Журнал «Медицина неотложных состояний» 2 (41) 2012

Парацетамол (ацетаминофен) является единственным представителем парааминофенолов, который используется в клинической практике в качестве эффективного аналгетика и антипиретика. Он быстро абсорбируется из тонкого кишечника после приема внутрь с биодоступностью от 63 до 89 % (Oscier&Milner, 2009), что определяет возможность получить хороший аналгетический эффект при приеме внутрь. Кроме того, широко используется ректально и внутривенно.

С 1997 года на кафедре анестезиологии и интенсивной терапии под руководством члена-корреспондента НАН и НАМН Украины, профессора Л.В. Усенко было начато проведение исследований, направленных на оптимизацию послеоперационного обезболивания в различных областях хирургии. Начало этим работам положило изучение действия препаратов парацетамола и их комбинаций. Это нашло отражение в серии публикаций (Усенко Л.В. с соавт., 1997, 2000; Кобеляцкий Ю.Ю. с соавт., 1997, 2000, 2001, 2002).

Механизм действия

Точный механизм реализации эффектов парацетамола остается не до конца ясным. В отличие от опиоидов у него нет известных эндогенных мест связывания, а в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) он не подавляет активность периферической циклооксигеназы. В последнее время появляются данные о центральном антиноцицептивном эффекте парацетамола, который реализуется по пути L-аргинин — NO. Хотя механизм аналгетической эффективности парацетамола остается неустановленным, он может прямо или косвенно угнетать центральные циклооксигеназы (в частности, ЦОГ-3). Среди других возможных важных механизмов упоминаются активация эндоканнабиноидной системы и спинальных серотонинергических путей (Bertolini et al., 2006; Botting, 2006; Pickering et al., 2006; Mallet et al., 2008; Pickering et al., 2008). Установлено предотвращение парацетамолом продукции простагландинов на уровне клеточной транскрипции независимо от циклооксигеназной активности (Mancini et al., 2003). Связь с серотонинергическими механизмами доказана у добровольцев, когда совместное введение антагонистов серотониновых рецепторов трописетрона и гранисетрона блокировало аналгетические эффекты парацетамола (Pickering et al., 2006; Pickering et al., 2008). Клиническое значение этих находок еще не доказано. Таким образом, многие авторы среди основных механизмов реализации эффектов парацетамола упоминают ингибирование изоферментов циклооксигеназы, взаимодействие с эндогенными опиоидными путями, активацию серотонинергического бульбоспинального пути, вовлечение оксида азота или активацию каннабиноидно-ваниллоидной системы (Mattia A. еt al., 2009).

Эффективность

Парацетамол эффективен для устранения острой боли (Toms et al., 2008; Toms et al., 2009; Weil et al., 2007). Эффективность его может варьировать в зависимости от модели боли (Oscier&Milner, 2009). Отмечена значительно меньшая эффективность препарата при ортопедических процедурах в сравнении со стоматологическими (Gray et al., 2005). В раннем послеоперационном периоде пероральное введение может привести к значительным колебаниям плазменной концентрации препарата после одинаковой его дозы, оставаясь в субтерапевтических концентрациях у части пациентов (Holmer Pettersson et al., 2004). В одинаковых дозах пероральный парацетамол был менее эффективным и его действие развивалось медленнее в сравнении с внутривенным, но было эффективнее ректального. Быстрорастворимые таблетки парацетамола абсорбировались значительно быстрее, чем обычная его форма (Rygnestad et al., 2000). Он показал равную эффективность со многими НСПВП, такими как кеторолак (Varrassi et al., 1999; Zhou et al., 2001), диклофенак (Hynes et al., 2006) и метамизол (Landwehr et al., 2005). В то же время по эффективности он не уступал морфину с лучшей переносимостью после челюстно-лицевых операций (Van Aken et al., 2004), хотя имелось доказательство «эффекта потолка» (Hahn et al., 2003). В сравнении с парекоксибом пропарацетамол (внутривенный предшественник парацетамола) вызывал аналогичную степень опиоидсохраняющего эффекта после операции, хотя при использовании парекоксиба пациенты чаще оценивали эффективность аналгезии как хорошую и отличную (Beaussier et al., 2005).

Комбинации парацетамола и НСПВП оказались более эффективными в сравнении с изолированным его использованием, но доказательства преимущества одних НСПВП перед другими были ограниченны и не имели определенного клинического значения (Hyllested et al., 2002; Romsing et al., 2002). Кроме того, стоимость такой комбинации значительно выше. Важной стратегией использования ректального парацетамола также является его комбинация с НСПВП. Даже у детей после ортопедических операций, в отличие от операций на мягких тканях, комбинация 100 мг/кг ацетаминофена и 4 мг/кг кетопрофена оказалась эффективной (Hiller A. еt al., 2006). Парацетамол (15 мг/кг) показал равную эффективность с трамадолом (1 мг/кг) у детей после тонзилл­эктомии как в отношении эффективности, так и по побочным эффектам (Uysal H.Y. et al., 2011).

Однократное введение внутривенного парацетамола. Согласно Кокрановскому обзору Tzortzopoulou A. еt al., (2011) оценили эффективность использования внутривенного парацетамола и пропарацетамола (предшественника парацетамола) у взрослых и детей для послеоперационного обезболивания. Показано, что внутривенные формы парацетамола и пропарацетамола обеспечивали эффективную аналгезию в течение 4 часов у 37 % пациентов с болью после операций. Внутривенный парацетамол оказался более эффективным аналгетиком в сравнении с пропарацетамолом.

Внутривенные формы парацетамола широко используются как эффективные аналгетики после операций (Sinatra et al., 2005). В аналогичных дозах его действие развивалось быстрее, чем пероральной формы парацетамола (Moller, Sindet-Pedersen et al., 2005). При одинаковой аналгетической эффективности частота боли в месте инфузии была значительно меньше после использования внутривенного парацетамола в сравнении с его прешественником пропарацетамолом (Moller, Juhl et al., 2005). В связи с хорошей биодоступностью и устойчивостью пер­орального парацетамола использование внутривенной формы должно быть ограничено только клиническими ситуациями, когда прием препарата внутрь невозможен или нежелателен.

Особый интерес представляет эта форма препарата для анестезиологической практики, так как характеризуется быстрым достижением максимальной плазменной концентрации — через 15 мин, период полувыведения у взрослых составляет 2,7 ч, у детей — 1,5–2,0 ч, у грудных детей — 3,5 ч (цит. по Савустьяненко А.В., 2012).

Важным является вопрос о наиболее эффективных дозировках парацетамола. У взрослых и детей массой более 50 кг максимальная разовая доза составляет 1 г парацетамола, максимальная суточная доза — 4 г парацетамола. Интервал между введениями препарата должен составлять не менее 4 ч. Обычно применяют от 1 до 4 инфузий в первые сутки от начала болевого синдрома (послеоперационный период), при необходимости продолжительность лечения может быть увеличена, однако она не должна превышать 72 ч (3 сут.), а общее количество инфузий — 12 (Mattia A. еt al., 2009).

Роль однократной дозы парацетамола доказана в лечении послеоперационной боли. После удаления зубов показано преимущество пероральной дозы 1000 мг в сравнении с более низкими дозами (Weil et al., 2007). В метаанализе 1000 мг имели преимущество перед 500 мг (McQuay&Moore, 2007). В более широких метаанализах не показана зависимость «доза — ответ» среди доз 500, 600–650 и 975–1000 мг; уровень побочных эффектов в них был сравним с плацебо (Toms et al., 2008). Сравнение 2 высокодозовых режимов перорального парацетамола у молодых пациентов при удалении третьего моляра не показало различия дозировок 90 и 60 мг/кг (Zacharias et al., 2007). У аналогичной группы пациентов в другом исследовании внутривенное введение 2 г парацетамола оказалось более эффективным в сравнении с 1 г в отношении обезболивания (Juhl et al., 2006).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Wininger S.J. et al., 2010) у пациентов после лапароскопической хирургии с болью средней и тяжелой степени показана эффективность обеих дозировок парацетамола (1000 мг каждые 6 часов и 650 мг каждые 4 часа). Следует отметить побочные эффекты в виде запоров, метеоризма, тошноты и головной боли. После больших абдоминальных операций парацетамол в дозе 4 г в день в добавление к меперидину сокращал использование опиоидов, время экстубации и связанные с опиоидами побочные эффекты в ОИТ (Memis D. еt al., 2010). Показана полезность парацетамола как компонента многокомпонентной аналгезии. В работе турецких авторов отмечается эффективность добавления парацетамола к лидокаину для проведения внутривенной региональной анестезии (Sen H. еt al., 2009). К 3 мг/кг лидокаина добавляли внутривенный парацетамол 300 мг. Это позволяло уменьшить турникетную боль, повысить качество анестезии и снизить потребление аналгетиков после операции.

Стандартная дозировка 1 г внутривенного параце­тамола была эффективнее в большинстве опубликованных исследований. В работе Cakan T. et al. (2008) пациенты при поясничных ламин- и дискэктомиях получали 1 г парацетамола в конце операции и в течение первых суток. Отмечено повышение аналгетического потенциала без снижения побочных эффектов наркотических аналгетиков. По эффективности аналгезии после лапароскопической холецистэктомии парацетамол не уступал парекоксибу и вызывал меньшую потребность в аналгетической медикации в сравнении с ним в 1-й день после операции. 10 мг внутривенного дексаметазона во время операции являются хорошей добавкой к обоим режимам аналгезии (Tiippana E. et al., 2008). Внутривенный парацетамол является оправданной альтернативой пероральному ибупрофену в качестве добавки к контролируемой пациентом аналгезии (КПА) морфином после кесарева сечения (Alhashemi J.A. et al., 2008). Немецкими авторами показана эквивалентность внутривенного парацетамола 1 г в сравнении с 1 г дипирона после операций по поводу рака молочной железы (Kampe S. et al., 2006). Аналогичные результаты при хирургии сетчатки показаны Landwehr S. et al. (2005). При мини-дискэктомии дипирон превосходит по эффективности парацетамол, парекоксиб и плацебо в раннем послеоперационном периоде с минимальными побочными эффектами (Grundmann U. et al., 2006).

В амбулаторной хирургии кисти парацетамол 1 г показал сравнимую эффективность с метамизолом с небольшим количеством побочных эффектов. Трамадол был более эффективен в качестве аналгетика, но значительно уступал вышеназванным препаратам в отношении побочных эффектов (Rawal N. еt al., 2001).

Внутривенный парацетамол является безопасным и эффективным обезболивающим средством первого выбора при лечении легкой и умеренной послеоперационной боли в случаях, когда пер­оральные средства непрактичны или когда требуется быстрое наступление эффекта (Smith H.S., 2011). В некоторых клинических ситуациях дополнение к НСПВП парацетамола способно нивелировать их негативное влияние. Так, добавление парацетамола к диклофенаку позволило снизить его негативное влияние на формирование костной мозоли.

В спинальной хирургии пропарацетамол показал свою эффективность в комбинации с морфином и снижал его потребление (Hernбndez-Palazуn J. еt al., 2001). 2 г парацетамола имели преимущество перед 1 г при малых операциях на кисти (D. Cornesse et al., 2010). Описаны превентивные эффекты внутривенного парацетамола (Arici S. еt al., 2009) у пациентов при абдоминальной гистерэктомии. 1 г парацетамола вводили за 30 мин до индукции в наркоз или за 30 мин до окончания операции. Это обеспечивало хорошее качество послеоперационной аналгезии со снижением потребления опиоидов и минимальными побочными эффектами. В другой работе, посвященной спинальной хирургии, не показано аналогичного эффекта (Toygar P. еt al., 2008).

Заслуживает внимания мнение ключевых экспертов в области лечения послеоперационной боли. Профессор Hugo Van Aken, заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии, зам. медицинского директора Университетского госпиталя г. Мюнстер (Германия), отмечает, что внутривенный парацетамол является препаратом выбора в ­послеоперационном периоде для всех пациентов, которые не получают местные анестетики.

Обобщенную стратегию лечения послеоперационной боли в данной клинике можно представить следующим образом:

— около 90 % хирургических пациентов испытывают послеоперационную боль слабой или умеренной интенсивности. Как правило, они получают комбинацию внутривенного парацетамола и НСПВП в качестве терапии выбора. В том случае, если применения этой комбинации недостаточно для облегчения боли, дополнительно назначают опиоиды;

— оставшиеся 10 % пациентов, которые в послеоперационном периоде испытывают боль сильной интенсивности, находятся под наблюдением специалистов службы по острой боли. В 2002 г. 71 % пациентов была назначена контролируемая пациентом эпидуральная анестезия, 23 % применялись другие методы регионарной анестезии и 6 % — внутривенная контролируемая пациентом аналгезия;

— больных, получавших контролируемую пациентом эпидуральную анестезию, через 2 дня постепенно переводили на стандартную обезболивающую терапию. С этой целью использовали внутривенный парацетамол;

— больным, получавшим контролируемую пациентом аналгезию, одновременно вводили внутривенный парацетамол и НСПВП. Таким образом удавалось прекратить применение опиоидов.

Внутривенный парацетамол является аналгетиком выбора в послеоперационном периоде для всех пациентов, которым не проводится эпидуральная анестезия в послеоперационном периоде. Он вводится в ходе операции, за 30 мин до окончания хирургического вмешательства, после чего повторные инфузии осуществляются каждые 6 ч. Общая суточная доза у взрослых составляет 4 г.

Применение внутривенного парацетамола в повседневной практике с 1995 г. выявило слудующие его положительные свойства: его аналгезирующий эффект хорошо доказан; его воздействие в раннем послеоперационном периоде является более быстрым и эффективным, чем перорального парацетамола; выраженный обезболивающий эффект позволяет снизить дозу морфина; это препарат с высоким уровнем безопасности.

Более того, внутривенная форма парацетамола очень удобна, так как не требует разведения и может вводиться непосредственно медицинской сестрой. Вследствие этого внутривенный парацетамол, по мнению авторов, должен стать основным препаратом для лечения послеоперационной боли в Германии, так как ни один из доступных аналгетиков не обладает таким перечнем преимуществ (Brodner G. еt al., 2000).

Парацетамол является эффективной добавкой к опиоидной аналгезии, снижая потребность в наркотических препаратах на 20–30 % при обычном режиме дозирования даже при использовании его пероральных или ректальных форм (Romsing et al., 2002). Использование перорального парацетамола в более высоких ежедневных дозах (1 г каждые 4 часа) в добавление к КПА морфином уменьшало интенсивность боли, сокращало длительность использования КПА и повышало удовлетворение больных (Schug et al., 1998). В другом метаанализе комбинация парацетамола и КПА опиоидами снижала потребление морфина, но не оказывала влияния на повышение эффективности обезболивания и количество вызванных опиатами побочных эффектов (Elia et al., 2005; Remy et al., 2005).

Безопасность

Самым важным преимуществом парацетамола на сегодняшний день является его безопасность. Внутривенный парацетамол хорошо переносится, практически не вызывает побочных эффектов и не вступает во взаимодействие с другими препаратами. Он не оказывает выраженного влияния на агрегацию тромбоцитов и потому может быть предпочтительным ненаркотическим аналгетиком при операциях с проблемным хирургическим гемостазом. Не следует забывать, что препарат взаимодействует с варфарином с увеличением МНО (Mahe et al., 2005; Parra et al., 2007).

Парацетамол, особенно внутривенный, обладает меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с НСПВП и может использоваться в случаях, когда последние противопоказаны (астма, пептическая язва в анамнезе и др.). Он отличается от нестероидных противовоспалительных средств и наркотических аналгетиков редкими побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы (Jahr J.S., 2010). Ограниченно (осторожно или в сниженных дозировках) парацетамол применяется у больных с активными заболеваниями печени, алкоголизмом в анамнезе и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. С другой стороны, некоторые авторы указывают на то, что он может использоваться безопасно при патологии печени и имеет преимущество перед НСПВП, а также что терапевтические дозировки парацетамола, по крайней мере при кратковременном использовании, маловероятно вызовут гепатотоксичность у пациентов, которые принимают средние или большие дозы алкоголя (Bensonetal, 2005; Graham et al., 2005; Oscier&Milner, 2009). Не существует доказательства, что пациенты со сниженными запасами глутатиона (пациенты с нарушением питания, циррозом, гепатитом C или ВИЧ) имеют повышенный риск печеночной дисфункции при использовании терапевтических доз парацетамола (Benson et al., 2005; Graham et al., 2005; Oscier&Milner, 2009). По мнению Brodner et al. (2000), не стоит переоценивать риск печеночных осложнений при использовании парацетамола. По их мнению, гепатотоксическое действие не является существенной проблемой, так как оно всегда связано с неправильным применением препарата. Даже при использовании многократных доз внутривенного парацетамола (1 г каждые 6 часов и 650 мг каждые 4 часа) у 213 взрослых пациентов для лечения острой боли и лихорадки длительностью до 5 дней он оказался безопасным и хорошо переносимым (Candiotti K.A. et al., 2010). Потребовалось исключение из исследования только 8 % пациентов с выраженной сопутствующей патологией вследствие побочных эффектов. Большинство негативных эффектов со стороны печени расценивались в контексте основной патологии, травмы и операции и не были следствием введения парацетамола.

На основании вышеизложенного и собственного опыта использования парацетамола и его комбинаций с другими аналгетиками можно утверждать, что появление внутривенной формы парацетамола — препарата Инфулган (корпорация «Юрія-фарм») позволит повысить эффективность аналгезии после оперативных вмешательств в различных областях хирургии, обеспечить опиоидсберегающие эффекты обезболивания, более полно реализовать стратегию многокомпонентной аналгезии, нивелировать некоторые побочные эффекты других аналгетиков, повысить безопасность аналгезии и оптимизировать соотношение «польза — риск» аналгезии.