Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(10) 2007

В начале ХХI столетия важнейшей медицинской и социальной проблемой в мире является ежегодно прогрессирующий рост инвалидности и смертности населения вследствие тромбоэмболических осложнений (ишемический инсульт, инфаркт миокарда), наиболее часто развивающихся при гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС). Согласно статистическим данным, в Украине каждые 4 минуты диагностируется инсульт и каждые 11 минут — инфаркт миокарда. После инсульта только 10–15 % больных возвращаются к трудовой деятельности. По этим показателям Украина вышла на первое место в Европе.

В последние годы результаты больших международных рандомизированных исследований внесли существенный вклад в понимание патогенетических механизмов, участвующих в процессе внутрисосудистого тромбообразования при артериальной гипертензии. Оказалось, что фактор риска связан не только с повышением артериального давления (АД), но и с нарушением липидного спектра и гемостатического баланса крови. Эти сведения легли в основу формирования новой комплексной стратегии фармакологической терапии, включающей антигипертензивные, липидемические (статины) и антитромботические средства (аспирин, клопидогрель). В многочисленных международных рекомендациях основное внимание было сосредоточено на методологии коррекции АД и липидного спектра, при этом не уделялось должного внимания контролю за состоянием биомаркеров свертывающей и фибринолитической систем цельной крови, играющих ключевую роль в процессе образования тромбов [29, 34]. Кроме того, несмотря на требование доказательной медицины о необходимости проведения лабораторных исследований для объективизации эффективности терапии, эксперты анализировали лишь клинические показатели и характер конечных точек. Тем не менее полученные на большом эпидемиологическом масcиве результаты позволили доказать целесообразность применения антиагрегантов для профилактики сосудистых осложнений. Аспирин был признан эффективным и безопасным средством, которое в низкой дозе (75–100 мг в сутки) обеспечивает снижение частоты развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда на 25–30 % [11]. Столь низкая результативность, по мнению проф. В. Лалушека (Австрия, 2005), сви­детельствует о нашей ущербности, ибо у 4 пациентов из 5 мы не в силах предотвратить развитие повторного инсульта даже при корректной профилактике. Этот факт соответствует результатам больших клинических исследований, выявивших развитие инсульта у 30–40 % больных на фоне применения аспирина [6]. Таким образом, фармакологическая неадекватность несет на себе печать клинического и субклинического (silent stroke) инсульта [22], являющегося лидирующей причиной инвалидности [10]. Становится очевидным, что при назначении всем больным идентичных доз антиагреганта без адекватного лабораторного контроля неизбежно возникнет трагический прецедент, поскольку препарат в одних случаях будет применяться необоснованно (при нормо- и гипокоагуляции), а в других (при высокой степени активности коагуляцион­ного потенциала) не произведет профилактического эффекта [12, 15, 30, 32, 35].

В последние годы при более объективном анализе причин сосудистых осложнений исследователи чаще начали обращать внимание на отсутствие в клинике надежных принципов идентификации угрозы развития инсульта и на несовершенство существующей тактики его профилактики [21, 27, 33]. Малоэффективный алгоритм лечения кардиологических больных и прогрессирующий рост инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний стали предметом озабоченности научных коллективов Китая, Японии, Новой Зеландии, Швеции, Италии, Канады. Для улучшения патогенетической терапии в Америке в январе 2004 года Национальный институт неврологии и инсульта (NINDS) создал рабочую группу под названием «Stroke Risk Assessment and Future Stroke Primary Prevention Trials», приоритетное направление которой сфокусировано на профилактике инсульта. В Украине перспективная концепция профилактики сосудистых осложнений была разработана еще в 1994 году, однако ввиду равнодушия руководителей здравоохранения она превратилась в кокон непроницаемости, тогда как смертность за последние 10 лет увеличилась на 60 %. Несмотря на существующие потенциальные возможности, в последнем Приказе Министерства здраво­охранения Украины № 436 от 03.07.2006 года (протокол­ надання медичної допомоги хворим із гіпертонічною хворобою за підписом директора департаменту орга­нізації та розвитку медичної допомоги населенню Р.О. Моісеєнко) также не предусмотрена индивидуальная тактика антитромботической терапии под контролем­ исследования свертывающей и фибринолитической систем цельной крови.

Поскольку традиционные факторы риска не позволяют врачу в амбулаторных и стационарных условиях предвидеть надвигающуюся угрозу внутрисосудистого тромбоза, становится очевидной перспектива лабораторных тестов, отражающих состояние коагуляции крови и липидного спектра [36]. Подобную точку зрения поддерживает Jack Hirsh [20], отметивший в монографии «Guidelines for antithrombotic therapy», что для устранения проблематичности менеджмента инсульта и для оптимизации антитромботического лечения врач должен иметь сведения о наличии гиперкоагуляционного состояния. Однако благие пожелания автора остаются за пределами его лабораторной возможности, и он при транзиторной ишемической атаке без адекватного контроля назначает аспирин в дозе 50–325 мг 1 раз в сутки или в дозе 50–100 мг при наличии у больных высокого риска желудочного кровотечения. Между тем в 4 плацебо-контролируемых исследованиях положительное действие аспирина наблюдали при назначении дозы препарата от 75 до 1300 мг [31].

Наиболее часто в клинической практике гиперкоагуляционное состояние, лежащее в основе предтромботического состояния, определяют по увеличению концентрации фибриногена, снижению свободного гепарина, увеличению толерантности плазмы к гепарину, депрессии фибринолиза. Однако при всестороннем анализе результатов стало очевидным, что эти тесты вариабельны и не позволяют устанавить причинную связь с тромбозом [5, 13]. В конце ХХ столетия исследователи стали чаще использовать более современные биомаркеры (активированное парциальное тромбопластиновое время, тромбинантитромбин III комплекс, международное нормализованное отношение, тромбиновое время, протеин С, D-димеры, протромбиновый фрагмент 1+2, ингибитор активатора плазминогена I и плазминоген-альфа-2-антиплазминовый комплекс), которые, как оказалось, также имеют низкую чувствительность, не способны выявить латентную патологию, могут ложно нарушаться у больных с инсультом, не позволяют установить причинную связь с тромбозом и определить терапевтическую дозу антикоагулянта на границе его эффектив­ности и безопасности. При этом, по данным C.D. Bush­nell с соавт. (2002), 46 % академических невро­патологов не имеют представления о том, как идентифицировать коагулопатию при ишемическом инсульте, 11 % врачей не наблюдали влияния коагуляционных тестов на менеджмент, а 84 % уделяют этому вопросу менее 25 % времени. В контексте сказанного нами было обращено внимание на появившиеся в литературе опасения, что оценка тестов может быть запутанной для специалистов, не знакомых с коагуляцией (can be daunting for noncoagulation specialists) [9], а результаты исследования сопряжены с несогласованностью между ними: «too many tests, too much conflicting data» [7]. В последние годы чаще начали обсуждать необходимость индивидуальной оценки риска тромбоза и причины фармакологической геморрагии [14]. Однако при рассмотрении этого вопроса специалисты постоянно наталкивались на то обстоятельство, что у больных с инсультом рутинные тесты на тромбофилию не позволяют осуществить надежный ее скрининг, у врача отсутствует уверенность в том, какой тест заказывать, как интерпретировать результаты, когда изменять терапию [18] и постоянно у многих возникают сомнения: «Сan we predict early recurrence in acute stroke?» [23]. Представленные факты дают основание констатировать, что для решения актуальной проблемы первичной и вторичной профилактики внутрисосудистого тромбообразования первостепенное внимание в клинической практике следует сконцентрировать на необходимости использования такого интегрального биомаркера, который обеспечит выявление гемостатического фактора риска и степень его выраженности в цельной крови. Этот тест-индикатор должен качественно распознавать предтромботическое состояние и использоваться при вычислении индивидуальной дозы широко применяемых антиагрегантов.

Учитывая актуальность проблемы, нами была разработана лабораторная технология «Коагулоскоп- ТС» (патент Украины), позволяющая в одной пробе цельной крови (0,1 мл) исследовать процесс формирования всех фаз коагуляционного каскада и фибринолиз сгустка, определить 36 параметров и вычислить два интегральных биомаркера — модуль коагуляции и модуль фибринолиза. Полученные этим методом ­клинические результаты были опубликованы ранее [2–4] и представлены на веб-сайте www.konsilium.kiev.ua

К основным достоинствам нашей технологии относится появившаяся возможность осуществлять индивидуальный контроль за состоянием гемостатического модуля коагуляции (МК) и модуля фибринолиза (МФ) как базовых клинических индикаторов фактора риска внутрисосудистого тромбообразования. Указанные модули содержат суммарную информацию основных показателей физико-химического процесса энзиматических реакций, протекающих при образовании сгустка и его фибринолизе. Из общего числа интегральных показателей для вычисления МК используется время образования сгустка, соотношение между свертывающей и антисвертывающей системами, масса сгустка и его плотность в конце III фазы коагуляционного каскада. Благодаря специальной компьютерной программе, осуществляющей контроль за направленностью изменения этих параметров по отношению к нормальному состоянию, диагностируются индивидуальные нарушения в виде гипер- или гипокоагуляции.Следует отметить, что патофизио­логическая сущность этих сдвигов, особенно в сторону гиперкоагуляции (тромбофилии), до настоящего времени не имеет международного определения, хотя и связана с высоким фактором риска развития тромбоза [18]. Мы полагаем, что новые интегральные тесты позволят внести вклад в клиническую терминологию нарушений гемостаза. По нашим данным, гиперкоагуляцией следует называть такое состояние гемостатического баланса цельной крови, при котором в III фазе коагуляционного каскада время образования сгустка, его размер и плотность превышают референтные пределы, а соотношение между параметрами антисвертывающей и свертывающей систем находится ниже нормального лимита. Для гипокоагуляции характерен противоположный сдвиг указанных параметров.

Так как в клинической практике гемостатический фактор риска должен указывать не только на характер нарушения гемостаза, но и на его выраженность, мы представляем МК в таком варианте, который позволит врачу выявить гипер- или гипокоагуляцию и степень их нарушения. Поскольку показатель степени связан с патогенезом заболевания, в настоящее время он является единственным клиническим индикатором, позволяющим оценить тяжесть фактора риска тромбообразования (или геморрагии), вычислить индивидуальную дозу антиагрегантных средств и принять решение о способе их применения.

Референтные пределы МК в физиологических ­условиях находятся в пределах от –I cт. до +I ст., где знак «+» указывает на сдвиг в сторону гиперкоагуляции и обозначается как МГК+, а знак «–» — в сторону гипокоагуляции (МГК–). По нашим предыдущим данным (Врачебное дело, 2006, № 8), МГК+ II ст. соответствует низкому фактору риска, МГК+ III, IV и V ст. — признак среднего риска, а МГК+ VI, VII и VIII cт. ­свидетельствует о наличии высокого фактора риска. МГК+ IX и Х ст. (чрезмерно высокий фактор риска) мы выявляли при максимальной активизации внутрисосудистого тромбообразования у больных с артериальной гипертензией, осложнившейся острым ишемическим инсультом. Следует отметить, что существующее в литературе представление о тромбофилии как о состоянии с высокой угрозой тромбообразования не позволяет врачу предвидеть эту угрозу без конкретной информации о степени выраженности МГК+, особенно у пациентов с атипичной клинической картиной. По нашим данным, при артериальной гипертензии II–III ст. тромбофилия (а точнее, МГК+ VI,VII и VIII ст.) имеет место только у 25,58 % больных.

Второй модуль (МФ) отражает состояние фибринолитической активности за дискретное время исследования и вычисляется по количеству растворившейся и нерастворившейся массы сгустка и по ее остаточной плотности. Результат оценивается в процентах по отношению к должным параметрам. Такой подход более качественный, чем оценка общего фибринолиза по времени реакции без учета массы сгустка. Например, если у пациента с гиперкоагуляцией цельной крови дискретное время фибринолиза сгустка составляет 260 мин (норма 180 мин), то при оценке этого результата врач предполагает, что имеется депрессия фибринолиза на 44,44 %. Однако если учесть, что в этом случае масса сгустка соответствовала 100 ммоль/л (норма 60 ммоль/л), то оказывается, что в норме этот сгусток должен раствориться за (180 х 100 : 60) 300 мин. Следовательно, у пациента фибринолитическая активность не снижена, а увеличена на 13,34 %. Представленная интерпретация позволяет сформулировать положение, согласно которому гиперфибринолиз (или МГФ+) — это такое состояние фибринолитической системы цельной крови, при котором количество растворившейся массы сгустка превышает нормальный лимит за дискретное время реакции (15 мин). Обратная динамика показателей указывает на наличие де­прессии фибринолиза, при которой модуль обозначает­ся как МДФ–. Выраженность нарушения МГФ+ и МДФ– также определяется по величине степени (от I до X) сдвига. По нашим предыдущим данным, у всех больных с острым инсультом (n = 10) на 7-й день лечения фраксипарином наряду с гиперкоагуляцией имела место депрессия фибринолиза, при которой МДФ– III, IV и VI ст. был у 38,46 %, а VII, VIII, IX и Х ст. — у 46,15 % больных.

О практической возможности оптимизации индивидуального лечения кардиологических больных в Украине выше европейских стандартов свидетельствуют представленные ниже примеры обследования и лечения амбулаторных пациентов, обратившихся в наш центр в 2005 году.

Пример 1. Пациент А. (67 лет, масса тела 85 кг) с артериальной гипертензией III ст. (24.08.05 перенес острый ишемический инсульт с правосторонним гемипарезом) и ИБС (стенокардия напряжения и покоя, атеро­склероз коронарных артерий) 16.10.05 обратился в поли­клинику по поводу повышения артериального давления до 160/100 мм рт.ст. (в течение 3 лет), сохраняющейся слабости и сниженной функции правой руки и появившейся ангинозной боли. 15.10.05 вызывал скорую помощь. В течение последнего месяца принимал аспирин (100 мг 1 раз в сутки) и каптопрес (1 табл. 2 раза в сутки).­ ЭКГ — без признаков нарушения коронарного кровообращения. Общий анализ крови: Hb — 172 г/л, эр. — 5,500000, тромбо­циты — 217000. Липидограмма: индекс атерогеннос­ти 7,6 (норма < 3), ТГ — 2,17 (норма < 1,71 ммоль/л), ХСЛПВП — 0,88 (норма > 1,42 ммоль/л), ХСЛПНП — 5,74 (норма < 1,33 ммоль/л), ХСЛПОНП — 0,98 (норма < 1,0 ммоль/л), ХС общ. — 7,6 (норма < 5,17 ммоль/л). Некоторые тесты коагулограммы цельной крови: ­время образования сгустка — 1080,0 (норма — 612,63 ± ± 14,87 с), масса сгустка — 116,80 (норма — 49,76 ± ­± 2,25 ммоль-экв/л)­,­ плотность сгустка — 2010,0 (норма — 1082,57 ±34,26 усл.ед.), соотношение между ем­костью противосвертывающей и свертывающей систем — 80,10 (норма — 141,44 ± 4,34 %), начало фибринолиза сгустка — 1260,0 (норма — 689,6 ± 16,75 с), активность фиб­ринолиза по отношению к норме — 36,50 (норма — 99,26 ± ± 2,49 %), отношение между реальным и должным количеством растворившегося сгустка — 267,80 (норма 102,26 ± 3,8 %), плотность сгустка после фибринолиза — 680,0 (норма 230,13 ± 5,25 усл. ед.), МГК+ VII ст. (высокий фактор риска тромбообразования), МДФ– VI ст. (рис. 1).

Для ургентной оптимизации индивидуального лечения 16.10.05 была назначена комплексная патогенетическая терапия, включавшая:

1) пентоксифиллин 100 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 4 дней;

2) ацелизин (в индивидуальной дозе, вычисленной по данным МГК+ и массе тела) 800 мг внутримы­шечно 1 раз в сутки в течение 4 дней;

3) каптоприл 12,5–25,0 мг 3 раза в день под контролем АД;

4) симвастатин, нитраты, мемоплант, поливитамины.

Через 4 дня (21.10.05) общее самочувствие улучшилось, АД 135-145/90 мм рт.ст., уменьшилась слабость правой руки, реже появлялась головная боль, начал выхо­дить на прогулку. По данным коагулограммы: МГК+ IV ст. (средняя степень риска), МДФ– I ст. Учитывая сохранение высокой степени гиперкоагуляции, указанная тактика лечения была продлена еще на 3 дня.

24.10.05 увеличился объем движений в правой руке, отсутствует боль в области сердца, АД в пределах 140/90 мм рт.ст. По данным коагулограммы цельной крови:­ МГК+ I ст., МДФ– I ст. Положительная динамика гемо­статического фактора была следствием снижения массы сгустка (с 116,8 до 54,3 ммоль-экв/л), его плотности (с 2010,0 до 1230,0 усл.ед.) и увеличения соотношения между антисвертывающей и свертывающей системами цельной крови (с 80,10 до 140,6 %). При этом начало фибринолиза сгустка сократилось с 1260 до 840 с, остаточная плотность сгустка снизилась с 680 до 240 усл.ед., а фибринолитическая активность по отношению к норме для данной массы сгустка увеличи­лась с 36,5 до 99,5 %. Для дальнейшего лечения вместо пентоксифиллина и ацелизина был назначен аспирин (100 мг в сутки) + клопидогрель (75 мг в сутки).

15.11.05. После 3-недельной комплексной терапии увеличилась чувствительность правой руки, меньше зябнут ноги, имела место однократная стенокардия, которая быстро купировалась нитроглицерином. ЭКГ сохранялась в пределах нормы. По данным липидограммы произошло снижение ХС общ. до 6,8 ммоль/л, индекса атерогенеза до 5,2, ХСЛПНП до 5,08 ммоль/л, ТГ до 1,37 ммоль/л. Вместе с тем было обращено внимание на заторможенность пациента при ответах на вопросы и на общую депрессию.

Следует отметить, что, по данным литературы, при сердечно-сосудистых заболеваниях депрессивный синдром наблюдается у 30–45 % больных [17] и является фактором риска смертельного исхода после инсульта, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда [24–26]. В настоящее время известно, что в патогенезе этого состояния принимает участие увеличение активности тромбоцитов [8, 25]. Динамика индикаторов коагуляционной и фибринолитической систем в литературе не представлена.

На фоне выявленной депрессии повторное исследование коагулограммы цельной крови свидетельствовало о наличии резкого ухудшения гемостатического баланса: МГК+ соответствовал IX ст. (чрезмерно высокий фактор риска), а МДФ– трансформировался в V ст. В связи с этим незамедлительно была назначена терапия, включавшая фраксипарин (0,3 мл подкожно 1 раз в сутки), ацелизин (980 мг внутримышечно 1 раз в сутки), пентоксифиллин (100 мг 1 раз в день внутривенно капельно на 200,0 мл физраствора).

20.11.05. После 4-суточного интенсивного лечения АД сохранялось в пределах 145–150/85–90мм рт.ст., головная и ангинозная боль не беспокоила, слабость правой руки и общая слабость практически отсутствовали, а на вопрос о самочувствии быстро последовал лаконичный ответ: «Совсем другое дело». Клиническая картина коррелировала с положительной динамикой коагулограммы, указывающей на снижение МГК+ до II ст. и МДФ– до II cт.

Для продолжения амбулаторного лечения вместо парентеральных средств был назначен аспирин 200 мг 1 раз в сутки + клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки на фоне прежней базовой терапии (нитраты, ингибитор АПФ, статины).

16.12.05. После 3-недельного лечения самочувствие сохранялось стабильным: слабость в правой руке отсутствовала, АД было в пределах 140/95 мм рт.ст., боль в области сердца не беспокоила, ЭКГ — без признаков­ нарушения коронарного кровообращения. По данным коагулограммы: МГК+ II ст., МДФ– I cт.

06.01.06. Пациент сообщил по телефону о хорошем самочувствии.

Контрольное исследование интегральных гемостатических параметров, запланированное на 16.02.06, выявило: МГК– I ст. и МДФ– II ст.

Пример 2. Пациент В. (35 лет, масса тела 110 кг) в течение 3 лет болеет артериальной гипертензией II cт. (АД часто достигает 170/120 мм рт.ст.), очень редко беспокоит тахикардия, перебои ритма сердца и быстро проходящие ангинозные боли без какой-либо ир­радиации.

15.05.05. Общий анализ крови: Hb — 156 г/л, эр. — 4,58 х 1012/л, л. — 5,0 х 109/л, липидограмма: ИА — 6,2 (норма < 3), ХС общ. — 6,5 (норма < 5,17 ммоль/л), ТГ — 2,21 (норма < 1,71 ммоль/л), ХСЛПВП — 0,9 (норма > 1,42 ммоль/л), ХСЛПНП — 4,6 (норма < 3,37 ммоль/л), коагулограмма цельной крови: МГК+ III ст. (средний фактор риска), МДФ– I ст.

Для оптимизации индивидуального лечения была назначена следующая терапия: ацелизин (650 мг внутримышечно 1 раз в сутки), пентоксифиллин (100 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки), каптоприл 12,5–25,0 мг 2–3 раза в сутки под контролем АД, нитросорбид 10 мг 3 раза в сутки, декамевит — 1 табл. 3 раза в сутки, симвастатин (отказался принимать).

20.05.05. После 4-суточ­ного лечения АД 120/80 — 150/95 мм рт.ст. , ангинозная боль не беспокоит, аритмия отсутствует, после нитратов появляется головная боль, ­общее самочувствие удовлетворительное. Однако по данным коагулограммы МГК+ ухудшился и соответствовал V ст., а МДФ– II ст.

Подобную динамику параметров мы объяснили наличием неадекватного (резистентного) отношения к антиагреганту. Эта точка зрения усилилась при оценке результатов после дополнительного введения ацелизина в течение последующих 3 дней.

23.05.05. Общее самочувствие хорошее, АД 120/80 мм рт.ст., ангинозная боль отсутствует, МГК+ и МДФ– соответствовали исходному уровню патологии. Для продолжения лечения назначили: аспирин 100 мг + клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки + базовая терапия (каптоприл, нитросорбид, симвастатин, мемоплант).

28.08.05. В течение 3 мес. самочувствие улучшилось настолько, что пациент в течение 1 месяца не принимал препараты, АД достигло целевого уровня, ангинозная и головная боль не беспокоили. Биохимические параметры крови: ИА — 3,8, ТГ — 1,57 ммоль/л, ХСЛПВП — 1,65 ммоль/л, ХСЛПНП — 3,3 ммоль/л, ХС общ. — 5,04 ммоль/л. В то же время гемостатический фактор резко активизировался: МГК+ был VIII ст. (клинический признак высокого фактора риска), а МДФ– составил X ст. (свидетельство чрезмерно высокой депрессии фибринолиза).

Учитывая ургентность ситуации на фоне удовлетворительной клиники пациенту, назначили фраксипарин (0,6 мл подкожно 2 раза в сутки), ацелизин (700 мг вместо расчетной дозы 1115 мг внутримышечно 1 раз в сутки), пентоксифиллин (100 мг внутривенно капельно), аспирин (325 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней (по требованию родственников-медиков)), каптоприл (12,5–25,0 мг), симвастатин (20 мг 1 раз в сутки).

30.08.05. Через 3 дня после интенсивной терапии АД 140/95 мм рт.ст., периодически появлялась головная боль, ангинозная боль отсутствовала. По данным коагулограммы имела место существенная положительная динамика: МГК+ вновь достиг III ст., а МДФ– снизился с Х до II ст.

Ввиду подозрения на резистентность к аспирину для дальнейшего продолжения лечения назначили аспирин 100 мг + клопидогрель 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с базовой терапией (ингибиторы АПФ, статины).

11.09.05. После 2-недельного применения двух антиагрегантов самочувствие пациента сохранялось удовлетворительным, АД было на целевом уровне, ангинозная боль не беспокоила. По данным коагуло­граммы: МГК+ II ст., МДФ– III ст. Пациенту рекомендовалось продолжить прежнюю тактику лечения.

22.11.05. Через 3 месяца после сочетанного применения аспирина (100 мг) с клопидогрелем (75 мг) и базовой терапии самочувствие было хорошим, АД соответствовало 130–140/85мм рт.ст., липидный профиль находился в пределах нормы, МГК соответствовал 0 ст., а МДФ– I ст. Динамика последних параметров в течение 4-месячного наблюдения представлена на рис. 2.