Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 1 (09) 2013

Бисфосфонаты (БФ) являются одними из наиболее эффективных средств в лечении и профилактике остео­пороза. Во многих крупных клинических испытаниях продемонстрирована высокая эффективность БФ в снижении риска позвоночных и внепозвоночных переломов, увеличении минеральной плотности костной ткани у больных с остеопорозом. Преимущества бисфосфонатов также распространяются на другие нарушения метаболизма костной ткани и с успехом применяются в лечении болезни Педжета, метастатического поражения костей, миеломной болезни, глюкокортикоид­индуцированного остеопороза и многих других форм вторичного остеопороза. Сейчас БФ считаются препаратами первого выбора в лечении остеопороза. Их достоинства заключаются в выборочном действии на костную ткань, самой мощной способности повышать минеральную плотность костной ткани (МПКТ) среди всех известных на сегодня антирезорбтивных средств и незначительной частоте побочных эффектов, риск которых существенно меньше по сравнению с преимуществами препаратов.

Начиная с 2005 года были озвучены в ряде докладов на медицинских конгрессах разного уровня, а также были опубликованы описания и наблюдения не­обычных, низкоэнергетичных, с атипичной локализацией (подвертельные и диафизарные) переломов бедренной кости, которые возникают у пациентов, принимающих алендронат в течение 5–10 лет. Среди этих пациентов были и такие, у которых не определялся остеопороз по денситометрическим критериям. Было высказано мнение и выражена озабоченность, что эти атипичные переломы могут быть связаны с длительным приемом БФ вследствие негативного влияния последних на костный метаболизм. Было также сделано предположение о возможном механизме, связанном с нарушением нормального ремоделирования костной ткани вследствие длительной блокады костной резорбции и с недостаточным «ремонтом» возникающих микропереломов (микротрещин). Сегодня преобладающая гипотеза о патофизиологии атипичных переломов бедренной кости состоит в том, что жесткое и длительное подавление резорбции костной ткани приводит к накоплению микроповреждений и развитию несостоятельности кости в месте максимальной нагрузки, а именно в подвертельных или диафизарных отделах бедра. Идея о связи между длительным применением БФ (алендронат) и необычными диафизарными переломами бедренной кости была впервые высказана в 2005 году C.V. Odvina и соавт., которые сообщили о девяти пациентах с остеопорозом или остеопенией, леченных алендронатом в течение 3–8 лет, у которых были зарегистрированы низкоэнергетические переломы бедренной кости. Необходимо добавить, что у всех пациентов наблюдалось замедление заживления переломов; у некоторых пациентов была диагностирована остеопения, а у двоих пациентов остеопороз был патогенетически связан с приемом глюкокортикоидов. В 2008 году A.S. Neviaser и соавт. опубликовали серию из 70 случаев возникновения низкоэнергетических переломов, 36 % из которых имели место у пациентов, принимавших алендронат в среднем 6,9 года. Ученые пришли к выводу, что именно этот БФ был причиной возникновения атипичных переломов бедренной кости. Одновременно о случаях атипичных переломов бедра заявили еще несколько исследователей, что вызвало заинтересованность и обеспокоенность возможным новым побочным эффектом БФ.

Целевая группа экспертов Американского общества по костным и минеральным исследованиям (American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)) определила критерии атипичных переломов, а также главные и неглавные признаки полных и неполных атипичных бедренных переломов. Подвертельные переломы определены как переломы, происходящие в зоне, расположенной дистальнее (от 2,5 до 5 см) малого вертела. Основные (главные) характеристики включают их местоположение в субтрохантерной области (подвертельные) и в теле (диафизарные) бедренной кости, наличие поперечной или короткой наклонной ориентации перелома (30°), минимальную взаимосвязь с травмой или отсутствие таковой, острый выступ при полном переломе и отсутствие дробления (неоскольчатые переломы). Неглавные характеристики включают ассоциацию с утолщением коркового слоя кости, периостальную реакцию боковой коры, продромальные боли (иногда в течение 1 месяца в паховой области и поясничном отделе позвоночника), билатеральность, отсроченное заживление, коморбидность с другими заболеваниями и сопутствующим использованием других лекарственных средства, включая БФ и другие антирезорбтивные средства, глюкокортикоиды и ингибиторы протонной помпы. Характерные отличия от «типичных подвертельных переломов» позволили выделить этот тип переломов в отдельную группу и гипотетически связать с приемом БФ. В отличие от атипичных, типичные подвертельные переломы характеризуются спиральной линией перелома, истончением коркового вещества диафиза, что является причиной хрупкости кости, частым наличием осколков, а также возникновением на фоне травмы.

Однако, несмотря на проведение исследований и описаний случаев возникновения атипичных переломов, хорошо спланированных РКИ (рандомизированных контролируемых исследованиях), целью которых была бы оценка риска возникновения атипичных переломов бедра в зависимости от длительности лечения БФ, не существует. В наблюдательных исследованиях отсутствует единый методический подход, не анализируется влияние «загрязняющих» препаратов, в первую очередь глюкокортикоидов, серии включают в себя единицы наблюдений. В ряде ретроспективных исследований нет даже ссылок на рентгенологические данные, что заставляет сомневаться в том, были ли описываемые «атипичные» переломы атипичными. Наблюдательные исследования констатируют факт морфологических изменений в определенных зонах бедренной, большеберцовой, локтевой костей и возможность возникновения в ней микро­ и макродеструктивных процессов. Статистически достоверной связи этих изменений с риском переломов до настоящего времени не выявлено.

В 2011 году ЕМА (Европейское медицинское агентство) приняло предостережение и предложило рекомендации относительно длительного приема БФ в связи с риском возникновения атипичных переломов: 1) врачи, назначающие БФ, должны знать, что при длительном их использовании могут редко возникать атипичные переломы бедра. Если атипичные переломы возникли или подозреваются в одном бедре, необходимо исследовать и другое бедро; 2) врачам, назначающим эти препараты для профилактики или лечения остеопороза, следует регулярно пересматривать необходимость продолжения лечения, особенно после пяти лет их использования; 3) пациенты, которые принимают БФ, должны быть осведомлены о риске атипичных переломов бедренной кости. Они должны сразу сообщить своему врачу в случае появления боли, слабости или дискомфорта в области бедра или паха, так как это может быть признаком/предвестником возможного атипичного перелома; 4) пациенты, у которых есть какие­либо вопросы, должны обратиться к своему врачу или фармацевту.

Несмотря на более глубокое понимание феномена атипичного перелома бедра на протяжении последних 6 лет, облако неопределенности продолжает интриговать исследователей в этой области. Клинические наблюдения атипичных переломов свидетельствуют о глубоко патологическом состоянии с тяжелыми биомеханическими последствиями. Тем не менее основные механизмы, причины и последствия развития этих переломов остаются непро­ясненными. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения конкретной роли терапии БФ, генетических маркеров и других предрасполагающих факторов в развитии атипичных переломов. По мнению многих исследователей, атипичные переломы бедра имеют поразительное сходство с переломами, возникающими на фоне редких генетических аномалий, что подчеркивает роль генетических факторов в их развитии. Однако всем врачам необходимо обращать внимание на состояние коркового вещества у пациентов, длительно принимающих БФ, на жалобы пациентов на необъяснимые боли в паху и в бедре, постоянно мониторировать состояние костной ткани для оценки эффективности применения антирезорбтивных препаратов.