Журнал «Почки» 01(2012)

В 2012 году Diabetes Care в онлайн-версии представил результаты исследования GFR Study, в котором первой стадии диабетического поражения почек — гиперфильтрации — отведено особое место (http://care.diabetesjournals.org/content/early/2012/07/02/dc11-2189.abstract). Дискуссионным представляется вывод, что ингибиция АПФ не является решающей в раннем развитии диабетической нефропатии.

Гломерулярная гиперфильтрация и прогрессирование поражения почек при СД 2-го типа

Glomerular Hyperfiltration and Renal Disease Progression in Type 2 Diabetes

Ruggenenti P., Porrini E.L., Gaspari F., Motterlini N., Cannata A., Carrara F., Cella C., Ferrari S., Stucchi N., Parvanova A., Iliev I., Dodesini A.R., Trevisan R., Bossi A., Zaletel J., Remuzzi G.; for the GFR Study Investigators (see Study Organization), Clinical Research Center for Rare Diseases Aldo & Cele Daccт, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Bergamo, Italy.

Diabetes Care. 2012 Jul 6 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22773704).

Объектом исследования явилась значимость гиперфильтрации (СКФ і 120 мл/мин/1,73 м²), снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), развития и прогрессирования нефропатии у пациентов с СД 2-го типа и нормо- или микроальбуминурией. Были проанализированы данные 600 пациентов с СД 2-го типа, гипертензией и альбуминурией менее 200 мкг/мин, взятые из исследований DEMAND и BENEDICT-B, в которых применялись ИАПФ трандолаприл и делаприл. Целевое АД составило < 120/80 мм рт.ст., HbA1c < 7 %.

Среднее время наблюдения составило 4,0 (1,7–8,1) года, снижение СКФ — 3,37 (5,71–1,31) мл/мин/1,73 м²/год. Изменение СКФ имело бимодальный характер во времени: более выраженное снижение в первые 6 месяцев и затем — постепенное (коэффициент: –0,0054; SE: 0,0009), особенно среди пациентов с гиперфильтрацией. В исследование вошли 90 пациентов с гиперфильтрацией (15 %), 11 из 47 (23,4 %) с персистирующей гиперфильтрацией c микро- или макроальбуминурией против 53 (10,6 %) из 502, у которых гиперфильтрация прошла в течение 6 месяцев или уже отсутствовала на момент включения в исследование (отношение рисков 2,16 [95 % CI 1,13–4,14]). Исчезновение гиперфильтрации не зависело от начальных характеристик или ингибиции ангиотензинпревращающего фермента, но ассоциировалось с улучшением уровня АД и метаболическим контролем.

Выводы: несмотря на интенсификацию лечения, у пациентов с СД 2-го типа зарегистрировано быстрое снижение СКФ. Гиперфильтрация наблюдается у определенной группы пациентов и может обусловливать дальнейшее снижение функции и прогрессирование нефропатии. Для уточнения, является ли исчезновение гиперфильтрации ренопротективным эффектом, требуются дальнейшие исследования.

Фактически GFR Study показало, что контроль АД и уровня гликемии является ведущим в замедлении снижения СКФ. Это положение приведено в рекомендациях Американской ассоциации диабетологов (ADA), 2012. ADA предлагает решение двух важнейших задач в предупреждении прогрессирования диабетической нефропатии: оптимизации контроля глюкозы (класс рекомендаций А) и оптимизации уровня АД (А). Обсуждение GFR Study в нефрологических порталах, например, OnLineAcademy/GlobalKidneyAcademy (http://www.gkaonlineacademy.com/blog/3801-ace-inhibition-in-progression-of-nephropathy-in-type-2-diabetes) постулирует положение о том, что контроль АД и гликемии при СД 2-го типа является первоочередным независимо от средств, с помощью которых он достигается. Давайте обратимся к первоисточникам, явившимся материалом для анализа GFR Study.

Эффекты манидипина и делаприла у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией: делаприл и манидипин в нефропротекции при диабете в рандомизированном клиническом исследовании DEMAND

Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: thedelapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial

Ruggenenti P., Lauria G., Iliev I.P., Fassi A., Ilieva A.P., Rota S., Chiurchiu C., Barlovic D.P., Sghirlanzoni A., Lombardi R., Penza P., Cavaletti G., Piatti M.L., Frigeni B., Filipponi M., Rubis N., Noris G., Motterlini N., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Zaletel J., Bossi A., Dodesini A.R., Trevisan R., Remuzzi G.; DEMAND StudyInvestigators.Collaborators, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Clinical Research Center for Rare Diseases Aldo e Cele Daccт, Ranica, Bergamo, Italy. pruggenenti@ospedaliriuniti.bergamo.it Hypertension. 2011 Nov; 58 (5): 776-83. Epub 2011 Sep 19.

Для изучения возможностей ИАПФ и блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда 3-го поколения в уменьшении осложнений СД авторы сравнили скорость клубочковой фильтрации (СКФ; первичная конечная точка), частоту кардиоваскулярных событий, ретинопатии и невропатии у 380 пациентов с СД 2-го типа, гипертензией, микроальбуминурией (менее 200 мг/мин) в проведенном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DEMAND (Delapril and Manidipine for Nephroprotectionin Diabetes).

Пациенты рандомизированы для 3-летнего лечения комбинацией манидипин/делаприл (10/30 мг/сут; n = 126), делаприлом (30 мг/сут; n = 127) или плацебо (n = 127). Среднее ежемесячное снижение СКФ составило 0,32 мл/мин/1,73 м² (interquartilerange [IQR]): 0,16–0,50 мл/мин/1,73 м²) на комбинированной терапии, 0,36 мл/мин/1,73 м² (IQR: 0,18–0,53 мл/мин/1,73 м²) на делаприле и 0,30 мл/мин/1,73 м² (IQR: 0,12–0,50 мл/мин/1,73 м²) при приеме плацебо (P = 0,87 и P = 0,53 против комбинированной терапии и делаприла соответственно). Альбуминурия была стабильной во всех трех группах. Соотношение рисков (95% ДИ) для главных кардиоваскулярных событий между комбинированной терапией и плацебо составило 0,17 (0,04–0,78; P = 0,023). Среди 192 пациентов без ретинопатии соотношение рисков по развитию ретинопатии между комбинированной терапией и плацебо составило 0,27 (0,07–0,99; P = 0,048). Среди 200 пациентов, подвергшихся неврологическому обследованию, коэффициент соотношения периферической невропатии к третьему году исследования между комбинированной терапией или делаприлом и плацебо составил 0,45 (0,24–0,87; P = 0,017) и 0,52 (0,27–0,99; P = 0,048) соответственно. Скорость утилизации глюкозы снизилась с 5,8 ± 2,4 до 5,3 ± 1,9 мг/кг/мин на плацебо-терапии (P = 0,03) и не изменилась при использовании комбинированной или терапии делаприлом. Лечение хорошо переносилось.

Вывод: у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией лечение делаприлом или манидипином/делаприлом не привело к уменьшению замедления снижения СКФ, однако улучшило состояние сердечно-сосудистой системы, снизило риск развития невропатии, ретинопатии и стабилизировало чувствительность к инсулину.

На украинском фармацевтическом рынке отсутствуют блокаторы кальциевых каналов третьего поколения (манидипин, барнидипин), как и достаточно мощный по антигипертензивному эффекту ИАПФ делаприл. Вместе с тем представленное исследование ставит под сомнение необходимость использования данных препаратов с целью ренопротекции у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей гипертензией. В тоже время известно, что добавление 20 мг лерканидипина к ИАПФ/БРА усиливает антигипертензивный и антипротеинурический эффекты блокады ренинангиотензиновой системы (REN FAIL. 2010 JAN; 32(2): 192-7). Анализируя результаты исследования DEMAND, очевидно, следует вспомнить об исследованиях BENEDICT-B, ACCOMPLISH и ADVANCE, где также использовалась комбинация блокатора кальциевых каналов и ИАПФ.

Эффект верапамила, дополняющего терапию трандолаприлом, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, гипертензией и микроальбуминурией: рандомизированное исследование BENEDICT-B

Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial

Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P., Iliev I.P., Chiurchiu C., Rubis N., Gherardi G., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Cravedi P., Bossi A., Trevisan R., Motterlini N., Remuzzi G.; BENEDICT-B Study Investigators. Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Clinical Research Center for Rare Diseases Aldo e Cele Daccт, Villa Camozzi, Ranica, Italy. J. Hypertens. 2011 Feb; 29(2): 207-16.

Исследование посвящено изучению возможностей недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов верапамила, добавленного к терапии ИАПФ, в уменьшении альбуминурии и кардиоваскулярных событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Исследование BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial-B) — мультицентровое проспективное двойное слепое в параллельных группах, посвященное сравнению почечных и кардиоваскулярных исходов у 281 пациента с СД 2-го типа, гипертензией и микроальбуминурией, рандомизированных для двухлетней терапию на группы Vera/Tran (верапамил/трандолаприл 180 мг/2 мг/сутки) и трандолаприла (2 мг/сутки). Главный критерий в оценке — наличие макроальбуминурии > 200 мкг/мин при двух последовательных визитах. За целевое АД принято < 120/80 мм рт.ст., HbA1с < 7 %.

За средний период наблюдения, составивший 4,5 года, у 18 пациентов (13 %) группы Vera/Tran против 15 (10,5 %), принимающих трандолаприл (отношение рисков (95% ДИ) 1,07 (0,54–2,12), P = 0,852), отмечался прогресс до макроальбуминурии; у 62 (44,9 %) против 71 (49,7 %) [0,80 (0,57–1,12), P = 0,198] наблюдали регресс до нормоальбуминурии (экскреция альбумина < 20 мкг/мин); у 20 (14,5 %) против 21 (14,7 %) [0,93 (0,50–1,72), P = 0,816] развились большие кардиоваскулярные события. АД и метаболический контроль были одинаковы в обеих группах. Пациенты с кардиоваскулярными событиями достоверно реже встречались среди тех, у кого наблюдался регресс до нормоальбуминурии, в сравнении с теми, у кого сохранялась повышенная экскреция альбуминов с мочой [13 (9,8 %) против 28 (18,9 %), относительный риск: 0,37 (0,19–0,71), P = 0,003]. Различия не зависели от терапии [0,40 (0,20–0,79), P = 0,009], САД [0,40 (0,20–0,80), P = 0,010], ДАД [0,36 (0,18–0,73), P = 0,004] и HbA1с [0,43 (0,21–0,88), P = 0,021].

Вывод: у пациентов с СД 2-го типа, гипертензией и микроальбуминурией добавление верапамила к терапии трандолаприлом не улучшало почечные и кардиоваскулярные события. Независимо от верапамила назначение трандолаприла приводило к нормализации альбуминурии у половины пациентов, что сопровождалось достоверной кардиопротекцией.

В этом номере журнала «Почки» мы уже в третий раз ссылаемся на опыт клиники Бергамо (исследование «УНИКУМ», GFR Study).Обратимся к еще одному заслуживающему внимания досрочно прекращенному исследованию — ACOMPLISH.

Беназеприл в сочетании с амлодипином или гидрохлортиазидом в лечении гипертензии пациентов высокого риска

Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients

Kenneth Jamerson, M.D., Michael A. Weber, M.D., George L. Bakris, M.D., Bjцrn Dahlцf, M.D., Bertram Pitt, M.D., Victor Shi, M.D., Allen Hester, Ph.D., JitendraGupte, M.S., Marjorie Gatlin, M.D., and Eric J. Velazquez, M.D. for the ACCOMPLISH Trial Investigators. N. Engl. J. Med. 2008 Dec 4; 359: 2417-2428.

Рандомизированное двойное слепое исследование у 11 506 пациентов высокого риска (избыточная масса тела с ИБС и/или СД 2-го типа (60 %) без СН) с гипертензией посвящено изучению эффективности терапии беназеприлом + амлодипином в сравнении с беназеприлом + гидрохлортиазидом. Первичными конечными точками явились смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу кардиоваскулярных причин.

Базовые характеристики в обеих группах были одинаковы. Среднее АД составило 131,6/73,3 мм рт.ст. в группе беназеприла и амлодипина и 132,5/74,4 мм рт.ст. в группе беназеприла с гидрохлортиазидом. Частота почечных событий в группе пациентов, принимавших беназеприл с амлодипином, была на 48 % меньше (Р < 0,0001), удвоение показателя креатинина крови — на 49 % меньше (Р < 0,0001) при недостоверном уменьшении количества пациентов, попавших на диализ. Кардиоваскулярная смерть от всех причин снизилась в этой группе на 17 % (Р = 0,002).

В настоящее время одновременное уменьшение кардиоваскулярной смертности от всех причин, инсульта, а также общей смертности получено лишь в исследовании ADVANCE. В этом исследовании у пациентов с СД 2-го типа и гипертензией была использована фиксированная комбинация периндоприла и индапамида — тиазидоподобного диуретика со свойствами блокатора кальциевых каналов. Один из механизмов действия индапамида связан с угнетением притока (трансмембранного переноса) ионов кальция в гладкомышечные элементы сосудистой стенки, что приводит к снижению сократительной способности гладкой мускулатуры артерий, сопротивлению в артериолах, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, способствуя ремоделированию гипертрофии левого желудочка (http://amt.allergist.ru/indapamid_l.html). Результаты ADVANCE показали, как и в исследовании ACCOMPLISH, достоверное снижение всех кардиоваскулярных (–14 %, Р = 0,020) и почечных событий (–21 %, Р < 0,0001), но при этом также впервые у пациентов с СД 2-го типа получено уменьшение смертности от всех причин (–14 %, Р = 0,025) и кардиоваскулярных причин (–18 %, Р = 0,027) (Garcia-Donaire J.A., Segura J., Cerezo C., Ruilope L.M. A review of renal, cardiovascularandmortalityendpointsinantihypertensivetrialsindiabeticpatients// Bloodpressure. — 2011. — 20. — 322-334). Украинский опыт использования комбинации периндоприла с индапамидом представлен в недавней публикации Д. Иванова и Б. Маньковского.

Антигипертензивная терапия и функция почек в рутинной практике у больных сахарным диабетом 2-го типа: результаты проспективного исследования «СКИФ-2» в Украине

Antihypertensive treatment and kidney function in routine practice in patients with type 2 diabetes mellitus: the results of the prospective «The Scythian» trial in Ukraine

Dmitri D. Ivanov, Boris N. Mankovsky, Dept of Nephrology and renal replacement therapy, Dept of Diabetology, National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Schupik, Kiev, Ukraine

http://www.theisn.org/hypertension/education-by-topic/hypertension/antihypertensive-treatment-and-kidney-function-in-routine-practice-in-patients-with-type-2-diabetes-mellitus-the-results-of-the-prospective-the-scythian-trial-in-ukraine/itemid-657

Авторами проведен анализ второй фазы проспективного исследования, целью которого явились изучение возможности проведения интенсивной антигипертензивной терапии в условиях рутинной клинической практики и оценка влияния такой терапии на функцию почек у больных сахарным диабетом 2-го типа на основании выводов исследования ADVANCE.

В исследование вошло 637 пациентов с диабетической болезнью почек с показателями артериального давления более 130/80 и менее 180/100 мм рт.ст. при наличии хронической болезни почек. В качестве основы для проведения интенсивной антигипертензивной терапии был выбран комбинированный препарат, содержащий периндоприл 5 мг ++ индапамид 1,25 мг, который титровали до дозы 10 мг периндоприла/2,5 мг индапамида до достижения целевого артериального давления менее 130/80 мм рт.ст. При недостижении целевого АД добавляли другие антигипертензивные препараты.

Через 4 недели лечения средние значения систолического и диастолического артериального давления составили 141,3 ± 0,5 мм рт.ст. и 86,3 ± 0,3 мм рт.ст., через 8 недель терапии — 131,6 ± 0,4 мм рт.ст. и 81,3 ± 0,3 мм рт.ст., а через 12 недель — 127,2 ± ± 0,3 мм рт.ст. и 78,7 ± 0,2 мм рт.ст., через 12 недель лечения артериальное давление поддерживалось в целевых рамках у 489 (73,3 %) больных. Выявлено статистически достоверное возрастание показателя СКФ под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид — с 84,3 ± 1,1 до 94,7 ±± 1,1 мл/мин/1,73 м², р < 0,01.

Таким образом, был сделан вывод о том, что антигипертензивная терапия фиксированной комбинацией периндоприл 5–10 мг/индапамид 1,25–2,5 мг, проводимая в условиях ежедневной клинической практики лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, является эффективной в снижении артериального давления, достижении его целевых значений и улучшении функционального состояния почек у пациентов Украины.

При этом хотелось бы напомнить, что при СД 2-го типа нередко наблюдается гиперурикемия (см. раздел «Фармакологический практикум»). Снижение уровня мочевой кислоты позволяет достоверно замедлить прогрессирование утраты функции почек, определяемой по скорости клубочковой фильтрации, уменьшить кардиоваскулярный риск, являющийся ведущей причиной смерти пациентов с почечной недостаточностью, и риск госпитализаций (Goicoechea M., deVinuesa S.G., Verdalles U. et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2010 Aug. — 5(8). — 1388-93. Epub 2010 Jun 10. (Original) PMID: 20538833).

Обсуждение представленных результатов позволяет сделать следующие выводы:

• Контроль АД до целевого уровня менее 130/80 мм рт.ст. (ADA, 2012) или менее 120/80 мм рт.ст. (GFR Study, 2012) и оптимизация уровня глюкозы (HbA1c < 7 %) являются основой уменьшения кардиоваскулярных, почечных и неврологических осложнений пациентов с СД 2-го типа. Возможно, не суть важно, каким способом это достигается, хотя традиционное использование препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему в комбинации с кальциевыми блокаторами/тиазидоподобными диуретиками принято считать предпочтительным. При этом единственная терапия, которая обеспечивает пациентам с СД 2 типа достоверное снижением общей и сердечно-сосудистой смертности в сравнении с контрольной группой, принимающей ингибиторы РААС, это комбинация периндоприла и  индапамида (ADVANCE).
• Важным для прогноза диабетической нефропатии является устранение гиперфильтрации, отражающей первую стадию диабетического поражения почек за счет оптимизации АД и уровня гликемии.
• Обоснованным видится использование препаратов, имеющих доказательные данные по снижению кардиоваскулярной смертности и смертности от всех причин, по крайней мере для пациентов с СД 2-го типа, и ожидаемой продолжительности жизни более 2–5 лет.