Газета «Новости медицины и фармации» 14(220) 2007
Вернуться к номеру
Клиническое применение тиотриазолина для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы . Главы из монографии
Авторы: Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина,
Запорожский государственный медицинский университет
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Результаты большинства популяционных исследований свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются основной проблемой в деятельности медицинских и социальных учреждений промышленно развитых стран мира в связи с высокой заболеваемостью, инвалидизацией и смертностью при данной патологии (Коваленко В.Н., 2004). Несмотря на появление новых, зачастую сложных, трудоемких и дорогостоящих методов лечения, существенного прогресса в плане увеличения продолжительности жизни больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, не произошло (Fletcher A.E. и др., 1987; Katz S., 1987; Williams S.V. и др., 2001).
Длительное время лечение ИБС рассматривалось только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода. Препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от ишемических изменений (Меерсон Ф.З., 1984; Амосова Е.Н., 2000; Бобров В.А., 2004). Кроме того, в результате лечения гемодинамически активными препаратами могут появляться новые симптомы, связанные с побочным действием лекарств. Симптомы, возникающие вследствие побочных эффектов препарата, могут нивелировать результаты лечения или существенно ограничивать его потенциальный результат, ухудшая качество жизни пациента. Поэтому применение в кардиологической практике препаратов метаболического действия, улучшающих качество жизни больных и практически не имеющих побочных эффектов, является перспективным для клиницистов и привлекательным для пациентов. Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. В течение нескольких последних десятилетий предпринимались многочисленные попытки создать препараты, эффективно воздействующие непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты и не оказывающие неблагоприятного влияния на гемодинамические показатели (Французова С.Б. и соавт., 1997; Амосова Е.Н., 2000; Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А., 2001; Голенко-Ярошевский П.А. и др., 2001; Пархоменко А.Н., Иркин О., Кожухов С., Брыль Ж., 2002; Бобров В.О., Кулішов С.К., 2004).
В кардиологии метаболические препараты используются достаточно широко и по праву завоевали признание практикующих врачей. Этот класс лекарственных средств не только широко применяется в общей клинической практике, но и хорошо воспринимается большинством пациентов. В 2006 году важный шаг в направлении применения метаболитотропных препаратов сделан Европейским обществом кардиологов, которое опубликовало новое Европейское руководство лечения стабильной стенокардии. В Европейском руководстве впервые четко определено место метаболитотропных препаратов в фармакотерапии стенокардии. Эти препараты отнесены к классу IIb, их применяют с целью уменьшения симптомов и/или снижения ишемии у пациентов со стабильной стенокардией. Метаболитотропные препараты применяются дополнительно к основному лечению или как заместительная терапия в случаях, когда пациент не переносит традиционное лечение (Guidelihes on management of stable angina pectorals European Society of Cardiology, 2006).
Научное обоснование метаболическая терапия получила в 80-е годы ХХ века после издания монографии Ф.З. Меерсона, в которой была сформулирована теория стрессорных и ишемических повреждений миокарда (Меерсон Ф.З., 1984; Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1993). Вместе с тем не секрет, что у так называемых метаболически активных препаратов имеется немало как сторонников, так и противников. До появления доказательной медицины использование средств метаболической направленности являло собой, по существу, клинический эксперимент. Серьезные доказательства их эффективности и безопасности появились сравнительно не так давно (Визир А.Д., 1993; Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Березин А.Е., 1993; Гагаріна А.А., 2001; Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загородний М.І. та ін., 2003; Fabiani J., Ponzio M., Emerit M. et al., 1992; Hiceto S., Scrutinio D., Bruzzi P. et al., 1995; Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al., 1999). Особенно расширились показания к проведению метаболической терапии в клинической кардиологии. Актуальным остается выбор оптимального метаболического препарата, который должен влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, обладать мембраностабилизирующим и антиапоптическим действием.
1.1. Особенности энергетического метаболизма здорового миокарда
Клетки миокарда обладают максимальной энергоемкостью, поскольку совершают наиболее напряженную работу. Однако общее количество крови, циркулирующей в сердечной мышце, сравнительно невелико, и покрытие значительной потребности клеток в кислороде осуществляется за счет максимального извлечения кислорода из оксигемоглобина. Не случайно до 30 % объема кардиомиоцита занимают митохондрии (Шабалин А.В., Никитин Ю.П., 1999; Кольман Я., Рем К.Г., 2000; Stanley W.C., 2001).
/st16/Untitled-1.jpg)
Основным субстратом энергетического метаболизма является аденозинтрифосфорная кислота (АТФ). В отличие от скелетных мышц и других органов миокард способен вырабатывать энергию из различных субстратов — свободных жирных кислот, глюкозы, лактата, кетоновых тел, аминокислот и др. (Opie L.H. 1991; Кольман Я., Рем К.Г., 2000). Синтез АТФ в миокарде реализуется через циклы катаболизма жирных кислот (ЖК) и глюкозы (рис. 1.1).
В здоровом миокарде жирные кислоты (пальмитиновая, стеариновая и др.) являются главным источником АТФ (Grynberg A., Demaison L., 1996; Кольман Я., Рем К.Г., 2000). Из одной молекулы пальмитиновой кислоты синтезируется 134, а стеариновой кислоты — 147 молекул АТФ, в то время как из одной молекулы глюкозы — 32 молекулы АТФ. Чтобы жирная кислота попала в цикл Кребса, ее сначала нужно транспортировать внутрь митохондрии. Длинноцепочечные молекулы ЖК поступают в митохондриальный матрикс путем активного транспорта с помощью карнитинового челночного механизма, состоящего из карнитин-ацилкарнитинтранслоказы и двух типов карнитин-пальмитоилтранслоказ (КПТ).
Глюкоза является вторым по важности энергетическим субстратом, поступая в миокард или образуясь из эндогенного гликогена. Запасы гликогена в миокарде составляют не более 1 % от общего объема клеток. Гликоген имеет большое значение как энергетический резерв при ишемии, поскольку большая часть глюкозы, поступающая в реакции окисления, образуется именно из гликогена (Opie L., King L., 1998). Метаболизм глюкозы состоит из двух основных компонентов:
1. Аэробный гликолиз — окисление глюкозы с участием кислорода в митохондриях. Он осуществляется в процессе окислительного фосфорилирования в пируватдегидрогеназном цикле трикарбоновых кислот, в результате которого образуется пируват, что приводит к синтезу незначительного (менее 10 %) количества АТФ в кардиомиоцитах (рис. 1.1) (Neely J., Morgan H., 1984). Конверсия пирувата в ацетил-коэнзим А происходит в митохондриях с помощью фермента пируватдегидрогеназы. Дальнейшее окисление 2 моль пирувата в общих путях катаболизма сопровождается синтезом 30 моль АТФ. Данная реакция ингибируется избыточной концентрацией ацетил-коэнзима А и свободных жирных кислот. Аэробный гликолиз является более продуктивным глюкозным метаболизмом с точки зрения количества синтезируемой энергии.
2. Анаэробный гликолиз — метаболизм глюкозы в цитозоле кардиомиоцита без участия кислорода. Анаэробный распад включает те же реакции специфического пути распада глюкозы до пирувата, но с последующим превращением пирувата в лактат (молочную кислоту). При отсутствии или недостатке в клетке кислорода пировиноградная кислота подвергается восстановлению до молочной кислоты, тогда общее уравнение гликолиза будет таким:
глюкоза + 2АДФ + Фн =
= 2лактат + 2АТФ + 2H2O.
= 2лактат + 2АТФ + 2H2O.
Как видно из уравнения, при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы суммарный чистый выход АТФ составляет две молекулы. Данный механизм наименее энергетически выгоден, однако он играет важную биологическую роль при возникновении ишемии миокарда.
В здоровом миокарде энергетическое обеспечение осуществляется за счет аэробного b-окисления свободных жирных кислот. Вступая в реакции b-окисления, от жирных кислот отщепляются двухуглеродные фрагменты — ацетил-СоА, которые затем вступают в реакции цикла трикарбоновых кислот. Начиная с реакций этого цикла, катаболизм липидов и глюкозы осуществляется по общему пути, что обусловливает конкуренцию между ними за возможность окисления. Вместе с тем b-окисление свободных жирных кислот требует большого количества кислорода: так, для образования того же количества АТФ из свободных жирных кислот необходимо на 17 % больше кислорода, чем при окислении глюкозы. Мощность гликолитического пути синтеза АТФ в норме составляет 20–30 % от всей производимой в сердце энергии. В обычных условиях между окислением свободных жирных кислот и глюкозы существует подвижное равновесие. В условиях дефицита кислорода глюкоза способна подавлять окисление свободных жирных кислот.
Образовавшаяся в результате метаболизма субстратов энергия (АТФ) в кардиомиоцитах расходуется следующим образом:
— 75–80 % — на обеспечение сократительной активности миокарда и транспорт ионов Na+, K+, Ca2+ через сарколеммы и митохондриальные мембраны (Shafer С. et al., 2001);
— 20–25 % — на сохранение объема митохондрий вследствие снижения градиента протонов через внутреннюю мембрану митохондрий, ресинтез гликогена, активирование цикла Кребса;
— менее 5 % — на генерирование потенциалов действия и их проведения.
«Идеальный» метаболитотропный кардиопротектор должен был бы влиять на оптимизацию этих основных путей расхода энергии кардиомиоцитами.
1.2. Энергетический метаболизм миокарда в условиях ишемии
В условиях снижения кровотока в миокарде любого происхождения возникает нарушение образования энергии и уменьшение ее запасов. При уменьшении поступления кислорода в кардиомиоциты в митохондриях скапливается большое количество недоокисленных жирных кислот (Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А., 2002; Бобров В.О., Кулішов С.К., 2004; Oliver M., Opie L., 1994; Grynberg A., Demaison L., 1996). Эти недоокисленные субстраты оказывают разрушающее действие на клеточные мембраны. Основные механизмы повреждающего действия избытка свободных жирных кислот в цитозоле кардиомиоцитов следующие:
— ингибирование утилизации глюкозы во время ишемии и реперфузии;
— разобщение окисления в электронно-транспортной цепи митохондрий;
— нарушение свойств мембранных ферментов, что ведет к уменьшению проницаемости и проводимости щелевых контактов между кардиомиоцитами;
— угнетение функции митохондрий и скорости продукции АТФ;
— повышение проницаемости мембран для ионов Са2+, что сопровождается усилением бета-адренергического ответа миокарда.
Свободные жирные кислоты являются аритмогенными для сердца. Во многих исследованиях была показана прямая зависимость между содержанием свободных жирных кислот и частотой фибрилляции желудочков (Burt J., Massey K., Minnich B. et al., 1991; Oliver M., Opie L., 1994).
В условиях ишемии активация гликолитических путей образования АТФ приобретает первоочередное значение (Амосова Е.Н., 2000; Чекман І.С., 2002; Stanley W.C., 2001). Во время энергодефицитного состояния кардиомиоциты начинают использовать глюкозу из эндогенного гликогена, так как она уже фосфорилирована (в отличие от экзогенной глюкозы, транспортирующейся в клетку) и ее утилизация не требует затрат АТФ для начальной активации. Однако запасы гликогена в кардиомиоцитах истощаются достаточно быстро, поэтому возникает необходимость активации резервных путей образования АТФ.
Кратковременно поддерживать энергетическое состояние сердца в условиях ограниченной доставки кислорода позволяет реакция распада одной молекулы глюкозы до двух молекул пирувата с помощью фосфоглицераткиназной и пируваткиназной реакций, в результате которых АДФ фосфорилируется до АТФ (Кольман Я., Рем К.Г., 2000).
Важным моментом клеточного метаболизма при ишемии миокарда является использование углеводных субстратов для энергообеспечения. Это прежде всего эндо- и экзогенный пируват, который активно поглощается миокардом из крови. Пируват с помощью переносчиков поступает в митохондрии, где при участии пируватдегидрогеназы трансформируется в ацетил-СоА. Активность пируватдегидрогеназы считается определяющим фактором в гликолитическом пути образования энергии. Из одной молекулы глюкозы при трансформации в пируват образуется две молекулы АТФ, а при последующем окислении пирувата в цикле трикарбоновых кислот — 34 молекулы АТФ. Проведенные ранее исследования позволили установить, что аэробный метаболизм прекращается при замедлении коронарного кровотока менее 0,56 мл/мин/кг массы миокарда (Шабалин А.В., Никитин Ю.П., 1999; Бобров В.О., Кулішов С.К., 2004). При усугублении ишемии единственно возможным механизмом синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ и лактата. Образование молочной кислоты является тупиковой ветвью метаболизма, но не конечным продуктом обмена веществ. Под действием лактатдегидрогеназы молочная кислота окисляется снова, образуя пируват, который участвует в дальнейших превращениях. В норме получившийся лактат переводится в пируват, который превращается в ацил-кофермент А (ацил-КоА), который, в свою очередь, переносится через митохондриальную мембрану и в митохондриальном матриксе превращается в ацетил-КоА. Ацетил-КоА вступает в цикл Кребса, в процессе которого происходит накопление протонов водорода в виде соединений НАД·Н и ФАД·Н2. Далее, на внутреннем слое митохондриальной мембраны через так называемую дыхательную цепь с участием энергии накопленных протонов происходит синтез молекул АТФ.
Избыток молочной кислоты формирует тканевой лактат-ацидоз, который разобщает окислительное фосфорилирование и вызывает перегрузку кардиомиоцитов Са2+ (Пархоменко А.Н., 1999; Хомазюк А.И., Гончар И.В., 1999). Лактат-ацидоз активирует фосфолипазу А2, обусловливающую повреждение мембранных структур и инициирование процессов перекисного окисления липидов. Помимо этого, избыток лактата вызывает явления отека тканей и активирует периферические болевые рецепторы сегментов С8–Тh4 спинного мозга, вызывая развитие ангинозных болей. В результате формируется гипоксический тип метаболизма. Поэтому снижение содержания внутриклеточного лактата за счет трансформации его в пируват является ключевым моментом метаболической терапии.
1.3. Роль активных форм кислорода в развитии ишемических повреждений миокарда
При ишемическом поражении миокарда вследствие накопления лактата наблюдается активация фосфолипаз и происходит окисление мембранных фосфолипидов, а также других внутриклеточных липидов, в результате которого образуются активные формы кислорода (АФК). Активные формы кислорода играют ведущую патогенетическую роль в нарушениях сократительной функции и энергетического метаболизма сердечной мышцы (Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997; Горчакова Н.А., Олейник С.А., Гаркавая Е.Г., 2000; Голиков А.П. и др., 2003; Palace V. еt al., 1999).
Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Обычно примерно 98 % всего кислорода, поступающего в клетки, используется для окисления субстратов, с образованием активных форм кислорода и выделением тепла. Лишь 2 % кислорода используется в реакциях образования АФК, которое может значительно возрастать при усиленном поступлении кислорода в клетки или нарушении работы электронно-транспортной цепи митохондрий (Ланкин В.З. и др., 2000).
Существует три категории АФК: первичные, вторичные и третичные. Первичные АФК образуются при окислении некоторых молекул и обладают регуляторным или умеренным антимикробным действием. К ним относятся оксид азота NO, обладающий сосудорасширяющим действием, и супероксид ОО–, который, как правило, при помощи фермента супероксиддисмутазы превращается в перекись водорода Н2О2 и в дальнейшем — в гипохлорит ClO–. Оба эти соединения используются макрофагами для борьбы с бактериями. При недостаточной нейтрализации супероксида его избыток, взаимодействуя с NO, образует пероксинитрит или переводит трехвалентное железо Fe3+ в двухвалентное Fe2+, которое при взаимодействии с Н2О2, НClО– и липоперекисями образует гидроксильный радикал ОН+ или липоксильный радикал LO–. Эти радикалы, как и пероксинитрит, представляют категорию вторичных радикалов, именно эта категория обладает сильным токсическим действием вследствие своей способности необратимо повреждать мембранные липиды, а также молекулы ДНК, углеводов и белков. При соединении вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легко окисляющихся соединений образуются третичные радикалы.
Повреждающее действие могут оказывать все АФК, но наиболее токсичными являются вторичные радикалы. Так, в эксперименте повреждающее действие смеси ксантиноксидазы и пурина на изолированное сердце крысы не проявлялось в условиях, когда на миокард действовал только супероксид, но было сильно выражено в условиях, способствующих образованию вторичных радикалов из Н2О2. Оно выражалось в 4-кратном снижении скорости развития давления, 3-кратном снижении содержания АТФ, гликогена, набухании митохондрий и дезинтеграции сарколеммы. Введение перекиси водорода Н2О2 в постепенно возрастающих концентрациях оказывало обычный отрицательный инотропный эффект на изоволюмическое сердце — снижение развиваемого давления и повышение конечно-диастолического давления. Такой эффект характерен для многих факторов, действие которых сопряжено с нарушением энергообразования в кардиомиоцитах (Griendling K.K., Fitzgerald G.A., 2003).
При нормальном протекании реакций клеточного метаболизма активные формы кислорода нейтрализуются эндогенными антиоксидантами клеток. Антиоксидантная система кардиомиоцитов представлена ферментативными и неферментативными звеньями, которые ингибируют реакции свободнорадикального окисления на стадии образования как свободных радикалов, так и перекисей (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1994; Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997; Ruuge E.K., Ledenev A.N., Lakomkin V.L. et al., 1991):
— ферментативные звенья — супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза. Наиболее мощным антиоксидантным ферментом из перечисленных является супероксиддисмутаза. Этот фермент переводит супероксидный радикал в электронейтральную форму Н2О2. Судьба последней зависит от активности двух ферментов, разрушающих молекулу, — каталазы, образующей Н2О и О2, и глутатионпероксидазы, образующей глутатион. Кроме того, Н2О2 в качестве нейтральной молекулы может покинуть клетку;
— неферментативные звенья — жирорастворимые и водорастворимые витамины Е, А, С, К, флавоноиды, полифенолы, глутатион, убихинон.
Неишемизированный миокард способен выдерживать длительное воздействие свободных радикалов, если сохраняется равновесие между оксидантными и антиоксидантными системами.
При ишемии миокарда скорость образования свободных радикалов увеличивается за счет поступления большого количества активированных нейтрофилов к ишемизированному участку. Нейтрофилы являются важным источником активных форм кислорода, миелопероксидазы, эластазы, лейкотриенов, липоксинов, оказывающих неблагоприятные воздействия (повреждение эндотелия, активация тромбоцитов, инактивация антитромбина и вазоконстрикция) (Kuzuya T., Fuji H., Hoshida S. et al., 1991). Активные формы кислорода в большом количестве также вырабатываются в митохондриях, мембранах кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток. При этом угнетается подвижность мембранных белков, разъединяется клеточное дыхание и окислительное фосфорилирование, активируются лизосомальные ферменты, нарушается транспорт ионов, происходит накопление натрия внутри кардиомиоцита. Состояние, при котором количество активных форм кислорода и других токсичных метаболитов превышает активность антиоксидантной системы, называется оксидативным стрессом (Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997; Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T., 2000).
Активные формы кислорода и другие продукты перекисного окисления липидов окисляют сульфгидрильные группы тиоловых соединений до дисульфидных, изменяя при этом строение белковых молекул в ядре и цитоплазме. Угнетается активность антиоксидантных ферментов, блокируются процессы транскрипции и трансляции, активируются каспазы и запускается механизм апоптоза, что является причиной гибели кардиомиоцита с последующим развитием фиброза (рубцовых изменений в сердечной мышце) (Залесский В.Н., Гавриленко Т.И., Фильченков А.А., 2002).
Таким образом, стимуляция синтеза эндогенных антиоксидантных ферментов и предотвращение окисления белковых молекул до дисульфидных соединений могут оказывать кардиопротекторное действие.
Продолжение в следующем номере