Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Газета «Новости медицины и фармации» 16(222) 2007

Вернуться к номеру

Применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты при лечении больных с метаболическим синдромом

Авторы: С.С. Чубенко, д.м.н., профессор, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Значительное количество исследований последних лет, проводимыx специалистами различного профиля, посвящено изучению патогенеза, диагностике и лечению ряда заболеваний, обусловленных метаболическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет (СД), метаболический синдром (МС), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в том числе неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), холестероз желчного пузыря (ХЖП) и др.) (И.Е. Чазова и соавт., 2006; Л.Б. Лазебник и соавт., 2005; Харченко и соавт., 2006).

Учитывая схожесть патогенетических механизмов этих патологических процессов, целесообразен поиск лекарственных средств, обладающих универсальностью действия, минимальными побочными эффектами, а также синергизмом и потенцированием действия других лекарственных средств, используемых при лечении метаболических нарушений.

МС отражает набор факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), основу которого составляет инсулинорезистентность (ИР).

Распространенность МС, по данным разных авторов, составляет 5–20 %.

В связи с тем, что МС представляет собой комплекс метаболических нарушений, патогенетически связанных между собой, чрезвычайно сложно определить первопричину в патогенезе МС.

Компенсаторные возможности организма также генетически детерминированы и зависят от факторов внешней среды. Из таких факторов наиболее важными и способствующими развитию МС являются избыточное употребление пищи, содержащей жиры, и низкая физическая активность.

Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения, насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение инсулина в клетку. Кроме того, жиры более калорийны, поэтому при употреблении жиров организм получает в 2 раза больше калорий. Снижение физической активности — второй по значимости после переедания фактор, способствующий развитию ожирения и ИР.

Концепция ИР при МС унифицирована и расширена в общеизвестной публикации G.M. Reaven (1988), в лекции по случаю присуждения медали Бантинга. Reaven постулировал, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия предрасполагают к развитию метаболической триады — артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия (ГЛ) и СД, лежащей в основе большинства ССЗ.

Ожирение не было им включено в первоначальный список состояний, связанных с ИР, но он указывал, что ожирение коррелирует с гиперинсулинемией и АГ. Термин «метаболический синдром» в настоящее время упрочил свои позиции в медицинской литературе благодаря признанию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Третьему докладу Национальной образовательной программы CLIJA по холестерину (ATP III) (Л.А. Звенигородская и соавт., 2007).

Бурный рост распространенности ожирения и СД II типа способствует прогрессированию атеросклероза вследствие дислипидемии, АГ и, следовательно, повышает смертность от ССЗ. Не случайно МС был назван J. Kaplan (1989) «смертельным квартетом» (ожирение — СД — АГ — атеросклероз), позже трансформировавшимся в «смертельный секстет» (G. Enzi, 1994).

МС — комплекс многих сцепленных на биохимическом и физиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других заболеваний, связанных с атеросклерозом. Три его обязательных маркера — абдоминальное ожирение, АГ, ГЛ — в подавляющем большинстве случаев сопряжены с ИР тканей.

Варианты клинического течения МС:

— абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и ГЛ;

— абдоминальное ожирение и гиперлипидемии без явных признаков нарушения углеводного обмена;

— абдоминальное ожирение и НТГ без признаков ГЛ;

— абдоминальное ожирение и гипергликемия натощак без признаков нарушения липидного обмена.

Рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованные в 2001 г., в большей степени отвечают клиническим нуждам и эпидемиологическим требованиям. Выделены следующие основные компоненты МС:

1) ОТ > 89 см для женщин и > 102 см для мужчин;

2) уровень ТГ > 150 мг/дл (1,69 ммоль/л);

3) содержание ХС ЛПВП < 50 мг/ дл (1,29 ммоль/л) для женщин и < 40 мг/дл (1,04 ммоль/л) для мужчин;

4) САД выше 135 мм рт.ст. и/или ДАД выше 85 мм рт.ст.;

5) содержание глюкозы натощак > 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

Диагноз МС устанавливается при наличии трех или более указанных признаков.

Сравнительная характеристика критериев АТР III и ВОЗ представлена в табл. 1, 2.

Раздел «Нарушения регуляции углеводного обмена» (НРУО) впервые был включен в диагностические стандарты нарушений углеводного обмена ВОЗ в 1998 г. К НРУО относят нарушение гликемии натощак, НТГ и постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Диагностические критерии для различных категорий представлены в табл. 3.

Для своевременного выявления СД комитет экспертов ВОЗ (1998) рекомендует проводить обследование всех пациентов старше 45 лет на уровень глюкозы, содержащейся в крови, каждые 3 года, а также пациентов более молодого возраста при наличии у них ожирения, наследственной отягощенности по СД, этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска, гестационного диабета в анамнезе, АГ, ГЛ, выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак, а также в случае рождения ребенка весом более 4,5 кг.

Диагностические критерии СД (ВОЗ, 1998) представлены в табл. 4.

ИР — снижение чувствительности инсулинозависимых тканей к действию инсулина. Это состояние характеризуется недостаточным биологическим ответом клеток и тканей на инсулин при его достаточной концентрации в крови. Выделяют периферическую и печеночную ИР.

Причиной возникновения периферической ИР является уменьшение поглощения глюкозы поперечно-полосатыми мышцами и жировой тканью, а также уменьшение синтеза в них гликогена и жира. Печеночная ИР приводит к увеличению продукции глюкозы печенью преимущественно за счет глюконеогенеза, в меньшей степени — за счет распада гликогена.

В настоящее время установлено, что ИР связана с дисфункцией эндотелия, в том числе продукцией оксида азота (Л.А. Звенигородская и соавт., 2007). Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом, способствует высвобождению оксида азота эндотелиальными клетками и инсулинобусловленной вазодилатации. При наличии ИР происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ , нарушаются процессы эндотелийзависимой вазодилатации, свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтетазы. В дальнейшем с увеличением веса и усугублением ИР происходит увеличение выраженности гиперинсулинемии и гиперлептинемии, что способствует повышению активности симпатической нервной системы, задержке натрия и воды и как следствие — повышению АД.

Как известно, инсулин стимулирует продукцию ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1), который подавляет процессы фибринолиза. При таких состояниях, как ИР, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, АГ, СД II типа, уровень ИАП-1 повышается, приводя к нарушениям в системе фибринолиза.

В настоящее время НАЖБП признана самым распространенным в популяции заболеванием печени, обычно поражающим больных средних лет с избыточной массой тела, страдающих СД и/или ГЛ, обращающихся за медицинской помощью с жалобами, не связанными с заболеванием печени, и почти всегда имеющих бессимптомную гепатомегалию. Биопсия печени является наиболее специфичным и чувствительным диагностическим методом выявления заболевания, позволяющим одновременно оценить и прогноз болезни.

Ожирение — тесно связанное с МС и НАЖБП состояние; большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение ИМТ на 10–40 %, хотя до 25 % больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР. Высокая степень ожирения и тяжесть ИР увеличивают риск развития НАСГ.

Патологическое (II–III ст.) ожирение в 95–100 % случаев сочетается с развитием жировой дистрофии и в 20–47 % случаев — с НАСГ.

СД II типа (или НТГ) ассоциируется с НАЖБП в 75 % случаев: у 60 % больных верифицируется жировая дистрофия, у 15 % — НАСГ.

С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: ГЛ диагностируется у 20–80 % больных НАСГ.

Особняком стоит НАСГ, связанный с приемом лекарств, синдромом избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке, синдромом нарушенного всасывания, воспалительными заболеваниями кишечника, хирургическими вмешательствами на тонкой кишке, голоданием, полным парентеральным питанием и т.д., то есть вторичный НАСГ (П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков, 2006).

Безусловный интерес в аспекте МС представляет и ХЖП. По заключению У. Лейшнера, ХЖП выявляется у 5–45 % оперированных больных. По данным других авторов, частота встречаемости ХЖП колеблется от 4,6 до 40,1 %, 39 % случаев выявляются при холецистэктомии и 46 % случаев — при аутопсии. В патогенезе ХЖП можно выделить следующие факторы:

— нарушение метаболизма холестерина;

— уменьшение ХС ЛПВП, появление модифицированных ЛПВП;

— снижение акцепции свободного холестерина с мембран периферических клеток;

— изменение фосфолипидного состава поверхностного монослоя ЛП-частиц;

— модификация апобелков (изменение соотношения АпоВ/АпоА1 — увеличение поступления холестерина в клетку);

— усиление пассивного и активного (в составе везикул с модифицированным и немодифицированным апобелком) транспорта холестерина из перенасыщенной желчи в цитоплазму эпителиальной клетки слизистой желчного пузыря;

— интенсивное поглощение липидов макрофагами в результате модификации их апобелкового компонента. Уровень АпоСЗ — маркер метаболизма липопротеидов (ЛП), богатых триглицеридами. Апобелки Е 3/3, Е 4/4 ответственны за модификацию белков-переносчиков и их рецепторов, что приводит к перенасыщению макрофагов липопротеидами, превращая их в пенистые клетки;

— трансформация макрофагов в пенистую клетку → накопление в слизистой желчного пузыря → замедленное выведение холестерина из стенки желчного пузыря;

— нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря;

— снижение фосфолипидного состава ЛПВП → снижение лецитина (фосфатидилхолина) → снижение соотношения лецитин/сфингомиелин → маркер снижения холестерин-акцепторных свойств ЛПВП.

Учитывая, что основным органом, в котором осуществляется синтез холестерина и формируются основные кластеры нарушенного метаболизма липидов, является печень, целесообразно продолжить изучение патологии на уровне гепатоцита. При обследовании пациентов с нарушением обмена холе-стерина было обращено внимание на то, что у 62 % больных с атерогенной дислипидемией выявляется стеатогепатит.

Высокий процент ХЖП у больных со стеатогепатитом — повод для дальнейшего изучения проблемы с позиции последовательных событий: патология гепатоцита → атерогенная дислипидемия → стеатоз печени → ХЖП (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007).

ХЖП — патология, которая в первую очередь связана с нарушением липидного метаболизма в печени, приводящим к абсорбции и накоплению в стенке желчного пузыря липидов из желчи, проявляющаяся изменением литогенности желчи, нарушением его моторно-эвакуаторной функции, требующая медикаментозного лечения (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007).

Основными направлениями в лечении МС и НАЖБП являются:

1. Снижение массы тела:

немедикаментозная коррекция: повышение двигательной активности (как минимум 30–40 минут интенсивных физических упражнений или ходьбы в быстром темпе не менее 5–6 раз в неделю); диетическая коррекция массы тела за счет снижения калорийности пищи и уменьшения ее объема. Предпочтение отдается сложным, богатым клетчаткой (не менее 40–50 г в день) углеводам (овощи и фрукты, в меньшей степени зерновые), так чтобы они составляли 50–60 % суточного калоража. Жиры не должны превышать 30 % от общей калорийности пищи. Предпочтение следует отдавать ненасыщенным (растительным) и рыбным жирам, тогда как животные следует ограничить до уровня менее 10 % от общей калорийности пищи. Суточное потребление холестерина не должно превышать 300 мг в день, количество белков — 12–20 % от общей калорийности пищи (преимущественно за счет растительных белков и содержащихся в постных сортах мяса, птицы, всех сортов рыбы);

медикаментозная коррекция назначается лишь при отсутствии эффекта от диетических и режимных (физическая активность) мероприятий. В этих случаях назначают препараты для снижения массы тела.

2. Коррекция углеводного обмена в основном направлена на уменьшение уровня глюкозы в крови и на преодоление ИР тканей. Наиболее перспективными в этом плане препаратами являются метформин (группа бигуанидов) и розиглитазон (группа тиазолидиндионов). Если метформин обеспечивает подавление в печени процесса образования глюкозы с последующим ее выходом в кровяное русло, то розиглитазон уменьшает ИР тканей и устраняет дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин.

3. Коррекция артериального давления с достижением целевого уровня, который для пациентов с нарушенным углеводным обменом составляет 130/85 мм рт.ст. В выборе конкретной схемы лечения АГ врач должен придерживаться обязательного правила, в соответствии с которым антигипертензивный препарат наряду со способностью эффективно снижать артериальное давление и поддерживать его на целевом уровне в течение суток должен оптимизировать гемодинамические показатели и кровоснабжение жизненно важных органов, не вызывать развития метаболических нарушений (дислипидемии, НТГ, нарушения электролитного состава крови). Соблюдение этого правила особенно актуально в лечении МС. С предложенных позиций препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл) и блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов, или сартаны (ирбесартан, лосартан, эпросартан). Они не только способствуют нормализации артериального давления и поддержанию его на целевом уровне в течение суток, но и оказывают благоприятное действие на почки и обмен веществ. Способность повышать чувствительность тканей к инсулину, снижать в крови уровни глюкозы, триглицеридов и повышать уровень холестерина ЛПВП позволяет считать α-адреноблокаторы (доксазозин) с метаболической точки зрения очень выгодными в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако отсутствие адекватного контроля АД в течение суток, эпизоды гипотонии в значительной степени нивелируют названные позитивные метаболические эффекты α-адреноблокаторов. Увы, большинство мочегонных препаратов (диуретиков), за исключением индапамида и β-адреноблокаторов (средства первой линии лечения АГ), отрицательно влияют на углеводный и липидный обмен, что ограничивает их использование в коррекции АГ у пациентов с МС. Справедливости ради следует заметить, что высокоселективные β-адреноблокаторы (бетаксолол и небиволол), а также селективный, объединяющий β- и α-блокирующие эффекты целипролол могут использоваться в качестве антигипертензивных препаратов у пациентов с МС. Из антагонистов кальция преимущественно следует использовать дигидропиридиновые производные третьего поколения (амлодипин и др.) или пролонгированные формы дилтиазема.

4. Коррекция атерогенной дислипидемии проводится преимущественно статинами. В соответствии с Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III), устранение дислипидемии (нормализация холестерина ЛПНП, снижение триглицеридов и повышение холестерина ЛПВП) рассматривается в качестве основной цели лечения, направленного на снижение смертности от ССЗ. В исследовании Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS), результаты которого опубликованы в Am. Heart Journal (№ 5, November 2003), убедительно доказан липидмодифицирующий потенциал наиболее часто применяемых статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) в лечении пациентов с МС.

Статины являются наиболее сильнодействующими препаратами, снижающими уровень холестерина. Подавляя синтез холестерина за счет блокады ключевого фермента — ГМГ-КоА-редуктазы, препараты понижают концентрацию холестерина в гепатоцитах.

Данные препараты, особенно симвастатин и розувастатин, оказались не только эффективными, но и достаточно безопасными гиполипидемическими средствами в достаточно широком диапазоне (20–80 мг) терапевтических доз. Мы использовали розувастатин в дозе 10 мг/сут.

Побочным действием статинотерапии является повышение активности АЛТ, АСТ более чем в 3 раза от нормальных величин. С целью профилактики и коррекции повышения уровней трансаминаз эффективно назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Применение статинов на фоне НАСГ может вызывать прогрессирование морфологических изменений печени, у 16,6 % больных приводит к медикаментозному поражению печени (Н.В. Мельникова и соавт., 2007).

Применение препаратов УДХК у больных широкого профиля с НАЖБП, в том числе НАСГ, ХЖП, желчнокаменной болезни с наличием холестериновых камней, полипами желчного пузыря является патогенетически обоснованным благодаря основным механизмам действия УДКХ: антихолестатическому (подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, их всасывание в подвздошной кишке, способствует их выведению из организма), цитопротективному (вследствие гидрофильности улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждения), иммуномодулирующему. Влияние УДХК на обмен холестерина позволяет рассматривать возможность ее применения для коррекции липидных нарушений у таких больных. Больным с НАСГ для коррекции липидного спектра крови в качестве альтернативы (учитывая негативное влияние статинов на печень с возможностью развития лекарственного гепатита) можно назначать препараты УДХК, например Урсосан, ПРО.МЕД.ЦС Прага а.с. (Н.В. Мельникова и соавт., 2007).

УДХК представляет собой третичную желчную кислоту, образующуюся под действием бактериальных ферментов из 7-кетолитохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Интересно, что химические формулы УДХК и гидрофобной хенодезоксихолевой кислоты (С24Н4О4) идентичны, различаются только позиции гидроксильной группы атома С7: β-положение у первой и α-положение у второй. Именно 7-я β-позиция ОН-группы определяет гидрофильность и отсутствие токсичных свойств УДХК. Желчь человека содержит следовые количества УДХК — 0,5–1 %.

Механизмы действия УДХК многообразны и пока окончательно не изучены. Накопленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом:

— холеретический эффект: 1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке; 2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы, ведущая к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот; 3) индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;

— цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, ведущее к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам;

— антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, блокирующее, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов;

— иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 4, 6, TNF-α, ИФН-γ);

— гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, снижение синтеза холестерина в печени, снижение экскреции холестерина в желчь;

— литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней;

— антифибротический эффект: в экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения;

— антиоксидантные свойства УДХК связывают с изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот. Эти эффекты сопряжены с воздействием УДХК на систему цитокинов.

Общепринятой дозировкой УДХК (Урсосана) считается 10–13–15 мг на кг веса в сутки, но результаты исследований как при алкогольной болезни печени (АБП), так и при других болезнях печени, протекающих с холестазом, весьма убедительно указывают на целесообразность во многих случаях назначения более высоких доз препарата.

УДХК — безопасное лекарственное средство, практически не имеющее побочного действия. Возможно некоторое послабление стула.

Таким образом, УДХК представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия с хорошим профилем безопасности. Его эффективность при различных поражениях печени, в том числе и при МС, обусловлена патологическими механизмами последних, однако требует подтверждения в дальнейших клинических испытаниях.

За последнее время доказана лечебная эффективность препаратов УДХК. Урсосан обладает прямым цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием. В пилотных исследованиях применение УДХК (в дозе 10–13–15 мг/кг/день) в течение 12 месяцев сопровождалось значительным улучшением показателей печеночных тестов, липидного обмена, уменьшением явлений стеатоза печени без существенного снижения массы тела. При применении статинов и одновременном назначении Урсосана установлено улучшение показателей липидного спектра крови.

Итак, отмечается неуклонный рост заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями, таких как НАЖБП, МС, ХЖП, ожирение, АГ, ЖКБ, приводящие к фатальным исходам.

В патогенезе развития МС, НАЖБП, ХЖП, ЖКБ отмечается общность (наличие ИР, нарушение липидно-углеводного обмена и т.п.).

Печень, несомненно, является органом-мишенью при МС, более того, у больных с МС отмечается поражение гепатопанкреатобилиарной системы более чем в 50 % случаев, что обосновывает целесообразность назначения больным этой группы препаратов УДХК, эффективность которай для лечения таких пациентов доказана.

Кроме того, статины, являющиеся наиболее эффективными препаратами для коррекции липидно-углеводного обмена, могут вызывать лекарственные поражения печени, что является нередкой причиной их отмены. В таких случаях показано применение Урсосана для профилактики и устранения побочных эффектов, без отмены статинов, тем более что у данных препаратов отмечается синергизм действия, что дает возможность использовать минимально эффективные дозы статинов в лечении больных данной группы.

Выводы

1. Препараты УДХК (Урсосан) целесообразно использовать более чем у 50 % больных МС с поражением печени.

2. Статины являются наиболее эффективными препаратами для коррекции липидно-углеводного обмена, но могут вызывать лекарственные поражения печени, что обосновывает целесообразность назначения Урсосана параллельно с назначением статинов.

3. Необходимы дальнейшие исследования использования препаратов УДХК у больных с МС.



Вернуться к номеру