Журнал «Почки» 01(2012)

Введение

Клинический опыт оценки эффективности многокомпонентных режимов при назначении медикаментозной терапии известен в основном у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Так, в одном из последних рандомизированных плацебо-контролируемых исследований представлены результаты 3-месячного применения политаблетки, состоящей из 10 мг лизиноприла, 12,5 мг гидрохлортиазида, 75 мг аспирина и 20 мг симвастатина у 378 лиц высокого кардиоваскулярного риска [1]. К моменту окончания исследования было достигнуто снижение систолического АД на 9,9 мм рт.ст., липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — на 0,8 ммоль/л. Побочные эффекты наблюдали у 58 % принимавших политаблетку против 42 % в группе плацебо. При этом 23 % принимавших политаблетку прервали лечение против 18 % группы плацебо. По мнению авторов, если бы пациенты оставались на 4-компонентной схеме лечения длительное время, то это позволило бы достичь 60% уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний и ишемического инсульта. Такие исследования представляют интерес для врачей прежде всего тем, что основными причинами смерти у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) являются именно кардиоваскулярные события.

В 2006 году на конференции, посвященной ХБП как глобальной проблеме, KDIGO представлено исследование T.A. Gaziano [2], содержащее анализ эффективности фиксированных комбинаций в профилактике сердечно-сосудистых событий. Были использованы сочетание аспирина, статина, блокатора кальциевых каналов (БКК) и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) для первичной профилактики и та же комбинация с заменой БКК на b-блокатор для вторичной профилактики. Авторы показали, что 10-летний риск кардиоваскулярных событий снижается на 25-5 %в зависимости от экономического региона проживания пациентов.

Успехи в применении фиксированных комбинаций в одной таблетке (2 антигипертензивных препарата, статин и аспирин) побудили к планированию ряда исследований, в частности, среди коренных и некоренных народов, этнических групп, где экономическая целесообразность диктует приоритетное использование такого подхода [3].

Пожалуй, одним из наиболее известных является 4-летнее наблюдение клиники Бергамо (Италия), где в проекте RemissionClinic была использована схема назначения рамиприла в дозе 5–10 мг/сут, лосартана 50–100 мг/сут, верапамила 80–120 мг/сут и аторвастатина 10–20 мг/сут [4, 5]. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в защите почек от быстрого прогрессирования до конечной стадии хронической почечной недостаточности в сочетании с гиполипидемической терапией и модификацией образа жизни позволила добиться достоверного замедления прогрессирования ХБП. Уникальность этого опыта состоит в 4-компонентной схеме лечения (мультимодальная стратегия), в то время как двойная блокада РАС комбинацией ИАПФ/блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) либо БРА/прямой ингибитор ренина хорошо известна и давно успешно применяется на практике.

В настоящем исследовании использована идея RemissionClinic для медикаментозной терапии строго определенным сочетанием препаратов у пациентов высокого риска с «мягкой» артериальной гипертензией.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности терапии 4-компонентной комбинацией препаратов в снижении АД, уменьшении микроальбуминурии и улучшении липидного профиля под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с хронической болезнью почек.

Материалы и методы

Открытое проспективное многоцентровое пилотное когортное сравнительное исследование «УНИКУМ» («Наш украинский выбор — Ирбетан (ирбесартан), Небивал (небиволол), Магникор (ацетилсалициловая кислота), Ливостор (аторвастатин) — у пациентов с хронической болезнью почек») проведено с участием 42 пациентов в возрасте от 18 до 69 лет (58 ± 8). Перед включением пациента в исследование получали его информированное согласие. Материалы исследования представлены 5 медицинскими учреждениями Украины.

Критериями включения явилось наличие артериальной гипертензии (АГ) 1-й степени (АД 140–159/90–99 мм рт.ст.) при сопутствующей хронической болезни почек 1-й — 3а стадии (СКФ 45–90 мл/мин), проявляющейся микроальбуминурией и снижением СКФ, при сопутствующем нарушении липидного спектра крови. Допускалось наличие компенсированного сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза, ИБС при СН I–II (NYHA). Критериями исключения явились: АГ 2–3-й степени, АГ 3-й стадии, СН ІІІ-ІV (NYHA). Расчетную СКФ получали, используя формулу GFR-EPI для ожидаемого клиренса креатинина более 60 мл/мин и MDRD — менее 60 мл/мин. Длительность назначения фиксированной комбинации препаратов составила 3 месяца. За конечные точки принято целевое АД менее 130/80 мм рт.ст., снижение/ликвидация микропротеинурии, уменьшение индекса атерогенности на 1,0 и снижение ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, сохранение СКФ в диапазоне 75–110 мл/мин.

Лабораторные исследования по определению креатинина крови методом Jaffe, микроальбуминурии количественным методом и липидограммы выполнили в сертифицированной лаборатории «Дила». Статистическая обработка результатов исследования проведена в он-лайн режиме вэб-страницы Creative Research Systems calculator of statistical significance [6]. Microsoft Power Point 2010 и Microsoft Excel были использованы для сбора и анализа полученных результатов. Расчет СКФ проводился по формуле GFR-EPI он-лайн версии на сайте www.nephrology.kiev.ua.

Хронологичность проведения исследования представлена в табл. 1.

Первоначально для исследования методом случайных цифр было отобрано 50 пациентов, находящихся на лечении одним (27 человек, 54 %) либо двумя (23 пациента, 46 %) антигипертензивными препаратами (ИАПФ, БРА, блокатор кальциевых каналов, b-блокатор) с достигнутым АД 144 ± 5/92 ± 2 мм рт.ст. При этом у 32 пациентов (64 %) уже была использована терапия ИАПФ или БРА, 7 больных (14 %) получали терапию статинами, 24 человека (48 %) — сахароснижающими пероральными препаратами в связи с документированным ранее сахарным диабетом 2-го типа. В исследование были включены пациенты с хорошо компенсированными уровнями гликемии, 12 больных (24 %) принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–100 мг/сутки, один пациент (2 %) — клопидогрель 75 мг/сут.

В течение недели пациентов переводили на 4-компонентную схему, включающую ирбесартан (Ирбетан) 150–300 мг/сут, небиволол (Небивал) 2,5–10 мг/сут, ацетилсалициловую кислоту (Магникор) 75 мг/сут и аторвастатин (Ливостор) 20–40 мг/сут. Эти пациенты в количестве 42 человек составили группу сравнения после 3-месячного курса лечения, 8 больных по разным причинам выбыли из исследования. На 15-й и 35-й дни лечения проводили коррекцию антигипертензивной терапии методом титрации дозы ирбесартана и/или небиволола. Кроме того, пациентам настоятельно было рекомендовано снизить массу тела (при ее избыточном характере), уменьшить в пищевом рационе содержание соли, отказаться от курения и увеличить аэробные нагрузки.

Результаты и их обсуждение

Данные сравнительного анализа по конечным точкам представлены в табл. 2.

В результате использования 4-компонентной комбинации препаратов было достигнуто снижение АД с 144 ± ± 5/92 ± 2 мм рт.ст. до 135 ± 4/84 ± 2 мм рт.ст. (t = 1,71, P = = 0,90 для систолического АД и t = 2,83, P < 0,01 для диастолического АД). При сравнении количества пациентов, у которых артериальное давление достигло целевого уровня менее 130/80 мм рт.ст., получены достоверные отличия с вероятностью более 99 % (табл. 2). Приведенные данные свидетельствуют об эффективности комбинации «ирбесартан — небиволол — ацетилсалициловая кислота» в достижении целевых уровней АД. При этом диуретическая терапия в виде эпизодического назначения петлевых диуретиков была использована у 6 (14 %) пациентов.

Уровень микроальбуминурии до назначения 4-компонентной схемы лечения составил 116 ± 24 мг/л, после лечения — 37 ± 8 мг/л (t = 3,12, P < 0,01). Количество пациентов с нормоальбуминурией к концу исследования увеличилось с 52 до 88 % (Р < 0,01) (табл. 2). Очевидно, нормализация АД сыграла основную роль в уменьшении гиперфильтрации и способствовала снижению/ликвидации микропротеинурии.

Наиболее впечатляющими стали результаты коррекции липидограммы на фоне титрования аторвастатина в 4-компонентной лечебной комбинации препаратов. Уровень ЛПНП снизился с 2,3 ± 0,1 ммоль/л до 1,7 ± ± 0,1 ммоль/л (t = 4,24, P < 0,001), а индекс атерогенности — с 5,4 ± 0,3 до 3,3 ± 0,1 (t = 6,64, P < 0,001). При этом, как следует из приведенных в табл. 2 данных, количество больных с достигнутым нормальным уровнем ЛПНП и индексом атерогенности достоверно увеличилось (P < 0,001). Безусловно, это достигнуто в результате использования титрованной дозы у всех больных, что не выполнялось у пациентов до вхождения в исследование, а также более строгого контроля модификации стиля жизни. Следует подчеркнуть, что рекомендации по лечению дислипидемий (2011) [7] нацеливают на достижение целевых значений ЛПНП для всех пациентов с СД 2-го типа и ХБП (при СКФ менее 60 мл/мин) как категорий очень высокого риска с помощью агрессивной тактики гиполипидемической терапии.

СКФ также имела однонаправленную тенденцию к улучшению, вместе с тем достоверных отличий по количеству пациентов с сохранением функции почек не получено (табл. 2). Очевидно, это обусловлено короткими сроками исследования и влиянием дополнительных неучтенных факторов. СКФ увеличилась в целом по группе с 79 ± ± 11 мл/мин до 84 ± 10 мл/мин (t = 0,80, н/д). У одного пациента в результате использованной схемы лечения отмечалось повышение креатинина крови и снижение СКФ менее 30 мл/мин, что послужило основанием для исключения его из исследования.

В исследовании «УНИКУМ» использованы препараты одного производителя — Киевского витаминного завода. Нежелательных побочных действий, выходящих за рамки статистически достоверных отличий от представленных в инструкциях, не получено.

Современный протокол RemissionClinic [5] предполагает назначение рамиприла 5 мг (или другого ИАПФ в эквивалентной дозе), затем доза титруется до максимальной. Второй этап — назначение лосартана 50 мг (или другого БРА), титрование дозы до максимальной и целевого АД Ј Ј 120/80 мм рт.ст., не допуская снижения диастолического АД менее 60 мм рт.ст. Статин назначается всегда с антипротеинурической целью. Тиазидные или петлевые диуретики добавляются по необходимости. Антагонист альдостерона в небольшой дозе также может быть назначен с целью уменьшения протеинурии. Вторая линия антигипертензивных препаратов — b-блокаторы (при ЧСС более 60 в 1 мин) или БКК. При этом авторы обращают внимание на целесообразность использования политаблеток, в особенности для экономически неразвитых стран.

Впервые возможность использования фиксированных комбинаций в единой таблетке была предложена S. Yusuf [8], а результаты довольно успешного исследования TIPS в снижении кардиальных рисков доложены в 2009 году [9, 10]. Вместе тем приоритетность политаблетки оспаривалась другими авторами [11].

Фактически в приведенном исследовании мы намеренно ушли от двойной блокады РАС ввиду ограниченности ее использования в амбулаторной практике. Обычно двойная блокада находит свое применение в нефрологических клиниках, где осуществляется жесткий контроль изменения СКФ, которая, как известно, может существенно снижаться (ONTARGET), в особенности у лиц старше 55 лет, имеющих сниженный функциональный резерв почек.

Еще на один аспект проведенного исследования хотелось бы обратить внимание. Использованные препараты производства ПАО «Киевский витаминный завод» являются генерическими, а стоимость курса предложенной комбинацией составляет около 280–300 грн/мес, годового — 3360–3600 грн/мес.

Именно на целесообразность фиксированных комбинаций с экономической точки зрения обращается особое внимание в последние годы. Так, университетом Queensland (Австралия) [12] были проанализированы клинические исследования до 2009 года с акцентом на фиксированные комбинации в профилактике сердечно-сосудистой патологии. Было продемонстрировано, что фиксированная комбинация трех антигипертензивных препаратов в половинной дозе в сочетании со статином представляет собой наиболее экономически обоснованную профилактическую терапию, стоимость которой не превышает 200 долларов США. При этом предполагается, что применяемые медикаменты являются генериками, а форма использования их — одна таблетка (polypill).

В представленном нами исследовании не было фиксированной комбинации в одной таблетке, очевидно, это дело будущего. Вместе с тем предпринята попытка строгого соблюдения приема препаратов в 4-компонентной схеме, хотя и с дозовыми вариациями. Нам представляется целесообразным поднять вопрос о создании фиксированных комбинаций и их включении в ближайшие производственные планы отечественных фармацевтических компаний.

Таким образом, нам представляется перспективной разработка подхода с использованием фиксированной комбинации (возможно, политаблетки) для коррекции АД у пациентов группы высокого/очень высокого риска в амбулаторной практике.

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:

1. 4-компонентная схема терапии демонстрирует высокую многонаправленную эффективность в снижении АД, улучшении показателей липидограммы, снижении микроальбуминурии и сохранении функции почек у пациентов с артериальной гипертензией высокого/очень высокого риска.

2. Переносимость 4-компонентной схемы лечения позволяет рекомендовать представленную тактику терапии для дальнейшего исследования в амбулаторной практике.

Благодарности: автор и исследователи благодарны ПАТ КВЗ за помощь в организации исследования «УНИКУМ».

Конфликт интересов: автор получал гонорары за представление продукции КВЗ.