Газета «Новости медицины и фармации» 3(207) 2007

Проблема хронических вирусных гепатитов (ХВГ; хронический гепатит В, С, В + С — ХГВ, ХГС, ХГВ + С) в детском возрасте остается актуальной в связи с сохранением достаточно высокой заболеваемости. В 2002 и в 2001 гг. суммарные показатели детской заболеваемости ХВГ в г. Новосибирске составили 9 и 16 на 100 000 соответственно.

Мы располагаем опытом наблюдения за 210 детьми с подтвержденным ХГ (29 % — ХГВ, 24 % — ХГС, 47 % — ХГВ + С) в возрасте от 2 месяцев до 18 лет.

Хронический гепатит В

В настоящее время установлено, что клинически выраженный острый гепатит В — далеко не самый частый тип ответа организма на HBV-инфекцию. Часто гепатит В развивается как субклинический процесс или протекает в безжелтушной форме. Полагают, что подлинное число случаев первичной острой HBV-инфекции более чем в 10 раз выше официальных показателей заболеваемости. Риск формирования хронического процесса определяется возрастом и способом инфицирования. Так, перинатальное инфицирование или заражение ВГВ в возрасте до 3 лет приводит к развитию хронического процесса в 90–70 % случаев.

Хронический гепатит В (ХГВ) — хроническое некрозо-воспалительное заболевание печени, вызванное персистенцией вируса гепатита В. Диагностическими критериями ХГВ являются:

1) стойкое или флуктуирующее обнаружение HbsAg, a/Hbcor IgM и/или HbeAg в крови (при постоянном выявлении a/Hbe и a/Hbcor IgG);

2) выявление ДНК ВГВ (в сыворотке и/или мононуклеарах крови);

3) постоянное или периодическое повышение уровней АЛТ/АСТ;

4) обнаружение изменений при ультразвуковом исследовании печени, селезенки, сосудов (усиление эхогенности печени, стойкое увеличение размеров печени и селезенки, увеличение диаметра v.portae и v.lienalis при формировании цирроза печени, признаки хронического холецистита);

5) наличие признаков хронического гепатита при морфологическом исследовании биоптата печени (некрозо-воспалительная активность, наличие «перстневидных ядер», телец Каунсильмена, фиброз).

У наших пациентов с ХГВ первичная HBV-инфекция протекала как субклинический процесс и диагностировалась, как правило, случайно, при обследовании по поводу интеркуррентного заболевания. Болезнь развивалась латентно и не ассоциировалась с начальным возникновением симптомов острого гепатита. При этом выявлялись гепато- и спленомегалии (100 % и 70 % соответственно), диспептические (65 %), астеновегетативные (50 %) симптомы, жалобы на спонтанные носовые кровотечения (38 %). У 37 % детей не удавалось выявить какие-либо симптомы.

Морфологически преобладали случаи с умеренной активностью некрозо-воспалительного процесса, и у большей части детей формировался фиброз II и III стадий. Вероятность формирования цирроза печени в детском возрасте составила около 1,5 % (3 % по данным F. Bortolotti, 1986).

Биохимический и морфологический мониторинг детей с естественным течением ХГВ выявил в 14–18 лет тенденцию к нормализации АЛТ, уменьшению некрозо-воспалительной активности в печени. При этом сохраняется прежняя выраженность фиброза. HbsAg продолжает выявляться у 67 % пациентов, HbeAg — у 50 %, a/Hbcor IgM — у 61 %, ДНК ВГВ в сыворотке, мононуклеарах или ткани печени — у 20 %, 25 % или 100 % соответственно. У 30 % детей выявлены маркеры АИГ. Таким образом, дети с ХГВ вступают «во взрослую жизнь» с сохраняющейся HB-вирусной нагрузкой, c риском реактивации и прогрессирования патологического процесса в будущем, при сниженных с возрастом компенсаторно-регенераторных возможностях печени.

Хронический гепатит С

Риск хронизации после ВГС-инфицирования в детском возрасте составляет 60–80 %. Диагностическими критериями заболевания являются:

1) персистенция а/ВГС IgG (ИФА) в крови в течение 6 мес. и более (в титре от 1 : 256 до 1 : 2048), периодическое выявление а/ВГС IgM;

2) обнаружение HCV РНК (ОТ-ПЦР) в сыворотке или мононуклеарах;

3) постоянное или периодическое повышение уровней АЛТ/АСТ;

4) обнаружение изменений при ультразвуковом исследовании печени, селезенки, сосудов (усиление эхогенности печени, стойкое увеличение размеров печени и селезенки, признаки хронического холецистита);

5) наличие признаков хронического гепатита при морфологическом исследовании биоптата печени (некрозо-воспалительная активность, наличие лимфоидных фолликулов, цепочек лимфоцитов, жировой дистрофии гепатоцитов, фиброз).

Так же, как и при ХГВ, заболевание в большинстве случаев выявляется случайно, характеризуется гепатомегалией (100 %), спленомегалией (60 %), диспептическими (55 %) и астеновегетативными (30 %) симптомами, спонтанными носовыми кровотечениями (30 %); 45 % пациентов в период постановки диагноза жалоб не предъявляли.

Морфологически, как и при ХГВ, среди детей с ХГС преобладали случаи с умеренной активностью некрозо-воспалительного процесса и II–III стадиями фиброза. По данным литературы, вероятность цирротической трансформации ХГС в детстве (ЦП) составляет около 1–2 % (F. Bortolotti, 1999); у взрослых риск увеличивается до 20 % (И.И. Орлова, З.М. Зайнудинов, Б.С. Каганов, 2002). У наших пациентов к 18-летнему возрасту признаков формирования ЦП не наблюдалось.

Тем не менее в условиях наблюдения за естественным течением ХГС у детей нами выявлено, что к возрасту 14–18 лет наблюдается тенденция к медленному прогрессированию процесса (увеличению АЛТ, сохранению или увеличению некрозо-воспалительной активности и фиброза). Стойко выявляются высокие уровни антител к различным антигенам ВГС (ns 3, 4, 5, cor). Наблюдается флуктуация уровней РНК ВГС (от неопределяемых или низких до высоких). При изучении аутоиммунного профиля у 38 % детей обнаружены АИГ-маркеры

Таким образом, особенностями ХГС в детском возрасте являются клинически мягкая манифестация и медленно прогрессирующее течение.

Хронический гепатит В + С

Диагностическими маркерами сочетанного хронического поражения печени ВГВ и ВГС являются:

1) обнаружение маркеров ВГВ и ВГС (методами ИФА и ПЦР);

2) постоянное или периодическое повышение уровней АЛТ/АСТ;

3) обнаружение изменений при ультразвуковом исследовании печени, селезенки, сосудов (усиление эхогенности печени, стойкое увеличение размеров печени и селезенки, увеличение диаметра v.рortae и v.lienalis при формировании цирроза печени, признаки хронического холецистита);

4) наличие признаков хронического гепатита при морфологическом исследовании биоптата печени (некрозо-воспалительная активность, фиброз, наличие лимфоидных фолликулов, цепочек лимфоцитов, жировой дистрофии гепатоцитов, телец Каунсильмена, «перстневидных ядер» гепатоцитов).

Так же, как и хронические моноинфекции (ХГВ, ХГС), сочетанный вариант ХГВ + С выявлялся у большинства пациентов случайно (при плановом обследовании по поводу сопутствующих заболеваний или при суперинфицировании ВГА). Жалобы астеновегетативного (60 %) и диспептического (72 %) характера, носовые кровотечения (44 %) возникали за 3–5 лет до постановки диагноза. В период презентации также выявлены гепатомегалия (100 %), спленомегалия (80 %) внепеченочные знаки хронизации (23 %), эндокринные расстройства (8 %) и признаки портальной гипертензии (5 %).

При изучении аутоиммунного профиля у 41 % детей мы обнаружили АИГ-маркеры. Анализ прижизненных биопсий печени выявил преобладание умеренной и высокой некрозо-воспалительной активности, а также формирование фиброза II, III и IV стадий. Риск развития ЦП составил 6 %.

Таким образом, особенностями ХГВ + С в детском возрасте являются достоверно более выраженные клинико-морфологические проявления болезни, прогрессирующий характер течения патологического процесса с риском цирротической трансформации 6 % за время наблюдения и более высокая частота встречаемости аутоиммунных маркеров по сравнению с моно-ХГ В, С.

Терапия ХГВ, С, В + С детей препаратами ИФН-альфа-2b

Конечными целями терапии ХВГ являются стабильное подавление репликации HBV, HCV и клиническая ремиссия процесса. Показатели эффективности терапии включают нормализацию АЛТ в сыворотке; исчезновение HBV ДНК и HCV РНК из сыворотки (неамплификационные методы исследования); исчезновение HBeAg с появлением или без появления анти-HBe; снижение титра а/ВГС IgG, а также улучшение гистологической картины в ткани печени. Терапия ХГВ, С у взрослых и детей была и остается предметом многочисленных исследований в различных странах мира. В настоящее время только интерферон-альфа (ИФН-альфа) и ламивудин, а также ИФН-альфа и ИФН-альфа + рибавирин доказали свою эффективность и рекомендуются для лечения соответственно ХГВ и ХГС (A. Lok, B.J. McMahon, 2001; И.И. Орлова, З.М. Зайнудинов, Б.С. Каганов, 2002).

Интерферон обладает противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектом. Механизм противовирусного действия ИФН может быть объяснен активацией естественных киллеров и синтеза эндогенного интерферона и воздействием ИФН на репликацию вируса.

Препараты рекомбинантного ИФН-альфа являются базовыми в терапии ХГВ и С у детей. Результаты лечения ИФН-альфа у детей принципиально не отличаются от показателей терапии у взрослых больных. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, оценивающее эффективность терапии интерфероном в группах европейских детей, больных ХГВ и имевших HВeAg, повышение АЛТ и гистологические признаки хронического гепатита, показало, что уровень HBeAg-сероконверсии у получавших препарат детей колебался от 26 до 48 % по сравнению с 11–13 % среди детей, не получавших лечения (G.V. Gregorio, P. Jara, L. Hierro et al., 1996; E.M. Sokal, H.S. Conjeevaram, E.A. Roberts et al., P. Vajro et al., 1996). Однако при нормальном уровне АЛТ на фоне терапии ИФН-альфа исчезновение HBeAg выявляется только в 10 % случаев [60]. В метаанализе, охватывавшем 240 детей с ХГВ, было установлено, что у детей на терапии ИФН-альфа HBV ДНК и HBeAg исчезали из сыворотки крови в 2,2 раза чаще, а нормализация АЛТ происходила в 2,3 раза чаще по сравнению с детьми, не получавшими терапии. Результаты длительного наблюдения за детьми, получавшими терапию интерфероном, до настоящего времени ограничены. В 1999 г. был предложен консенсус по применению ИФН при хроническом гепатите В у детей, который основывался на опыте лечения 1122 детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 1 до 16 лет в странах Европы (P. Jara, F. Bortolotti, 1999). При этом 62 % больных получали ИФН-альфа-2а или 2b, 19 % — лимфобластоидный ИФН и 19 % — другие типы ИФН. Было отмечено, что эта терапия показала свою эффективность, оцениваемую по элиминации HBeAg и ДНК HBV, у 40 % больных. Результаты лечения детей с анти-HBe-позитивным ХГВ отдельно не анализировались в связи с малым количеством данных.

Показанием для назначения терапии ИФН-альфа детям с ХГВ является наличие в сыворотке ДНК HBV и HВeAg. Препараты интерферона должны назначаться детям старше 2 лет в связи с возможностью задержки роста у детей более раннего возраста. Факторами, предсказывающими эффективность терапии ИФН-альфа в детском возрасте, являются: незначительная продолжительность болезни (от 6 месяцев до 2 лет); повышение уровня трансаминаз в 2–5 раз выше нормы; наличие выраженных гистологических воспалительных изменений при отсутствии цирроза печени; наличие HBeAg в крови; наличие ДНК HBV в крови в низкой концентрации; отсутствие дельта-антител; отсутствие вируса иммунодефицита человека; женский пол. Если инфицирование HBV произошло перинатально или в раннем детском возрасте, то это является неблагоприятным прогностическим фактором при лечении интерфероном. «Здоровые» носители HBsAg не нуждаются в специфической противовирусной терапии. Стандартная схема лечения детей с хроническим гепатитом В включает назначение ИФН-альфа по 5 МЕ/м 2 внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Оценка эффективности терапии проводится через 3 месяцев после ее начала. При сохранении высокого уровня ДНК HBV в крови терапию прекращают, при снижении уровня ДНК HBV терапию продолжают до 6 месяцев.

ИФН-альфа, назначаемый по стандартной схеме, обычно хорошо переносится детьми. Его отмена потребовалась только у 18 из 1122 детей, получавших лечение, вследствие развития тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, фебрильных судорог, нарушений поведения и подъема АЛТ. Наиболее частыми побочными эффектами ИФН-терапии, не требовавшими отмены препарата, являлись повышение температуры и гриппоподобный синдром (80 % случаев в первые недели терапии). Противопоказанием к проведению интерферонотерапии являются: аутоиммунные заболевания, заболевания почек и сердца в стадии декомпенсации, состояние после трансплантации почки, неврологические заболевания.

Мы считаем целесообразной идею усовершенствования схем лечения препаратами ИФН-альфа и создание их новых лекарственных форм, направленно доставляемых в орган-мишень (печень) атравматичным путем. Таким препаратом может стать Липоферон, выпускаемый ЗАО «Вектор-Медика» по заказу АО «Ядран», Хорватия.

Предварительные результаты клинических испытаний (II фаза, переносимость и эффективность) липосомальной формы Липоферона у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с HB-вирусной инфекцией, представлены Московским НИИ педиатрии и детской хирургии МЗиМПр РФ (В.В. Длин, А.С. Маркарян, О.В. Катышева, Л.М. Байдильгина, Т.М. Задорожная, А.А. Асратян, 1995). В исследовании не проводили диагностическую биопсию печени, не определяли ДНК ВГВ и не осуществляли катамнестическое наблюдение. Препарат получали 17 детей в возрасте от 3 до 15 лет по схеме: 500 тыс. ед. ´ 2 раза/сут. per os в течение 10 дней, затем — в течение до 4 недель через день на фоне преднизолонотерапии или иммуносупрессивной терапии. Эффективность лечения составила 64,7 % (по течению гломерулонефрита — с развитием полной или неполной клинико-биохимической ремиссии) и 64,7 % (по течению HB-вирусной инфекции (нормализация АЛТ и HbsAg, HbeAg — сероконверсия)). Ухудшения состояния не наблюдали ни в одном случае. Побочные явления в связи с приемом Липоферона не описаны.

Также препарат апробирован в клинике ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (А.В. Змызгова, 1999) на 14 взрослых пациентах с ОГВ. Липоферон назначался по 1 млн ед. ´ 2 раза/сут. per os ежедневно в течение 10 дней. Ни у одного из получавших не выявлены побочные реакции в связи с приемом препарата. Была констатирована клиническая эффективность препарата, которая оценивалась по скорости регрессии симптомов болезни (желтухи), уровню АЛТ и элиминации HbsAg (57,1 % против 37,5 % в контроле).

Нами начато испытание Липоферона в 2002 г. у детей с ХГВ.

Приводим выписку из истории болезни:

Пациент С. (13.08.97 г. р.) в возрасте 5 лет направлен на госпитализацию в 3-ю МДКИБ (№ 7206, № 8124, № 11098) в связи с увеличением АЛТ, АСТ, ЛДГ, гепатомегалией (по УЗИ). Из анамнеза выяснено, что в 3 г. 8 мес. ребенок находился на госпитализации в 3-й МДКИБ по поводу осложненного течения ветряной оспы; HBsAg и а/ВИЧ от 03.01 (–); с 4 лет живет в детском доме, за это время трижды перенес ОРВИ (2 раза с обструктивным синдромом). Привит по возрасту, р. Манту = 5 мм (04.02); сведения о родителях и раннем периоде детства не предоставлены. Масса тела при поступлении 17 кг (–3 кг). В первые недели пребывания в клинике у пациента наблюдались необильные и обильные спонтанные носовые кровотечения, субфебрилитет, темные круги вокруг глаз, бронхиальная обструкция, визуализация вен кожи живота и груди, метеоризм. Также выявлены гепатомегалия (+3 см (7 см вертикальный размер), плотноэластической консистенции, с острым нижним краем) и увеличение селезенки (у реберного края, плотноэластической консистенции). В кале найдены цисты и вегетативные формы лямблий, по поводу которых пациент пролечен фуразолидоном.

Параклинически:

— гипохромная анемия легкой степени тяжести (Эр = 3,2 ´ 10¹²/л, Hb = 104 г/л), ускорение СОЭ (21 мм/час), нормальное количество тромбоцитов;

— признаки ВИД со снижением (абс.) CD20 (абс.) CD3 и уровней IgM, A;

— УЗИ: умеренная гепатомегалия, деформация ЖП, косвенные признаки холецистита;

— ФПП: увеличение АЛТ (1,6–2,6 ммоль/л), АСТ (0,8–1,27 ммоль/л), холестерина (6,5–6,75 ммоль/л), меди (29,7 мкмоль/л), ЛДГ (1,1–1,61 нормы), церулоплазмина (400 мг/л); нормальные показатели билирубина, тимоловой пробы, белков и фракций крови, ГГТ, ЩФ, ПТИ, α₁-А-трипсина;

— АИГ - маркеры (ANA-, AMA-, LKM-, ASMA = 1 : 20);

— диагностическая биопсия печени. Дольковое строение печени нарушено. Портальные тракты расширены, склерозированы, в большинстве — короткие и длинные фиброзные септы, формируются неполные ложные дольки. Инфильтрат в трактах и септах преимущественно плотно скомпонованный, местами — с образованием крупных лимфоидных инфильтратов. Инфильтрация проникает в дольки на значительном участке периметров трактов, с некрозами групп гепатоцитов перипортально. Лобулярная активность в виде мелких и средних лимфоидных инфильтратов, небольшого количества гранулем. Выраженная гиперплазия синусоидальных клеток, синусный лимфоцитоз, нейтрофиллез и эозинофилия. Гепатоциты в состоянии умеренной белковой и диффузной жировой дистрофии. Закл.: хронический гепатит умеренной степени активности (ГИСА = 36 баллов), фиброз 3-й стадии (10 баллов);

— вирусологические данные: HbsAg+++, a/SHs–, a/Hbe+++, a/Hbcor IgM+, a/Hbcor IgG+++, ДНК ВГВs+++, ДНК ВГВ мн -, маркеры ВГС (ИФА–, ОТ-ПЦР–).

Диагноз: ХГВ (ДНК+++, HbeAg+++) умеренной активности, III стадии хронизации, гетероиммунная тромбоцитопатия. Соп.: хронический холецистит. Лямблиоз кишечника.

Спустя 5 недель после поступления начата терапия Липофероном: 500 тыс. ед. ´ 2 р/сут. 10 дней, затем — по 500 тыс. ед. через день. Препарат переносился пациентом удовлетворительно, за 1,5 мес. терапии ребенок не только не похудел, но даже прибавил в массе (22 кг). На фоне терапии купировались субфебрилитет, явления обструкции и носовые кровотечения (к 3 неделе от начала терапии). Нормализовались СОЭ (1 мес.) и анемический синдром (2 недели). Спустя 1 мес. 10 дней стал уменьшаться уровень АЛТ с последующей нормализацией через 2 и 4 мес. от начала терапии. Через 1,5 мес. однократно (–) ДНК ВГВs, через 2 мес. ДНК ВГВ++ и выявлена РНК ВГСs ++, но стали (–) HbeAg и a/Hbcor IgM; концентрация HbsAg снизилась c 40 мкг/мл (1,5 мес. лечения) до 21 мкг/мл (2 мес. лечения); в динамике снизилось количество тромбоцитов с 252 до 155  ´  10⁹/л, появилась эозинофилия 11 %. В настоящее время терапия продолжена (~5 мес.), контрольное вирусологическое обследование в работе. Таким образом, у пациента с ХГВ, репликативной фазой, выраженными гистологическими проявлениями некрозо-воспалительной активности и фиброза печени и маркером АИГ (ASMA 1 : 20) получен первичный вирусологический, биохимический и клинический эффект.