Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 4 (08) 2012

Введение

Ревматоидный артрит (РА) наносит огромный экономический и социальный ущерб государству. В Украине отмечается постоянный рост численности таких больных и достигает 120 человек на 10 тыс. населения [2], [1]. В течение 10 лет болезни каждый второй пациент с РА теряет трудоспособность и каждый пятый нуждается в постороннем уходе [3], при этом лечение заболевания остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины [4].

В настоящее время стала обсуждаться патогенетическая роль ряда микроэлементов (МЭ) в развитии синовитов, повреждении суставного хряща и периартикулярных тканей [6, 19, 23, 24], хотя микроэлементоз при РА изучен крайне недостаточно и результаты этих исследований зачастую весьма противоречивы. Кроме того, указывается на неблагоприятное воздействие в отношении РА факторов внешней среды, в частности загрязнения воздуха, почвы и воды некоторыми МЭ, но эти данные также требуют уточнения [5, 12].

Целью и задачами настоящего исследования стали изучение уровней МЭ в организме больных РА, их влияние на эффективность последующей патогенетической терапии и оценка динамики показателей МЭ в процессе лечения.

Материал и методы

Под наблюдением находились 89 больных РА в возрасте от 21 до 69 лет (в среднем 47,0 ± 1,2 года), среди которых было 32 % мужчин и 68 % женщин. Длительность заболевания составила 10,0 ± 0,7 года. Активность I степени констатирована в 25 % случаев, II степени — в 49 %, III — в 26 %. I стадия РА установлена у 16 % обследованных, II — у 47 %, III — у 24 %, IV — у 13 %. Серопозитивный вариант заболевания отмечен у 89 % больных. У 11 % пациентов обнаружен дигитальный артериит, у 19 % — периферические ревматоидные узлы, у 5 % — синдром Шегрена, у 4 % — сетчатое ливедо, у 8 % — увеит, у 1 % — тиреоидит, у 42 % — поражение мышц, у 16 % — лимфоузлов, у 46 % — миокарда, у 44 % — эндокарда и клапанов сердца, у 5 % — серозных оболочек (плеврит, перикардит), у 7 % — легких (интерстициальный фиброз, фиброзирующий альвеолит, ревматоидные узлы), у 11 % — почек (интерстициальный нефрит, мезангиопролиферативный IgA- и IgM-гломерулонефрит, амилоидоз), у 32 % — печени, у 11 % — дисциркуляторная энцефалопатия, у 18 % — периферическая полинейропатия и радикулопатия.

Пациентам выполняли рентгенологическое (Mul­tix-Compact-Siеmens, Германия) и ультразвуковое (Envisor-Philips, Нидерланды) исследование периферических суставов, крестцовоподвздошных сочленений и позвоночника, а также двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости (QDR-4500-Delphi-Hologic, США). В волосах определяли содержание алюминия (Al), бария (Ва), бериллия (Ве), висмута (Bi), кадмия (Cd), кобальта (Со), хрома (Cr), меди (Cu), железа (Fe), лития (Li), марганца (Mn), молибдена (Мо), никеля (Ni), свинца (Pb), сурьмы (Sb), олова (Sn), стронция (Sr), ванадия (V), цинка (Zn). Параллельно в крови изучали концентрации Ba, Co, Cu, Fe, Li, Mn, Pb, Sr и Zn. Использовали атомно-абсорбционный спектрометр SolAAr-Mk2-MOZe с электрографитовым атомизатором (Великобритания). В качестве контроля МЭ исследованы у 44 практически здоровых человек в возрасте от 20 до 60 лет, среди которых было 30 % мужчин и 70 % женщин. Во всех случаях не отмечено каких бы то ни было профессиональных вредностей, способных оказывать влияние на состав МЭ в организме.

98 % больных РА в комплексном лечении получали нестероидные противовоспалительные препараты ­(НПВП) из групп производных арилуксусной и пропионовой кислот, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, 87 % — глюкокортикоидные гормоны (ГКГ), 18 % — сульфасалазин, 62 % — иммунодепрессант цитотоксического действия метотрексат, 20 % — 4-аминохинолиновые производные, 23 % — полиферментные смеси (ПФС) системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим). Эффективность лечения оценивали спустя 1–6 месяцев (в среднем через 3,0 ± 0,2 месяца). Под «значительным улучшением» понимали уменьшение активности заболевания на две степени и исчезновение экстраартикулярных признаков болезни, под «улучшением» — уменьшение активности патологического процесса и числа воспаленных суставов, индексов Ричи и Лансбури, исчезновение серопозитивности, лимфаденопатии, пневмонита и плеврита.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Определяли медианы, стандартные отклонения и ошибки, коэффициенты корреляции, критерии регрессии, дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей.

Результаты

У 2 % больных эффект от лечения отсутствовал, у 23 % констатировано незначительное улучшение, у 71 % — улучшение, у 4 % — значительное улучшение. На результаты терапии оказывают достоверное влияние пол больных, длительность, степень активности и стадия заболевания, тяжесть поражения центральной и периферической нервной системы, нарушения возбудимости миокарда и диастолическая функция левого желудочка сердца. Отсутствие эффекта зарегистрировано только у больных мужчин, а значительное улучшение — лишь у женщин.

РА сопровождается достоверным увеличением содержания в волосах Fe, Mo, Sb у всех больных, Pb — у 98 % из них, Al — у 96 %, Cu — у 94 % и Cr — у 82 % на фоне уменьшения уровней Be, Bi, Cd во всех случаях, Mn — в 97 %, Ni — в 92 %, Sn — в 90 %, Ва — в 56 %, Li — в 39 %, Sr — в 32 %, V — в 11 %, причем показатели коррелируют между собой, зависят от пола и возраста пациентов, серопозитивности, степени активности и стадии патологического процесса, характера костно-деструктивных изменений со стороны суставов, наличия отдельных системных (экстраартикулярных) проявлений заболевания. Характерно достоверное повышение в крови концентраций Li, Pb и Sr при уменьшении Fe и Mn, что соответственно регистрируется у 63, 56, 62, 59 и 11 % больных, имеют место корреляционные связи показателей Ba, Li и Sr с аналогичными значениями МЭ в волосах, причем по уровням Cu, Co, Li, Pb и Zn можно оценивать характер течения патологического процесса.

Микроэлементоз участвует в патогенетических построениях при РА, определяя распространенность артикулярного синдрома, его тяжесть, стадию болезни, степень сужения суставных щелей, выраженность эпифизарного остеопороза, субхондрального склероза и остеокистоза, наличие внутрисуставных кальцинатов, развитие узураций и асептических некрозов костей, а также дигитального артериита, поражений мышц опорно-двигательного аппарата, лимфоузлов, сердца, легких, почек, печени и периферической нервной системы, что связано с Al, Ba, Be, Bi, Cd, Cu, Li, Mn, Mo, Pb, Sb, Sn, Sr, V, Zn.

Анализ результатов исследования показывает, что о серопозитивности РА свидетельствуют параметры Cd в волосах у мужчин < 50 нг/г и у женщин < 40 нг/г, Co > 50 нг/г и Mn > 60 нг/г, а также в крови Pb > 70 мкг/л. На высокую степень активности РА указывают показатели в волосах Al > 10 мкг/г, Bi > 380 нг/г, Sb > 260 нг/г, Cd < 50 нг/г, Sn < 380 нг/г, V < 50 нг/г и в крови Li > 5 мкг/л, а прогнозпозитивными критериями течения РА являются исходные уровни в волосах Mn > 800 нг/г, V > 50 нг/г и Zn < 150 мкг/г, прогнознегативными — содержание в крови Fe < 360 мг/л и V < 45 нг/г. О тяжести поражения лимфоузлов и печени при РА свидетельствуют показатели в волосах V < 50 нг/г, легких — Al > 10 мкг/г, Mo > 60 нг/г, Ni < 380 нг/г и Zn > 200 мкг/г, почек — Sn < 380 нг/г, периферической нервной системы — Li > 30 нг/г, серозитов — концентрация в крови Li > 5 мкг/л, скелетных мышц — Cu > 1100 мкг/л, лимфаденопатии — Co < 8 мкг/л, почек и нервной системы — Zn > 7 мг/л.

Однофакторный дисперсионный анализ показывает существенное влияние на результаты терапии больных РА исходных уровней в волосах Al, Ba, Cr, Fe, Li, Mo, Ni, Pb и Sr. Регрессионный анализ демонстрирует положительную зависимость от параметров Cr, Mo, Pb и Sb, а отрицательную связь с содержанием Al, Ba, Li, Ni, Sr и Zn. При отсутствии эффекта или незначительном улучшении исходные показатели Al в волосах оказались достоверно ниже на 25 %, чем у остальных больных, Ва — на 60 %, Li — на 35 %, Ni — в 4,0 раза, Sr — в 4,6 раза, тогда как Мо выше на 59 %, Pb — на 72 %, Sb — на 9 %. С учетом выполненной статистической обработки данных исследования можно сделать заключение, что прогнозпозитивными критериями в отношении дальнейших лечебных мероприятий при РА могут быть показатели в волосах Ba > 1 мг/г, Li > 30 нг/г, Mo < 40 нг/г, Ni > 1150 нг/г, Sb < 250 нг/г и Sr > 20 мкг/г.

По данным многофакторного дисперсионного анализа, на интегральную динамику микроэлементного статуса в волосах влияют пол больных, степень активности, стадия и серопозитивность заболевания, тяжесть дигитального артериита, поражений лимфоузлов и легких. В процессе комплексной терапии происходит достоверное увеличение содержания в волосах Pb на 85 %, Sn на 62 % и V на 4 % при уменьшении уровней Ве на 7 %, Bi на 18 %, Cu на 13 % и Sb на 7 %. Таким образом, наблюдается восстановление на фоне патогенетического лечения концентрации в организме больных Sb, Sn и V, но еще больше изменяются показатели Be, Bi, Cu и Pb.

На эффективность лечебных мероприятий при РА воздействуют исходные параметры в крови Сo и Li. В случаях отличного и хорошего эффекта лечения изначальные показатели Li в крови были достоверно на 21 % ниже, чем у остальных пациентов. Мы считаем, что прогнозпозитивным критерием в отношении эффективности дальнейшей терапии могут быть значения Li < 3 мкг/л. В процессе лечения наблюдается достоверное повышение в крови концентраций Ва на 3 % при уменьшении содержания Pb на 12 % и Sr на 16 %. Подчеркнем, что все три МЭ относятся к токсичным и их исходный уровень при РА выше, чем у здоровых лиц. Поэтому установленную динамику микроэлементоза можно считать негативным фактом.

Анализ ANOVA/MANOVA демонстрирует влияние на интегральную динамику МЭ в крови больных РА пола больных, степени активности заболевания, его стадии и серопозитивности. Как свидетельствует анализ множественной регрессии, изменения микроэлементного состава в процессе терапии обратно зависят от выраженности узураций костей, но не от степени сужения суставных щелей, остеопороза, субхондрального склероза, остеокистоза и асептических некрозов. Установлено, что выраженность костных кист определяет повышение в крови показателей Ba и Li, а асептических некрозов — Mn.

Обсуждение

Уже известна роль Al в патогенезе РА [7, 21], в чем немаловажное значение придается связи этого МЭ с активацией фактора роста фибробластов b [17]. Содержание Al в организме таких больных обычно повышается параллельно с увеличением синтеза продуктов арахидоновой кислоты, а НПВП способны уменьшать высокую концентрацию в организме Al [14, 15, 22]. В патогенетических построениях при РА отмечается значимость отложений Pb в хряще и субхондральной кости [26], а дефицит Mn в организме проявляется формированием остеопороза и поражением периартикулярных тканей [6]. По данным S. Sarban et al. [20], если у больных РА содержание в сыворотке крови Mn не отличается от параметров у здоровых людей, то в синовиальной жидкости концентрация данного МЭ существенно уменьшается. S.L. Oliver et al. [18] было установлено, что V у животных с коллагениндуцированным артритом угнетает активность коллагеназы и стромелизина, сопровождаясь уменьшением морфологических признаков синовита. Вместе с тем известен и провоспалительный эффект V за счет стимуляции синтеза цитокинов [10]. На роль нарушений метаболизма Cu в патогенезе РА указывают S. Corcoran [8] и R. Milanino et al. [16]. У таких больных регистрируется высокое содержание данного МЭ в волосах и синовиальной жидкости, хотя при этом показано, что Cu обладает отчетливым противоартритным действием [27]. Из-за повышенного содержания Zn в синовиальной среде суставов при РА возрастает протеолитическая активность матриксных металлопротеиназ [13, 19]. В свою очередь, увеличение концентрации Zn в суставном ликворе таких пациентов обусловлено изменениями уровня иммунорегуляторных цитокинов [24]. По данным K. Yokoi et al. [25], гиперцинкемия у больных РА часто ассоциируется с развитием висцеритов. Необходимо отметить, что при РА применение НПВП из группы селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 увеличивает содержание в крови Li [9, 11].

От степени субхондрального склероза прямо зависит динамика уровней в волосах Be, Cu и Pb, а обратно — Cd, Co и Sb. Согласно выраженности асептических некрозов костей, регистрируется обратная регрессионная связь изменений содержания Bi, Cd, Mn и Pb, а со степенью костных узураций и остеокистоза имеет место прямая связь уровней V. Констатируется позитивная зависимость динамики концентраций в волосах Bi, Co и Pb от характера эффективности лечения, а негативная — Mn и Ni. На изменения содержания в волосах Cu и Sn оказывают достоверное влияние ГКГ, Cd и Co — метотрексат, Fe и Sb — ПФС.

На интегральную динамику микроэлементного зеркала в крови больных РА оказывают воздействие наличие дигитального артериита, степень поражений мышц, лимфоузлов, миокарда, эндокарда, серозных оболочек, легких, почек, печени и ЦНС. Однофакторный дисперсионный анализ демонстрирует влияние дигитального артериита и серозитов на динамику Ва, лимфаденопатии — Li, поражений миокарда — Mn, печени — Pb, мышц опорно-двигательного аппарата — Sr, нервной системы — Zn. Достоверные изменения содержания МЭ в крови больных РА отмечаются под воздействием ГКГ, метотрексата и системной энзимотерапии, которые в первую очередь соответственно изменяют показатели Mn, Sr и Ba.

Выводы

1. Микроэлементоз участвует в патогенетических построениях при РА, определяя распространенность артикулярного синдрома, его тяжесть, развитие отдельных костно-деструктивных повреждений, дигитального артериита, поражений мышц опорно-двигательного аппарата, лимфоузлов, сердца, легких, почек, печени и периферической нервной системы.

2. Отличный и хороший эффект от проводимой патогенетической терапии, связанный с исходным уровнем в волосах и крови Al, Ba, Co, Cr, Li, Mo, Ni, Pb, Sb и Sr, достигается у 3/4 больных РА.

3. В процессе патогенетической терапии изменяется содержание в организме Ba, Be, Bi, Cu, Pb, Sb, Sn, Sr и V, на что влияют исходные степени субхондрального склероза, узураций и асептических некрозов костей, наличие висцеритов, использование в лечении ГКГ (по отношению к Cu, Mn, Sn), метотрексата (Cd, Co, Sr) и ПФС (Ba, Fe, Sb).

4. Благоприятными критериями эффективности дальнейших лечебных мероприятий при РА являются показатели в волосах Ba > 1 мг/г, Li > 30 нг/г, Mo < 40 нг/г, Ni > 1150 нг/г, Sb < 250 нг/г, Sr > 20 мкг/г, а в крови Li < 3 мкг/л, что имеет немаловажное практическое значение.