Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Міжнародний ендокринологічний журнал 3 (43) 2012

Повернутися до номеру

Рациональное назначение производных сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом 2-го типа

Автори: Панькив В.И., Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины

Рубрики: Ендокринологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

В статье дана характеристика группы производных сульфонилмочевины, отдельное внимание уделено глимепириду.

Futures of sulfonylurea group are given in the article, special attention was paid to glimepiride.

У статті подана характеристика групи похідних сульфонілсечовини, окрема увага приділена глімепіриду.


Ключові слова

сахарный диабет, производные сульфонилмочевины, глимепирид.

diabetes mellitus, sulfonylurea, glimepiride.

цукровий діабет, похідні сульфонілсечовини, глімепірид.

В Украине производные сульфонилмочевины остаются наиболее назначаемыми антигипергликемизирующими средствами терапии сахарного диабета (СД) 2-го типа. В основе сахароснижающего действия этих препаратов лежит стимуляция выработки инсулина b-клетками поджелудочной железы. Среди препаратов своего класса выделяется глимепирид, поскольку он сочетает мощное гипогликемизирующее действие со свойством уменьшать резистентность периферических тканей к инсулину, а также с другими полезными эффектами, имеющими прямое отношение к профилактике сердечно-сосудистых осложнений диабета. Согласно алгоритмам Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (2012), выбор варианта сахароснижающей терапии зависит от текущего и целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Стартовое лечение СД 2-го типа включает рекомендацию по изменению образа жизни (максимально приближенного к так называемому здоровому) и прием метформина. В случае неэффективности назначенной терапии комбинируются сахароснижающие препараты различных групп.

Глимепирид используется в клинической практике с 1995 г. Основные преимущества глимепирида в сравнении с другими производными сульфонилмочевины — быстрое и полное всасывание и возможность использования один раз в сутки. Риск развития гипогликемии при использовании глимепирида относительно низкий. В крупном проспективном популяционном исследовании сообщалось, что частота тяжелых случаев гипогликемии при использовании этого препарата в 6,5 раза ниже, чем при лечении глибуридом. При использовании глимепирида также наблюдалось менее выраженное увеличение массы тела, чем при использовании других производных сульфонилмочевины, при сопоставимом сахароснижающем эффекте у больных СД 2-го типа. Кроме того, глимепирид повышает чувствительность к инсулину инсулинозависимых тканей. На поверхности b-клетки, продуцирующей инсулин, глимепирид со-единяется с сульфаниламидным рецептором, который связан с трансмембранным АТФ-зависимым калиевым каналом. Специфическим центром его взаимодействия с сульфаниламидным рецептором является 65-кДа белковый участок, который отличается от того, с которым связывается большинство других производных сульфонилмочевины. Связывание производных сульфонилмочевины с одним из участков рецептора блокирует связывание с любыми другими участками сульфаниламидных рецепторов, и таким образом проявляется аллостерическое ингибирование действия сульфаниламидов. Именно поэтому комбинация различных препаратов сульфаниламидов лишена какого-либо клинического смысла.

Когда препарат сульфонилмочевины связывается с рецептором, АТФ-зависимый калиевый канал b-клетки закрывается, что блокирует поступление калия из внеклеточного пространства внутрь b-клетки, а это, в свою очередь, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. В ответ потенциалзависимые кальциевые каналы клеточной мембраны открываются, кальций поступает внутрь b-клетки, его концентрация в b-клетке повышается, что стимулирует секрецию инсулина.

По сравнению с глибуридом глимепирид обладает в 2–3 раза меньшим сродством к сульфаниламидному рецептору b-клетки, но в 2,5–3 раза более высокой частотой ассоциации с рецептором и в 8–9 раз более высокой частотой диссоциации с ним. В результате сульфаниламидный рецептор блокируется глимепиридом в меньшей степени, чем другими производными сульфонилмочевины, что, как полагают, и является причиной низкого риска развития гипогликемии на фоне лечения глимепиридом.

После приема внутрь глимепирид быстро всасывается, и его биодоступность достигает 100 %, причем на нее практически не влияет прием пищи. У человека 99 % глимепирида циркулирует в крови в связанном с белками плазмы виде, преимущественно с альбумином. Он метаболизируется в печени и не экскретируется в неизмененном виде с мочой в отличие от производных сульфонилмочевины первого поколения, которые выделяются в неизмененном виде, главным образом почками.

После приема максимум концентрации глимепирида достигается через 2–3 ч, и он линейно зависит от дозы препарата в пределах 1–8 мг. Период полувыведения (t1/2) при однократном приеме составляет 5 часов и возрастает до 9 ч при повторном приеме. Но при этом постоянный прием препарата не сопровождается его кумуляцией. При приеме глимепирида два раза в сутки наблюдаются два пика его концентрации в сыворотке крови (Cmax), а один раз в сутки — один пик. Кратность приема глимепирида не влияет на время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Tmax). Значение Cmax при однократном приеме препарата выше, чем при двукратном, хотя это и не влияет на дозу препарата, поступившую в системный кровоток.

Не обнаружено достоверных отличий в отношении показателей Cmax, Tmax, периода полувыведения в зависимости от ожирения у больных СД 2-го типа. Преимущественно печеночный метаболизм глимепирида позволяет использовать его у лиц с незначительными нарушениями функции почек; однако поскольку он является стимулятором секреции инсулина, клиренс инсулина при нарушении функции почек будет замедлен, что повышает риск развития гипогликемии.

Rosenkranz и соавт. изучали действие глимепирида у больных с нарушением функции почек. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) доза глимепирида 1–4 мг была достаточной для того, чтобы достичь целевых значений гликемии. Всего лишь 1 мг/сут глимепирида был необходим больным с выраженными поражениями почек (клубочковая фильтрация < 22 мл/мин). Полагают, что повышение относительного клиренса препарата при ХПН связано с нарушением связывания его с белками — при поражении почек больше глимепирида находится в несвязанном состоянии. С учетом представленных результатов при использовании глимепирида у больных с ХПН и клубочковой фильтрацией < 22 мл/мин лечение следует начинать с минимальной его дозы (1 мг), тщательно отслеживая эффект препарата.

Заболевания печени не влияют на фармакокинетику глимепирида, однако, учитывая небольшое количество исследованных с заболеванием печени, при использовании препарата у больных с этой патологией необходимо проявлять осторожность.

Глимепирид усиливает как первую, так и вторую фазы секреции инсулина как при нормальном уровне глюкозы крови, так и при гипергликемии. Максимальная активность в отношении снижения уровня глюкозы крови достигается через 2–3 часа, и сахароснижающий эффект после однократного введения может продолжаться до 24 ч. Максимальный уровень инсулина и С-пептида в крови наблюдается через 2 часа после приема глимепирида, он усиливает стимуляцию секреции инсулина, вызванную повышением гликемии после приема пищи. В условиях как эугликемии, так и гипергликемии наблюдается линейная зависимость между концентрацией глимепирида в крови и секрецией инсулина.

Глимепирид повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину как in vivo, так и in vitro. Возможно, это происходит за счет стимуляции активности глюкозотранспортного белка GLUT4.

Несмотря на то что глимепирид обладает сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам на кардиомиоцитах, он не нарушает так называемое ишемическое прекондиционирование (в отличие от некоторых других производных сульфонилмочевины). Суть ишемического прекондиционирования заключается в том, что кратковременная ишемия миокарда, не вызывающая его инфаркта, снижает риск развития инфаркта миокарда при длительной ишемии. Поскольку производные сульфонилмочевины подавляют открытие АТФ-зависимых калиевых каналов, они могут нарушать данный адаптационный ответ миокарда, развивающийся с участием этих каналов. Это отличительное качество глимепирида может быть связано с тем, что в отличие от других производных сульфонилмочевины он влияет на активность АТФ-зависимых калиевых каналов на сарколемме, но не на активность митохондриальных каналов кардиомиоцитов. Несмотря на то что клиническое значение ишемического прекондиционирования у людей не изучено, из полученных экспериментальных данных можно предположить, что глимепирид имеет преимущество по сравнению с другими производными сульфонилмочевины у больных с повышенным риском развития инфаркта.

Обобщая проведенные исследования, можно сделать следующие выводы относительно монотерапии глимепиридом в сравнении с плацебо: глимепирид эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после приема пищи, причем независимо от частоты приема препарата — один или два раза в сутки; глимепирид усиливает секрецию инсулина в ответ на прием пищи и практически не влияет на тощаковый уровень инсулинемии; лечение глимепиридом позволяет достичь целевых значений HbA1c у значительной части больных СД 2-го типа.

Dills и Schneider представили результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором изучалась эффективность монотерапии глимепиридом в сравнении с монотерапией глибуридом у 577 больных СД 2-го типа. Через 1 год лечения не наблюдалось достоверных различий в отношении гликемии натощак, постпрандиальной гликемии или уровня HbA1c между двумя группами (глимепирид в сравнении с глибуридом). Однако частота гипогликемии была ниже у больных, получавших глимепирид (1,7 % против 5,0 %; p = 0,015).

Аналогичные данные были представлены в работе Draeger и соавт., описывающей многоцентровое проспективное двойное слепое исследование у больных СД 2-го типа, в котором также сравнивали эффективность глимепирида (n = 524) и глибурида (n = 520). Было показано, что глимепирид (1–8 мг один раз в сутки) обеспечивает такой же метаболический контроль, что и глибурид (2,5–20 мг/сут), однако глимепирид реже приводил к эпизодам гипогликемии (105 против 150). Вместе с тем на фоне лечения глимепиридом наблюдалось существенно меньшее повышение инсулинемии (p = 0,04) и С-пептида крови (p = 0,03) натощак, чем при лечении глибуридом. Этим отчасти объясняется меньшая частота гипогликемий у больных, получающих глимепирид.

Charpentier и соавт. исследовали эффективность комбинированной терапии метформином и глимепиридом у 372 больных СД 2-го типа с исходно неэффективной монотерапией метформином. В исследовании были сформированы три группы: монотерапия метформином (M), монотерапия глимепиридом (G) и комбинация метформина и глимепирида (M + G). В результате комбинация глимепирида и метформина оказалась существенно эффективнее, чем монотерапия каждым из препаратов. Изменение гликемии натощак по сравнению с исходным уровнем: группа M = 0,8 ± 0,4 ммоль/л; группа G = 0,7 ± 0,3 ммоль/л; группа M + G = –2,4 ± ± 0,2 ммоль/л; изменение постпрандиальной гликемии по сравнению с исходным уровнем: группа M = 1,1 ± ± 0,8 ммоль/л; группа G = 0,3 ± 0,5 ммоль/л; группа M + G = –2,6 ± ± 0,3 ммоль/л; изменение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем: группа M = 0,07 ± ± 0,14 %; группа G = 0,27 ± 0,09 %; группа M + G = = –0,74 ± 0,08 %.

Umpierrez и соавт. представили результаты рандомизированного исследования 203 больных СД 2-го типа с плохо контролируемой гликемией, которым назначали фиксированную дозу метформина в комбинации с модифицируемой дозой глимепирида или пиоглитазона. Титрование доз глимепирида/пиоглитазона до максимальных производили в течение 26 недель. В обеих группах лечения наблюдалось сопоставимое и достоверное снижение средних показателей HbA1c (p = 0,0001) и гликемии натощак (p < 0,05) по сравнению с исходными уровнями. Комбинированная терапия метформином и глимепиридом приводила к более быстрому, чем при лечении метформином и пиоглитазоном, снижению уровня HbA1c (p < 0,05) и достижению уровня HbA1с ≤ 7 % (медиана 80–90 дней против 140–150 дней, p = 0,024). Уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в конце исследования были достоверно выше у больных, получавших пиоглитазон (p < 0,05). Уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) повышались на фоне лечения пиоглитазоном и понижались при использовании глимепирида (p = 0,0001).

Глимепирид является единственным производным сульфонилмочевины, одобренным FDA для комбинированной терапии с инсулином, что изучалось в ряде исследований.

В многоцентровом исследовании, проведенном у больных в возрасте 45–70 лет с избыточным весом и СД 2-го типа, плохо контролируемым монотерапией производными сульфонилмочевины, было показано, что комбинация глимепирида с одной вечерней инъекцией микст-инсулина 70/30 (НПХ и простой инсулин) обеспечивала столь же эффективный контроль над уровнем глюкозы крови, что и более сложный режим введения с многократными инъекциями без использования пер-оральных препаратов.

Kabadi и соавт. предполагают, что глимепирид в большей степени уменьшает потребность в инсулине, чем другие производные сульфонилмочевины (толазамид, глибурид или глипизид).

Отсутствие прибавки массы тела является важным показателем качества медикаментозного лечения больных СД 2-го типа, так как основной патогенетический фактор СД 2-го типа — инсулинорезистентность — вызывает ожирение. В этом отношении глимепирид имеет существенное преимущество перед другими производными сульфонилмочевины и инсулином, так как в отличие от них не вызывает прибавки веса на фоне эффективного контроля гликемии.

В исследовании S. Martin и соавт. в течение 12 месяцев сравнивали влияние глимепирида и глибурида на массу тела у 520 амбулаторных больных СД 2-го типа. Оказалось, что в конце исследования средняя потеря массы тела и снижение индекса массы тела по отношению к исходным показателям были выше в группе глимепирида (–2,0 ± 4,0 кг и –0,7 ± 1,4 кг/м2), чем в группе глибурида (–0,58 ± 3,70 кг и –0,2 ± 1,3 кг/м2) (p < 0001).

Несмотря на то что опубликованные исследования по безопасности и переносимости глимепирида не превышают 2–3 лет, они многочисленны и включают более 5 тыс. больных СД 2-го типа. В плацебо-контролируемых исследованиях большая часть нежелательных явлений, связанных с глимепиридом (гипогликемия, головокружение, астения, головная боль, сыпь и тошнота), возникала менее чем у 2 % больных СД 2-го типа, а такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как рвота, боль в животе и диарея, встречались менее чем у 1 % больных. Эти исследования указывают на то, что нежелательные явления, связанные с глимепиридом, встречаются не чаще, а в ряде случаев — даже реже, чем при использовании других производных сульфонилмочевины.

Наиболее важным нежелательным клиническим эффектом глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, является гипогликемия. Holstein и соавт. сравнивали частоту развития тяжелой гипогликемии (устраняемой внутривенной инъекций глюкозы или введением глюкагона) у больных, получавших глимепирид или глибурид. Результаты этого исследования показали, что суммарная частота гипогликемии при использовании глимепирида была в 6,5 раза ниже, чем при использовании глибурида.

Снижение риска развития гипогликемии также особенно важно для больных, занимающихся спортом или регулярно делающих физические упражнения. Massi-Benedetti и соавт. показали, что физическая нагрузка у больных СД 2-го типа, получающих глимепирид, вызывает статистически достоверное снижение уровней С-пептида и инсулина по сравнению с больными, получающими глибурид. Это наблюдение позволяет предположить, что на фоне лечения глимепиридом сохраняется физиологическая способность подавлять секрецию эндогенного инсулина, чем можно объяснить снижение частоты развития гипогликемии во время физических упражнений и после них у больных, получающих глимепирид.

Таким образом, глимепирид является высокоэффективным сахароснижающим препаратом для лечения СД 2-го типа, который можно использовать в виде монотерапии (один раз в сутки) или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами несульфаниламидной группы, включая инсулин. Глимепирид эффективно снижает уровни гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и HbA1с и обладает хорошим профилем безопасности.

Глимепирид не влияет на массу тела и создает меньший риск развития гипогликемии при СД 2-го типа, чем другие стимуляторы секреции инсулина. Полученные данные позволяют предположить, что глимепирид может быть более безопасным, чем другие производные сульфонилмочевины, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку он не блокирует ишемическое прекондиционирование. Это очень важное обстоятельство, так как большое число больных СД 2-го типа страдают ишемической болезнью сердца.


Список літератури

1. Древаль А.В. Лечение сахарного диабета. — М.: ЭКСМО, 2010.

2. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes // J. Diabetes Complications. — 2004. — Vol. 18 (6). — P. 367-376.

3. Massi-Benedetti M. Glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a review of the worldwide therapeutic experience // Clin. Ther. — 2003. — Vol. 25 (3). — P. 799-816.

4. Matsuki M., Matsuda M., Kohara K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride in type 2 diabetic patients: compared effects of once-versus twice-daily dosing // Endocr. J. — 2007. — Vol. 54 (4). — P. 571-576.

5. Overkamp D., Volk A., Maerker E. et al. Acute effect of glimepiride on insulin-stimulated glucose metabolism in glucose-tolerant insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25 (11). — P. 2065-2073.

6. Attorrese G., Massi-Benedetti M. Quality and behaviour generic versus amaryl under stress conditions // Diabetes Technology and Therapeutics. — 2007. — Vol. 9 (3). — P. 287-296.

7. Umpierrez G., Issa M., Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — Vol. 22 (4). — P. 751-759.

8. Kabadi M.U., Kabadi U.M. Efficacy of sulfonylureas with insulin in type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. — 2003. — Vol. 37 (11). — P. 1572-1576.

9. Fritsche A., Schweitzer M.A., Haring H.U. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. — 2003. — Vol. 138 (12). — P. 952-959.

10. Martin S., Kolb H., Beuth J. et al. Change in patients’ body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study // Diabetologia. — 2003. — Vol. 46 (12). — P. 1611-1617.


Повернутися до номеру