Журнал «» 2 (28) 2013

Уже впродовж багатьох десятиріч сформувалась достатньо обґрунтована концепція про спільність патогенетичних ланцюгів таких найпоширеніших захворювань, як артеріальна гіпертензія (АГ) та атеросклероз. У багатьох експериментальних дослідженнях, проведених як in vivo, так і in vitro, а також у серії клінічних спостережень було показано, що АГ і атеросклероз взаємоініціюють та взаємообтяжують один одного [3, 6]. До спільних патогенетичних порушень для АГ й атеросклерозу в першу чергу можна віднести такі: а) дисбаланс у продукції та деградації ряду ней­рогуморальних речовин, гормонів, медіаторів імунної системи, факторів росту, факторів проліферації та фіброзування (системи простаноїдів, ендотеліну, оксиду азоту, ренін-ангіотензинової системи (РАС), прозапальних та протизапальних цитокінів тощо); б) активація оксидантного стресу з підвищенням утворення супероксидних радикалів, пригніченням антиоксидантного захисту та порушеннями в різних ферментних системах (протеїнази та їх інгібітори тощо); в) активація локального запалення; г) розвиток структурно-функціональних змін у різних клітинах (еритроцити, тромбоцити, лімфоцити, моноцити, ендотеліальні та гладком’язові клітини (ГМК)); д) формування дисфункції ендотелію; е) розвиток гемореологічних порушень [2, 3, 13, 15, 17, 21, 24, 25, 36, 49]. Указані процеси призводять до формування патологічних змін у різних судинних басейнах, порушень гемодинаміки та кровопостачання життєво важливих органів і до прогресування як гіпертензивних, так і атерогенних уражень серця і судин, у першу чергу коронарних, церебральних, сонних та периферичних артерій [3, 15, 17, 36].

При розгляді проблеми взаємозв’язків між патогенетичними ланками АГ й атеросклерозу особливий інтерес викликає визначення найбільш ранніх спільних етапів і механізмів розвитку цих захворювань.

За сучасними уявленнями, одним із таких ранніх і спільних етапів патогенезу і АГ, і атеросклерозу вважається розвиток пошкодження ендотелію [3, 13, 25]. Пошкодження ендотелію може виникати під впливом ряду факторів, що, по суті, відносяться до факторів ризику серцево-судинних уражень. Найбільш вагомими і поширеними серед них є: дисліпідемія (ДЛП) (гіперліпідемія), АГ, паління, цукровий діабет (ЦД), гіперурикемія та вік. Але в розвитку пошкодження ендотелію під впливом указаних факторів найважливішу роль відіграють такі системні патологічні процеси, як активація оксидантного стресу й хронічного запалення [36, 42]. Вони вважаються універсальними механізмами, через які реалізується пошкоджуюча дія на ендотелій судин факторів ризику серцево-судинних захворювань, у тому числі і ДЛП, і АГ [13, 21, 25].

У свою чергу, сьогодні дуже переконливо показано, що в розвитку і оксидантного стресу, і запалення, і пошкодження ендотелію судин ключову роль відіграє така найважливіша нейрогуморальна система організму, як РАС [3, 15, 37].

Фізіологічна роль РАС полягає в регуляції рівня артеріального тиску (АТ) та підтримці водно-електролітного балансу. У той же час тривала активація РАС призводить до стабілізації АТ на підвищеному рівні та ініціації гіпертензивного й атерогенного ураження судин [15].

Центральною ланкою у складному каскаді активації РАС є ангіотензин ІІ (АІІ) [3, 29, 40]. АІІ — це один із найпотужніших вазоконстрикторних факторів, якому відводиться ключова роль у розвитку АГ. У той же час у літературі накопичено багато доказів потужної проатерогенної дії цього нейрогормону. Показано, що стимулюючий вплив АІІ на процеси атерогенезу не залежить від вазопресорних ефектів цього пептиду та реалізується шляхом активації механізмів запалення, оксидантного стресу, ендотеліальної дисфункції з подальшим розвитком ремоделювання судин [13, 37, 42, 51].

АІІ відводиться дуже важлива роль в активації окислювального стресу й окисленні атерогенних ліпопротеїдів. До механізмів, через які АII викликає інтенсифікацію оксидантного стресу, відноситься, зокрема, активація NADH-оксидази та експресія так званих LOX-1-рецепторів — основних рецепторів для окислених ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [38, 40].

Сьогодні АІІ також розглядається як потужний медіатор запалення та фактор, що безпосередньо ініціює збільшення атеросклеротичної бляшки. Так, є дослідження, у яких показано, що на початкових етапах атерогенезу АІІ підсилює проникність судин та викликає міграцію клітин запалення (лейкоцитів) в ушкоджену судинну стінку. У свою чергу, клітини запалення в місці пошкодження артеріальної стінки підвищують експресію АІІ. Це призводить до формування позитивного зворотного зв’язку з подальшою підтримкою процесів запалення та вільнорадикальних реакцій [15]. Установлено, що прозапальні властивості АІІ реалізуються завдяки активації продукції таких медіаторів запалення: молекул адгезії (VCAM-1, ICAM-1, Е-селектину, Р-селектину, L-селектину, В2-інтегрину), хемокінів (білка хемотаксису моноцитів-1 — МСР-1), цитокінів (інтерлейкінів (ІЛ) — ІЛ-1, -6, -8, фактора некрозу пухлини a (ФНП-a), інтерферону g (ІФН-g)), ростових факторів (TGF-b1), С-реактивного протеїну (СРП) [15, 16, 21, 26, 40].

Виявлена важлива роль АII у розвитку пошкодження ендотелію та у формуванні ендотеліальної дисфункції. Негативний вплив АІІ на ендотеліальну функцію полягає у здатності АІІ знижувати рівень NO, викликати вазоконстрикцію, стимулювати синтез інгібітору активації плазміногену 1-го типу та підсилювати агрегацію тромбоцитів [27]. У літературі описано зниження під впливом АІІ біодоступності оксиду азоту, що розглядається зараз як основний фактор розвитку ендотеліальної дисфункції [3, 13, 30]. До механізмів такого зниження біодоступності NO відноситься вищевказана здатність АІІ активувати оксидантний стрес [13, 42, 49].

Описані патологічні ефекти АII призводять до розвитку не тільки функціональних змін у судинах, а й до їх структурних змін — патологічного ремоделювання. У багатьох дослідженнях продемонстровано, що АІІ стимулює проліферацію і ендотеліальних клітин, і ГМК судин [3, 40, 51]. Що стосується безпосереднього впливу АІІ на стан атеросклеротичної бляшки, то є дані про участь АІІ у фіброзуванні бляшки [37].

З іншого боку, дуже важливим, але певною мірою неочікуваним ефектом АII є його роль у процесах дестабілізації атероматозної бляшки [12]. Цікаве спостереження, що свідчить про взаємозв’язок між рівнем АІІ і станом атеросклеротичної бляшки. Так, в експериментальному дослідженні на мишах із реноваскулярною АГ, яка поєднувалася з генетично обумовленою відсутністю аполіпопротеїну Е та розвитком атеросклеротичних бляшок, установлено, що підвищена продукція АІІ у цих мишей асоціювалася з нестабільністю бляшки — більш тонкою покришкою, підсиленим накопиченням ліпідів у ядрі та збільшеним умістом макрофагів порівняно з гіпертензивними мишами з нормальною продукцією АII та навіть із більш високим рівнем АТ [28].

Вищевикладені дані про потужні проатерогенні ефекти АII вказують на важливу терапевтичну значимість зниження активності РАС і блокади дії АII для профілактики атерогенезу, гальмування прогресування вже сформованих атеросклеротичних змін і, можливо, навіть для їх зворотного розвитку.

Згідно з останніми європейськими й українськими рекомендаціями з проблем АГ, препаратами першого вибору для лікування хворих на АГ з атеросклерозом вважаються метаболічно нейтральні препарати першої лінії — інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів до АII (БРАІІ) та антагоністи кальцію тривалої дії [4, 24]. У ряді досліджень, у тому числі в багатоцентрових рандомізованих і проспективних, виявлений порівнянний позитивний вплив указаних груп препаратів на прогноз хворих на АГ при її асоціації з атеросклеротичними ураженнями [3, 10, 22, 32, 34]. При цьому найбільша кількість таких досліджень із позитивним ефектом була проведена з використанням ІАПФ.

Разом із цим в останні роки опубліковані результати досліджень, що свідчать про значні перспективи використання БРАІІ у хворих на АГ в поєднанні з атеросклеротичними ураженнями.

Так, ряд досліджень вказує на антиатерогенні ефекти кандесартану: показаний його протизапальний ефект, здатність покращувати функцію ендотелію у хворих на АГ та стенокардію, можливість гальмування ремоделювання сонних артерій при АГ і ЦД 2-го типу, здатність знижувати експресію молекул клітинної (VCAM-1) і міжклітинної адгезії (ICAM-1) [26, 34].

Існує декілька досліджень, що вказують на зниження під впливом ірбесартану рівнів прозапальних цитокінів (інтерлейкін-6), СРП, а також ICAM-1 і маркера оксидантного стресу 8-ізопростану [50].

Вивчення ефективності лосартану при АГ із різними проявами атеросклерозу показало, що цей препарат також має протизапальні, антиоксидантні, антифіброгенні та антиремоделюючі властивості (гальмування окислення ЛПНЩ, зменшення товщини комплексу інтима-медіа (ТІМ) резистивних артерій, зниження маркера оксидантного стресу 8-ізопростану та профіброгенного фактора — трансформуючого фактора росту b1 у хворих на АГ та ЦД 2-го типу) [26, 46].

Декілька робіт вказують на антиоксидантні властивості валсартану (зниження утворення вільних сполук кисню в лейкоцитах і моноцитах), здатність цього препарату знижувати активність запалення (зниження рівнів СРП, фактора некрозу пухлини a, інтерлейкіну-6, молекул адгезії та хемокінів) [16, 26].

У літературі є свідчення про дослідження протизапальних ефектів телмісартану при АГ та периферичному атеросклерозі, а також в експерименті in vitro. Результати свідчили про відсутність впливу телмісартану на ряд прозапальних факторів, таких як СРП, інтерлейкін-6, на експресію молекул адгезії. Показана лише здатність телмісартану знижувати продукцію b2-інтегрину. При цьому, що було несподівано, даний ефект телмісартану не реалізувався через блокаду рецепторів 1-го типу для АІІ [26].

З урахуванням вищенаведених даних про антиатерогенні ефекти блокади АІІ особливий інтерес викликає один з останніх представників БРАІІ — олмесартан.

Олмесартан за цілим рядом параметрів є унікальним представником групи антигіпертензивних препаратів — БРАІІ. Олмесартан на відміну від усіх інших БРАІІ зв’язується з двома сайтами рецепторів 1-го типу для АІІ, що обумовлює його найбільш тривалу інгібуючу дію [1, 9, 29]. У літературі є дані про те, що олмесартан не тільки має здатність блокувати рецептори 1-го типу для АІІ, а й проявляти інгібіторну активність щодо АПФ [7]. Крім того, олмесартан поряд з іншим представником БРАII кандесартаном проявляє найбільшу афінність до рецепторів 1-го типу для АІІ серед препаратів групи сартанів. Олмесартан не взаємодіє із системою цитохрому Р450, що дає можливість його комбінування зі значною кількістю препаратів, які метаболізуються за допомогою цієї системи (варфарин, дигоксин, статини тощо) [1, 11]. Олмесартан при оральному застосуванні практично повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Антигіпертензивна ефективність олмесартану дозозалежна та достовірно вища за таку порівняно з іншими сартанами [11, 44]. Дослідження ESPORT демонструє, що олмесартану медоксоміл забезпечує ефективний, пролонгований контроль АТ у пацієнтів похилого віку із систолодіастолічною та ізольованою систолічною АГ при дуже високому рівні переносимості [23].

Показано, що олмесартан чинить виражену органопротекторну дію при АГ — ренопротекторну та кардіопротекторну [1, 9, 11, 44, 45]. Ці ефекти в цілому притаманні сартанам. Важливими особливостями олмесартану є його виражений антиатерогенний ефект і найбільш значна серед інших сартанів протизапальна дія [5, 9, 29, 44].

Так, порівняльний аналіз впливу олмесартану медоксомілу та телмісартану на рівень АТ, метаболічних показників і маркерів запалення в пацієнтів-японців із ранньою стадією цукрового діабету 2-го типу та АГ показав таке. Олмесартану медоксоміл у дозі 20 мг на добу відрізнявся більш вираженою антигіпертензивною дією, ніж телмісартан у дозі 40 мг на добу. Зміни в показниках вуглеводного обміну (глюкоза крові натще, інсулін, HbAlc, HOMA-IR), ліпідного обміну (загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів високої щільності, холестерин ЛПНЩ, тригліцериди), рівнів високочутливої молекули міжклітинної адгезії (ICAM-1), рівнів високочутливої молекули адгезії судинного ендотелію (VCAM-1), інтерлейкіну-18 та адипонектину суттєво не відрізнялися в обох групах хворих. У той же час показано, що рівні маркерів запалення (інтерлейкіну-6 та СРП) знижувалися при лікуванні олмесартаном достовірно більш суттєво, ніж при терапії телмісартаном [41]. Крім того, у дослідженні in vitro встановлено, що свою протизапальну дію олмесартан реалізує шляхом зниження рівня ІФН-g, макрофагального протеїну запалення-2 та тіоредоксину (маркера оксидантного стресу) у культурах клітин [41].

Позитивний вплив олмесартану медоксомілу на маркери запалення у хворих на АГ був продемонстрований у проспективному подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis — «Європейське дослідження олмесартану та правастатину при запаленні та атеросклерозі»). У цьому дослідженні взяли участь 211 пацієнтів з АГ та ознаками мікрозапалення. Пацієнти отримували олмесартану медоксоміл чи плацебо упродовж 12 тижнів. Правастатин призначали на 6-му тижні лікування обом групам пацієнтів, а гідрохлортіазид — за необхідністю, для контролю АТ. Маркери запалення (СРП, ФНП-a, ІЛ-6 та білок хемотаксису моноцитів-1 (МСР-1)) оцінювали перед лікуванням, через 6 тижнів (основна кінцева точка) та 12 тижнів терапії. Через 6 тижнів олмесартан суттєво знизив рівні СРП, ФНП-a, ІЛ-6 та МСР-1. При цьому у групі плацебо ці показники достовірно не змінилися. Наприкінці 12 тижнів лікування відмічено подальше зниження рівнів СРП, ФНП-a та ІЛ-6 у групі олмесартану в комбінації з правастатином. При цьому у групі монотерапії правастатином не виявлено суттєвого зниження рівнів маркерів запалення. Рівень холестерину ЛПНЩ статистично достовірно знижувався в обох групах терапії [16].

Антиатерогенні ефекти олмесартану медоксомілу пов’язані з його здатністю запобігати ремоделюванню судин, асоційованому з міграцією ГМК судин. Так, у дослідженні in vitro показано, що олмесартан пригнічував індуковану АІІ міграцію ГМК судин з аорти щурів. Даний механізм опосередкується через сигнальні каскади за участю кіназ родини Src та мітогенактивованих протеїнкіназ [20]. Інші дослідження на тваринах продемонстрували можливість запобігання утворенню нових ліпідних смужок або регрес вже існуючих під впливом олмесартану [41, 48].

Результати проведених в останні роки клінічних досліджень свідчать про сприятливий вплив олмесартану на процеси атерогенезу у вигляді зменшення ознак як каротидного (MORE), так і коронарного (OLIVUS) атеросклерозу, а також покращення співвідношення «товщина судинної стінки/діаметр отвору судини» для дрібних резистивних судин (VIOS).

У подвійному сліпому дослідженні MORE (Multicenter Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation — «Багатоцентрова оцінка регресу атеросклерозу при лікуванні олмесартаном») порівнювали вплив олмесартану медоксомілу в добовій дозі 20–40 мг та атенололу в добовій дозі 50–100 мг на ТІМ загальної сонної артерії (ЗСА) та об’єм атеросклеротичних бляшок ЗСА після 2-річної терапії в 165 хворих з ознаками атеросклерозу. Через 2 роки лікування обидва препарати викликали схожі та статистично значимі позитивні зміни рівня АТ та показника ТІМ ЗСА у хворих на АГ із високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, збільшеною ТІМ та атеросклеротичними бляшками в сонних артеріях. У той же час у групі олмесартану медоксомілу порівняно з групою атенололу спостерігалося статистично достовірне зменшення розміру більших за об’ємом атеросклеротичних бляшок (р = 0,023) [47].

У дослідженні VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study — «Вивчення покращення стану судин при лікуванні олмесартану медоксомілом») порівнювали антиремоделюючі ефекти олмесартану медоксомілу та атенололу на регрес гіпертрофії резистивних артерій у хворих на АГ [45]. У дослідженні брали участь 49 хворих на АГ. 27 хворим був призначений олмесартан у добовій дозі 20–40 мг, 22 хворим — атенолол у добовій дозі 50–100 мг. Для досягнення цільового рівня АТ (140/90 мм рт.ст.) пацієнтам обох груп за необхідністю призначалась додаткова антигіпертензивна терапія (гідрохлортіазид у добовій дозі 12,2–25 мг, амлодипін у дозі 5–10 мг на добу чи гідралазин у дозі 50–100 мг 2 рази на добу). Контрольну групу становили 11 здорових осіб. Основними кінцевими точками в цьому дослідженні були структурні зміни резистивних артерій, які оцінювалися за динамікою співвідношення «товщина судинної стінки/діаметр отвору судини» у дрібних резистивних судин, ізольованих із підшкірних глютеальних біоптатів через 1 рік лікування. Терапія олмесартаном призводила до регресу гіпертрофії резистивних артерій у хворих на есенціальну АГ 1-го ступеня з досягненням показників, подібних до таких у здорових нормотензивних осіб. Достовірне зменшення співвідношення «товщина судинної стінки/діаметр отвору судини» було відмічено в разі прийому олмесартану, а не атенололу, незважаючи на схожий ступінь зниження рівня АТ.

Особливо переконливі докази вираженої антиатерогенної дії олмесартану були отримані в дослідженні OLIVUS (Impact of Olmesartan on Progression of Coronary Atherosclerosis: Evaluation by Intravascular Ultrasound — «Вплив олмесартану медоксомілу на прогресування коронарного атеросклерозу: оцінка за результатами внутрішньосудинного ультразвукового дослідження»), проведеному Інститутом серця в Окаямі, Японія [18].

У проспективному багатоцентровому рандомізованому клінічному дослідженні OLIVUS брали участь 247 пацієнтів із клінічно стабільним перебігом стенокардії та АГ, яким було заплановано перкутанне коронарне втручання (ПКВ) [18]. Після ПКВ на відповідальних за симптоми ураження судинах проводили внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (ВСУЗД) у судинах, що не відповідали за симптоми ураження (судини без ангіографічно встановленого стенозу, ступінь стенозу < 50 %) для визначення об’єму атеросклеротичних бляшок.

Пацієнти були рандомізовані на дві групи: 1) хворі, яким проводилася терапія олмесартаном у добовій дозі 10–40 мг; 2) хворі контрольної групи, які отримували плацебо. Крім того, 30–40 % хворих в обох групах отримували бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію, діуретики, нітрати, препарати, які конт­ролюють рівень глікемії та/або статини відповідно до призначень лікаря. Пацієнти отримували олмесартан у добовій дозі 10, 20, 40 мг або плацебо.

ВСУЗД проводили до початку лікування олмесартаном та через 14 місяців. Оцінювали такі параметри: отвір судини, бляшку та об’єм судини, процентний об’єм атеросклеротичної бляшки (ПОАБ), загальний об’єм атеросклеротичної бляшки (ЗОАБ). Ступінь контролю АТ був подібним у групі олмесартану та у групі плацебо. Наприкінці терміну спостереження встановлено статистично значиме зниження показників ЗОАБ та ПОАБ у групі олмесартану порівняно з плацебо — 0,6 та 5,4 % відповідно для ЗОАБ та –0,7 та 3,15 % відповідно — для ПОАБ. У даному дослідженні не встановлено статистично достовірної кореляції між зниженням АТ та швидкістю регресу атеросклеротичної бляшки. Результати аналізу за методом множинної лінійної регресії свідчать, що прийом олмесартану є одним із факторів, які обумовлюють регрес атеросклеротичної бляшки, а зменшення її об’єму не залежить від ступеня зниження АТ.

Крім того, у даному дослідженні була підтверджена виражена протизапальна дія олмесартану — виявлене достовірне зниження рівнів високочутливого СРП в обстежених хворих у динаміці 14-місячного лікування. Дуже цікавими є також отримані в дослідженні результати впливу терапії, що включала олмесартан, на рівень адипонектину в крові. Адипонектин є одним із біологічно активних факторів жирової тканини, що справляє ряд позитивних ефектів, передусім має протизапальні властивості, знижує рівні атерогенних ліпопротеїдів та чинить виражену антиатерогенну дію, покращує чутливість тканин до інсуліну і справляє суттєвий антидіабетичний ефект. Отримані в дослідженні дані про достовірне підвищення рівня адипонектину в крові хворих на АГ зі стабільною стенокардією, які приймали терапію із включенням олмесартану, представляють додаткові докази реальної антиатерогенної та протизапальної активності олмесартану.

Таким чином, у дослідженні OLIVUS була встановлена здатність олмесартану гальмувати прогресування атеросклеротичної бляшки коронарних артерій у хворих на стабільну стенокардію напруження з АГ, а також отримані додаткові підтвердження вираженої протизапальної дії цього препарату.

Однак вплив довготривалого застосування олмесартану при лікуванні хворих на АГ та стабільну стенокардію напруження на клінічний перебіг захворювань залишався не вивченим. У зв’язку з цим було проведене 4-річне спостереження за пацієнтами, які брали участь у дослідженні OLIVUS. Це дослідження отримало назву OLIVUS-Ex[19].

Метою даного дослідження було встановлення 4-річного клінічного прогнозу у хворих на стабільну стенокардію з АГ, у схему терапії яких був включений олмесартан. За первинну кінцеву точку приймали розвиток великих кардіо- і цереброваскулярних подій, що включали поєднання серцевої й церебральної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, повторної госпіталізації у зв’язку з дестабілізацією або прогресуванням стенокардії та декомпенсацію серцевої та ниркової недостатності. Результати 4-річного дослідження показали, що в групі хворих, які отримували олмесартан, порівняно з контрольною групою спостерігалася достовірно більш висока кумулятивна виживаність хворих без великих кардіо- і цереброваскулярних подій. При аналізі ризику розвитку великих кардіо- і цереброваскулярних подій в обстежених хворих було встановлено, що лікування олмесартаном асоціювалося з достовірно кращим прогнозом. З іншого боку, у хворих, у яких через 4 роки розвинулися великі кардіо- і цереброваскулярні події, виявлялося достовірно більш виражене прогресування атероми через 14 місяців (+23,8 %, р < 0,001), ніж у хворих без кардіоваскулярних ускладнень (+2,1 %).

Таким чином, у дослідженнях OLIVUS і OLIVUS-Eх було показано, що олмесартан не тільки має виражені антиатерогенні властивості і достовірно уповільнює прогресування атеросклеротичних бляшок коронарних артерій, але й значно покращує довгостроковий прогноз хворих на стабільну стенокардію з АГ.

Наведені в цьому огляді літературі дані свідчать про значиму патогенетичну роль РАС і АІІ у розвит­ку і прогресуванні атеросклерозу. При цьому дуже важливим є те, що в ряді клінічних випадків саме активація системи РАС і підвищення продукції її головного гормону АІІ може бути найбільш раннім ініціальним механізмом, що запускає подальший каскад атерогенних процесів. Проатерогенна роль РАС і АІІ значною мірою підтверджується позитивними антиоксидантними, протизапальними, антиремоделюючими та в цілому антиатерогенними ефектами блокаторів РАС і АІІ, у першу чергу БРАІІ.

Особливе місце у даній групі препаратів займає олмесартан, який не тільки характеризується одним із найбільш потужних антигіпертензивних ефектів, а й має найбільш виражені органо- і ренопротекторні властивості.

Значимість олмесартану для клінічної практики підвищується ще більшою мірою при урахуванні наведених у даному огляді літератури результатів експериментальних і клінічних досліджень, що вказують на потужний антиатерогенний ефект цього представника групи БРАІІ.