 1996. —2. — S46-S48.


Back to issue