Газета «Новости медицины и фармации» 14(220) 2007
Вернуться к номеру
Применение ибудопрофена в поликлинической практике педиатра
Авторы: Б.М. БЛОХИН,
Кафедра поликлинической педиатрии, РГМУ, г. Москва
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Лихорадка является одной из самых частых причин обращений родителей за помощью к педиатру. До 60 % вызовов бригады скорой медицинской помощи и более 80 % обращений к участковому педиатру родителей детей в возрасте от 1 мес. до 2 лет связаны с заболеваниями, сопровождающимися лихорадкой.
Фундаментом современных представлений о патогенезе лихорадочных состояний явилось учение о существовании каскадного запуска эндогенных субстанций в ответ на экзогенные инфекционные и эндогенные неинфекционные агенты. В основе этого лежит способность гранулоцитов и макрофагов образовывать и выделять при активации вторичные эндогенные белковые пирогены, интерлейкины-1 и -6 (ИЛ-1 и ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО), интерфероны (ИФ). К активации этих клеток приводят вещества экзогенного происхождения при их внедрении в организм: продукты распада бактериальных клеток и вирусы, продукты метаболизма, образующиеся при локальном повреждении тканей и асептическом воспалении [1]. Мишенью для действия эндогенных пирогенов является терморегуляторный центр, локализованный в преоптической области переднего гипоталамуса, который отвечает за баланс регуляции механизмов термопродукции и термоотдачи, обеспечивая нормальную температуру тела и ее суточные колебания. При увеличении уровня эндогенных пирогенов в крови и ликворе происходит повышение синтеза простагландинов (ПГ), и прежде всего ПГЕ-1 из арахидоновой кислоты под воздействием циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2). Причем ЦОГ-1 ответственна в основном за синтез ПГ, оказывающих цитопротективное действие в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, а ЦОГ-2 участвует в образовании ПГ как медиаторов воспаления в различных тканях [2]. ПГЕ-1 приводит к ингибированию фермента фосфодиэстеразы, инактивирующего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), что сопровождается увеличением концентрации внутри клеток как цАМФ, так и кальция. Данные процессы лежат в основе изменения чувствительности нейронов и сдвига терморегуляторного баланса в сторону усиления термопродукции и уменьшения теплоотдачи [3]. Причем усиление теплопродукции может происходить в результате как несократительного, так и сократительного термогенеза. Сократительный термогенез осуществляется в результате усиления мышечной активности, мышечной дрожи, а несократительный связан с усилением метаболизма за счет активации симпатоадреналовой системы и гиперфункции щитовидной железы. Большую роль играет также уменьшение теплоотдачи, происходящее за счет спазма периферических сосудов.
Развитие лихорадки было закреплено в процессе эволюции как приспособительный механизм, способствующий активации механизмов противоинфекционной защиты. Было показано, что при увеличении температуры тела происходит как угнетение жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, так и усиление процессов фагоцитоза, хемотаксиса, синтеза иммуноглобулинов, выброса g-ИФ и ФНО, стимуляции формирования клеток памяти [4]. Однако в ряде случаев лихорадка приводит к ухудшению состояния и может явиться самостоятельной причиной развития патологических состояний, таких как фебрильные судороги, отек головного мозга, декомпенсация хронических заболеваний.
Гипертермический синдром у детей возникает чаще и протекает тяжелее, чем у взрослых, за счет недостаточности иммунитета к инфекциям и более сильных генерализованных реакций на пирогенные воздействия. У детей первых месяцев и лет жизни недостаточный уровень созревания коры мозга, особенно ее защитной и регулирующей функций, обусловливает усиленное воздействие любого физического фактора на организм. У маленьких детей соотношение между массой и площадью поверхности тела неблагоприятно для осуществления адекватных процессов теплообразования. При этом капилляры кожи, особенно у детей младшего возраста, легче расширяются, чем сужаются, что ведет к увеличению теплопотерь. С другой стороны, недостаточная функция потовых желез способствует перегреванию детей.
Одним из наиболее грозных осложнений лихорадки является развитие фебрильных судорог. Среднепопуляционный риск возникновения фебрильных судорог составляет 3 % и возрастает при наличии в анамнезе у матери фебрильных судорог в детстве. Температура, при которой появляются судороги, в большинстве случаев колеблется от 38,5 до 41 °С (в среднем 39,3 °С). Судороги проявляются в основном в первые 4 дня от начала основного заболевания, но чаще возникают в первые 12–24 ч после повышения температуры, обычно на высоте лихорадки. Фебрильные судороги составляют 85 % от всех судорожных синдромов у детей. Наиболее поражаемый возраст — дети от 17 до 23 мес. жизни, в 15 % наблюдений — в возрасте до 4 лет. Периоды наибольшей частоты фебрильных судорог приходятся на 4–5, 7–8, 11–12-й мес. жизни ребенка, что связывают с развитием в это время значимых (и уязвимых при патологии мозга) перестроек нейрональной активности в пре- и постцентральной областях коры больших полушарий. Чаще всего фебрильные судороги возникают на фоне ишемически-гипоксических поражений ЦНС у детей, оценка которых по шкале Апгар при рождении составляла 6–7 баллов [5]. В основе фебрильных судорог лежат повышенная проницаемость сосудов головного мозга, лабильность водно-солевого обмена с тенденцией к развитию внутримозговой гиперосмолярности и отечного синдрома, что повышает судорожную активность ЦНС. По современным данным [6], в наибольшей степени страдает энергетический баланс мозга, поддерживающий активность ферментных систем, нарушается метаболизм фосфолипидов в мозговой ткани, в крови накапливаются продукты свободнорадикального окисления липидов, стимулируется синтез ПГF-2, который вызывает спазм церебральных сосудов, воздействуя наряду с ПГЕ-1 на терморегуляторный центр. Таким образом, с активацией процессов перекисного окисления липидов и нарушением синтеза ПГ связаны оба важных механизма патогенеза фебрильных судорог — гипертермия и отек мозга. Отсюда возникает необходимость применения антипростагландиновых препаратов в качестве патогенетического лечения фебрильных судорог [7].
В настоящее время в качестве жаропонижающих средств наиболее широко используются лекарственные препараты из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ацетаминофен. Механизм действия этих препаратов основан на их способности ингибировать активность ЦОГ и снижать синтез ПГ. Ацетаминофен не входит в группу НПВП, поскольку не обладает противовоспалительным эффектом, и его эффект обусловлен центральным воздействием только на гипоталамус. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) противопоказана детям до 15 лет для лечения вирусной инфекции в связи с возможным развитием такого грозного осложнения, как синдром Рейе.
Одним из наиболее популярных жаропонижающих препаратов в мировой фармацевтической практике является ибупрофен. Ибупрофен действует как периферически, так и центрально, что создает ему преимущества противовоспалительного препарата наряду с анальгетическим и жаропонижающим действием. Ибупрофен быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Исследование фармакокинетических параметров, выполненное Brown на 93 детях [8], показало, что максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1–2 часа после перорального приема. Средний объем распределения составляет 0,2 л/кг, что несколько превышает данные у взрослых. Ибупрофен метаболизируется в печени путем окисления до неактивных соединений; период его полувыведения у детей старшего возраста, как и у взрослых, составляет от 1 до 3 ч, у детей младшего возраста он несколько короче. В ряде исследований [9] было показано, что у детей младше 5–6 лет наблюдается более выраженный и быстрый ответ на стандартные, рассчитанные на вес, дозировки.
В педиатрической практике было проведено несколько сравнительных исследований эффективности и безопасности ацетаминофена (10 мг/кг) и ибупрофена (5 и 10 мг/кг), в ходе которых было показано, что ибупрофен обладает дозозависимым эффектом. При применении препаратов при лихорадке выше 39,2 °С более эффективным оказался ибупрофен. В других исследованиях [10] сравнительной эффективности жаропонижающего действия была также показана их сопоставимость, при том что время наступления эффекта препаратов было одинаковым и составляло 30–60 мин от момента приема, но продолжительность и сила жаропонижающего действия были более выраженными в группе детей, принимавших ибупрофен. Максимальный эффект отмечался через 2–3 ч после приема. Оба препарата отличались хорошей переносимостью, и не было зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов. В последнее время были опубликованы результаты еще нескольких исследований [11, 12], показавших, что антипиретическое действие 5 и 6 мг/кг ибупрофена соответствует по эффективности 10 мг/кг ацет-аминофена, однако в более высоких дозах (7,5–10 мг/кг) ибупрофен оказывается более эффективным, чем ацетаминофен.
Ацетаминофен в дозе 12,5 мг/кг сравнивался с 5–10 мг/кг ибупрофена в ходе 5 исследований. 3 из этих исследований [10, 13, 14] продемонстрировали, что ибупрофен в дозе 6–10 мг/кг обладает более выраженным антипиретическим эффектом; еще в 2 исследованиях [10, 11] было показано, что ибупрофен в дозе 5 мг/кг эквивалентен ацетаминофену в дозе 12,5 мг/кг. Были проведены еще 2 исследования [15, 16], показавшие, что ибупрофен в дозе 7,5 и 8 мг/кг более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 15 мг/кг, но только в одном временном интервале.
Помимо антипиретического ибупрофен обладает анальгетическим и противовоспалительным действием. Определение выраженности болевого синдрома и анальгетического действия у детей младшего возраста затруднено, поэтому для этой возрастной группы были разработаны специальные шкалы оценки [17]. На одной из шкал ребенок должен закрасить кружок, соответствующий степени выраженности боли, на другой — указать на разные нарисованные мордочки (улыбающиеся, спокойные, плаксивые), отражающие различные оттенки настроения. Использование таких шкал в исследовании Schachtel и Thoden [18] подтвердило ранее имевшееся клиническое наблюдение, что ибупрофен (10 мг/кг) и ацетаминофен (15 мг/кг) эквивалентны по силе анальгезирующего воздействия у детей с фарингитом и значительно превосходят плацебо.
Боль у детей сопровождает такие инфекционные заболевания, как средний отит, тонзиллит, фарингит. Эффективность обезболивающего действия ибупрофена и парацетамола была исследована в нескольких клинических испытаниях у детей с фарингитом и тонзиллитом. Было показано, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг не уступает ацетаминофену в дозе 15 мг/кг [18]. Также оказалось, что ибупрофен обладает более продолжительным обезболивающим действием, чем ацетаминофен.
Исследования по применению ибупрофена у детей старшего возраста с зубной болью дали полезные сведения об анальгетической активности препарата. В этих исследованиях ибупрофен был значительно более эффективным, чем плацебо, и не уступал по эффективности ацетаминофену и комбинации ацетаминофена с кодеином (по визуально-аналоговой шкале) [11, 19, 20]. Помимо этого, ибупрофен столь же эффективно устраняет боль при прорезывании зубов, что часто сопровождается раздражением десны, воспалением и болью.
Причины боли в ушах могут быть различными, но чаще всего боль обусловлена блокадой евстахиевой трубы, вызванной отеком слизистых оболочек носоглотки или средним отитом. В рандомизированном многоцентровом исследовании с двойным слепым контролем [21], в котором наблюдались 219 детей с отоскопически подтвержденным диагнозом среднего отита, ибупрофен в дозе 10 мг/кг ослаблял боль значительно эффективнее, чем плацебо. В этом же исследовании было показано, что эффективность ацетаминофена была недостоверно выше, чем плацебо.
Менструации у девочек часто бывают болезненными, что в большинстве случаев связано с повышением уровня ПГ в крови, обусловливающим усиленные сокращения матки и сопутствующую ишемию миометрия [22]. Ибупрофен вследствие подавления синтеза ПГ является эффективным средством для лечения первичной дисменореи. В исследовании [23], проведенном в течение 3 менструальных циклов, было показано, что ибупрофен быстро и эффективно ослабляет интенсивность боли. Действие ибупрофена может быть связано также со снижением внутриматочного давления [24].
Согласно некоторым данным, частота мигрени среди подростков выше, чем частота угревых высыпаний [25]. Ибупрофен эффективно снижает интенсивность головной боли. В рандомизированном исследовании [26] с двойным слепым контролем было показано, что при мигрени ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективен, чем ацетаминофен в дозе 15 мг/кг. В другом исследовании [18], в котором участвовало в общей сложности 384 ребенка в возрасте от 4 мес. до 14 лет, ибупрофен эффективно снижал температуру и улучшал общее клиническое состояние, включая ослабление головной боли.
Механизм развития болевого синдрома при ушибах и растяжениях также связан с усилением синтеза ПГ. За счет основного механизма действия ибупрофен эффективно уменьшает боль при незначительных травмах мягких тканей. Помимо собственно анальгетического эффекта важным аспектом в обезболивании является противовоспалительное действие препарата. В исследовании Lohokare [27] было показано, что у детей с острыми травмами мягких тканей ибупрофен в дозе 20 мг/кг/сут. более эффективен и быстрее улучшает клиническое состояние, чем ацетаминофен в дозе 30–45 мг/кг/сут.
У детей достаточно часто проводятся хирургические операции, широко распространенными являются тонзиллэктомия, аденотомия и экстракция зубов. В исследовании, проведенном McGaw [19], было показано, что ибупрофен эффективнее устраняет боль после экстракции зуба, чем плацебо. Аналогично было показано, что ибупрофен эффективно ослабляет боль после тонзиллэктомии. В дозе 5–10 мг/кг ибупрофен так же эффективен, как комбинация ацетаминофенa (максимум 15 мг/кг) с кодеином (максимум 1 мг/кг).
В анализе [28], проведенном Американским центром по изучению токсикологии, было показано, что препараты ОТС являются ведущей причиной отравления лекарственными препаратами у детей в возрасте до 6 лет. У детей острое отравление ацетаминофеном может привести к характерному центролобулярному гепатонекрозу.
Острое отравление ибупрофеном характеризуется гастроинтестинальными симптомами, нарушениями со стороны ЦНС, уменьшением почечной выделительной функции, судорогами и эпизодами апноэ [17]. Из накопленного опыта ясно, что в случаях острой передозировки токсические эффекты ибупрофена были слабо выраженными и не требовали специфической терапии. Несмотря на то что концентрация ибупрофена в крови напрямую не коррелирует со степенью выраженности симптомов интоксикации, считается общепризнанным, что острое отравление развивается при применении ибупрофена в дозе, превышающей 100 мг/кг. Детям, принявшим ибупрофен в дозе свыше 100 мг/кг, показано промывание желудка. Если ибупрофен был принят в дозе менее 200 мг/кг, то возможно наблюдение за ребенком на дому в течение не менее 4 часов. Дети, принявшие ибупрофен в дозе свыше 200 мг/кг, должны быть доставлены для наблюдения в больницу. Острое отравление ибупрофеном в дозе более 400 мг/кг представляет наибольшую опасность и обусловливает необходимость незамедлительной медицинской помощи и назначения поддерживающей терапии.
Hall проанализировал 88 случаев острого отравления ибупрофеном: у 81 % пациентов они были бессимптомными, включая группу детей, у которых уровень ибупрофена в крови соответствовал принятому ибупрофену в дозе 114 мг/кг, что превышает терапевтическую дозировку более чем в 10 раз [29].
Учитывая отсутствие на сегодняшний день антидотов ибупрофена, при остром отравлении препаратом должна проводиться в основном поддерживающая посимптомная терапия [30].
Ибупрофен обладает хорошим профилем безопасности и практически лишен побочных эффектов при применении в терапевтических дозах. К возможным общим нежелательным явлениям относятся эффекты, связанные с основным механизмом действия антипростагландиновых препаратов — ингибированием ЦОГ и синтезом ПГ. В клинических испытаниях были зарегистрированы только слабовыраженные гастроинтестинальные расстройства. Не было отмечено ни одного случая желудочно-кишечного кровотечения [31].
Таким образом, ибупрофен является эффективным и безопасным жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным препаратом, широко применяемым в амбулаторной педиатрической практике.
Список литературы
1. Климанов В.В., Садыков Ф.Г. Клиническая патофизиология детского возраста. — Спб., 1997. — 150 с.
2. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. // Новости медицины и фармации. — 1996. — № 1. — С. 3-9.
3. Зайко Н.Н // Патологическая физиология. — 1994. — С. 309-321.
4. Roberts N.S. // Rev. Infect. Dis. — 1991. — Vol. 13. — P. 462-472.
5. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю. // Невропатол. и психиатр. — 1990. — № 9. — С. 97-101.
6. Ефремова О.В. Фебрильные судороги: клиника, диагностика, лечение // Клинический вестник. — 1994 (МЦ при правительстве РФ).
7. Яковлев Н.А. Фебрильные судороги. — М., 2000. — 126 с.
8. Brown R.D., Wilson J.T., Kearns G.L. // J. Clin. Pharmacol. — 1992. — Vol. 32. — P. 231-41.
9. McNeil Consumer Products Company. Clinical study nos. 89–949; 90–001, unpublished report.
10. Wilson J.T., Brown D., Kearns A. // J. Pediatr. — 1991. — Vol. 119. — P. 803-811.
11. Van Esch A., Van Steensl-Moll H., Steyerberg W. et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 1995. — Vol. 149. — P. 632-637.
12. Vauzelle-Kervredan F., Athis P., Pariente-Khayat A. et al // J. Pediatr. — 1997. – Vol. 131. — Р. 683-687.
13. Kelley M.T., Walson P.D., Edge J.H. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1992. — Vol. 52. — P. 181-189.
14. McCullough H.N., MacLeod S., Bailey B. // Paediatrics & Child Health. — 2002. — Vol. 3, № 4. — P. 1-3.
15. Aksoylar S., Aksit S., Caglayan S. // Acta Pediatr. Jpn. — 1997. — Vol. 37. — P. 215-217.
16. Amdekar Y.K., Desai R.Z. // Br. J. Clin. Pract. — 1985. — Vol. 41. — P. 140-143.
17. Henretig F.M. // Clinical safety of OTC analgesics. — 1996 (special report). — P. 68-74.
18. Schantel B.P., Thoden W.R. — Abstract 727.
19. McGaw T., Raborn W., Grace M. // J. Dent. Child. — 1987. — Vol. 54. — P. 106-109.
20. Autret E., Reboul-Marty J., Henry-Launois B. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol. 51. — P. 367-371.
21. Bertin L., Pons G., Duhamer J.F. et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. — 1991. — Vol. 5 (5). — 409.
22. Dawood M.Y. // Am. J. Med. — 1984. — Vol. 13. — P. 87-94.
23. Roy S. // Obstel & Gynesol. — 1983. — Vol. 61. — P. 628-632.
24. Milson I., Andersch B. // Obstel & Gynesol. — 1984. — Vol. 91. — P. 1129-1135.
25. Anon. Chemist & Druggist. — 1997.
26. Hamaleinen M.L. et al. // Neurology. — 1997. — Vol. 48. — P. 103-107.
27. Lohokare SK — Data on file — Boots Helthcare International. Report no M89062. — 1989.
28. Litovitz T.L., Clark L.R., Soloway R.A. // Am. J. Emerg. Med. — 1995. — Vol. 13. — P. 550-597
29. Hall A.H., Smolinske S.C., Conrad F.L. et al. // Ann. Emerg. Med. — 1986. – Vol. 15. — P. 1308-1313.
30. AHFS drug information. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacist. — 1996. — P. 1369-1371.31. Rainsford K.D., Roberts S.C., Brown S. // J. Pharm. Pharmacol. — 1997. — Vol. 49. — P. 345-37.