Журнал «» 1(21) 2012

В физиологических условиях ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и водно-электролитного баланса. Исследованиями последних десятилетий показана роль активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек и системного атеросклероза [24, 52, 66]. Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также в потенцировании синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций [39]. Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин-2. Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ₁- и АТ₂-рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ₁-рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют высвобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ₃-, АТ₄- и АТ_х-рецепторов продолжает активно изучаться.

Активация РАС и поражение органов-мишеней при кардиоваскулярных заболеваниях

Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца [57, 64]. Так, большое значение придается участию ангиотензина-2 в процессах ремоделирования миокарда [1, 2, 5, 41], в частности, за счет повышения экспрессии генов фетального фенотипа [22]. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы левого желудочка (ЛЖ) [27] с последующим снижением релаксационной и конт­рактильной способности сердца [21, 82, 83]. Таким образом, ангиотензин-2 способен принимать участие в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности [76] и атеросклеротического повреждения сосудов [7, 20], а также в манифестации диабетической и недиабетической нефропатии [8], ангиопатий при сахарном диабете (СД) [8, 9], эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваний [66, 69]. Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина-2 в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта [6, 52, 53].

Роль ренина в активации РАС

Если ангиотензин-2 представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы, то секреция ренина — первый и важнейший этап в повышении синтеза ангиотензина-1, ангиотензина-2 и других продуктов каскада РАС в целом [58]. Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы [36, 44]. Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных [4]. Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами. Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина-2 [43]. Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина-2. В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен [23]. В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства в прогрессирование кардиоваскулярных заболеваний.

Пути достижения фармакологического контроля за избыточной активностью РАС

Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина-2 за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокады рецепторов ангиотензина-2 и альдостерона, а также ограничения секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов [11, 62, 75]. В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов АПФ (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — синтеза ангиотензина-2 и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина [3, 45]. В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом «ускользании» (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относят использование комбинаций ИАПФ + АРА, ИАПФ ++ бета-адреноблокатор, ИАПФ + спиронолактон, ИАПФ + эплеренон. Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина-2, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и, возможно, преодоления феномена «ускользания» [10].

Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия [30], а клинические результаты их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ стали доступны с конца 80-х годов [54]. Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2 %), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало терапевтический потенциал киренов в целом [50, 59]. В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА. Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название «алискирен» [79]. К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евросоюза [79], а с 2009 года — и в Украине.

Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата [80]. В экспериментальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1–2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа [80]. У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут [4]. Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40–640 мг/сут, достигая максимума через 3–6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5–8 дней постоянного приема [45]. Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи [4]. Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина [82]. Кроме того, препарат проявляет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп [70]. Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации [4]. Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % [16]. Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450. Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина [17–19]. Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) [71].

Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей данного класса [37, 40, 51]. Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [79]. Причем алискирен приводит к достаточно значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ­ограниченной биодоступности [25, 26]. Сравнительная характеристика терапевтического потенциала различных блокаторов РАС представлена в табл. 1.

Антигипертензивный потенциал алискирена в испытаниях I и II фазы

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного артериального давления (АД) [45]. Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме приводит почти к 80% редукции исходной концентрации ангиотензина-2 по сравнению с плацебо, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина-2 на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина-2, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессированию плазменного содержания альдостерона [45].

В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема [79]. Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата [28, 56], как это частично происходит при использовании АРА и ИАПФ в монотерапии [45, 79]. Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови. С другой стороны, комбинирование алискирена и АРА позволяет в значительной мере предотвратить появление феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта. Так, комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительнее изолированного использования каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в большем снижении не только ПАР, но и уровня ангиотензина-1 и ангиотензина-2. Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС [3]. Аналогичные данные были получены при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ [46]. Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили соответственно к 90% и 175% снижению ПАР. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД [46]. Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно глубокую блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде снижения сосудистого тонуса и величины системного АД в целом без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [31].

Результаты основных рандомизированных клинических исследований, посвященных применению алискирена у больных с артериальной гипертензией

Исследования клинической эффективности алискирена были направлены на получение доказательств существования его преимуществ, касающихся антигипертензивного потенциала и способности реализовывать благоприятный эффект в отношении органов-мишеней, по сравнению с плацебо, с другими антигипертензивными лекарственными средствами, в том числе ИАПФ и АРА.

При сопоставлении терапевтического потенциала алискирена с таковым других антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что препарат в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективен, как гидрохлортиазид в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг в сутки [73]. При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении алискирена в дозе 75 мг/сут составляла 51,9 %, а при повышении суточной дозы до 300 мг — 63,9 % [71]. По данным Sica et al. (2006), для достижения адекватного контроля за величиной АД почти у 45 % пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших алискирен в суточной дозе 150–300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика [56]. Установлено, что алискирен в ранжированных дозах (37,5, 75, 150, 300 мг внутрь однократно) проявляет способность к дозозависимому снижению системного АД. При этом выраженность антигипертензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75–300 мг/сут была эквивалентной 100 мг/сут лосартана [61]. По данным исследования Gradman et al. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и сопоставимой безопасностью с ирбесартаном в той же дозе [29]. В условиях рандомизированного контролируемого перекрестного 8-недельного исследования с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия алискиреном в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг в сутки [50]. При этом комбинированное использование алискирена и валсартана оказывает синергичное влияние на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого компонента этой комбинации в виде монотерапии [50]. Weir et al. (2006) при проведении метаанализа восьми РКИ (n = 8570) установили, что у пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия алискиреном (75–600 мг/сут) приводит к дозозависимому регрессированию АД независимо от их возраста и гендерной принадлежности [77]. В целом необходимо заключить, что алискирен эффективно снижает офисное и суточное АД, так же как и эквивалентные дозы других антигипертензивных лекарственных средств; возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами ИАПФ и АРА. Последнее обстоятельство, видимо, связано с длительным периодом полужизни алискирена, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в ранние утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в превенции кардио- и цереброваскулярных событий [35].

Клиническое значение органопротекторных качеств алискирена

Полагают, что хроническая блокада РАС у пациентов с АГ может способствовать улучшению клинических исходов, в частности, и за счет эффективной органопротекции [12, 13, 34]. Вместе с тем вклад внутренних качеств антигипертензивных лекарственных средств в редукцию глобальной величины кардиоваскулярного риска широко дискутируется [12, 60, 74, 78]. Тем не менее ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на органы-мишени и клинические исходы [28]. Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [44], представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий [4]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [38]. В эксперименте доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и повышать минутный диурез [32], приводить к реверсии альбуминурии, а также способствовать редукции гипертрофии ЛЖ [49]. При этом рено- и кардиопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми валсартана [49].

При проведении клинических исследований алискирен продемонстрировал позитивное влияние в отношении редукции альбуминурии, предотвращения снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и увеличения креатинина плазмы крови [67]. Причем нефропротекторная активность препарата не уступала таковой АРА лосартана. Кроме того, алискирен способен снижать выраженность провоспалительной и нейрогуморальной активации не только в эксперименте [42], но и в клинических условиях [60]. Показана возможность реверсии гипертрофии ЛЖ при длительном назначении алискирена и потенциация этого эффекта при добавлении лосартана [59].

Клиническое значение органопротекторных качеств алискирена было продемонстрировано при проведении крупных, специально спланированных РКИ, входящих в программу исследований ASPIRE HIGHER (табл. 2). Так, в двойном плацебо-контро­лируемом испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) приняло участие 805 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и АГ. После предварительного 3-месячного вводного периода, в течение которого все больные получали лосар­тан в дозе 100 мг/сут, а также сопутствующую терапию по необходимости (кроме бета-адреноблокаторов), было отобрано 599 пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт.ст.). Последние были рандомизированы в группы алискирена (150 мг/сут 3 месяца, а затем 300 мг/сут 3 месяца) или плацебо (6 месяцев), добавленных к предшествующему лечению. В РКИ не включали больных с плазменной концентрацией калия более 5,1 ммоль/л и СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м². Первичной конечной точкой РКИ явилась редукция альбуминурии. Анализ полученных результатов показал, что добавление алискирена к сопутствующей терапии способствует дозозависимой редукции альбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [48].

В РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) было включено 320 пациентов с манифестной СН, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ полученных данных показал, что плазменное содержание мозгового натрийуретического пептида в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен [39].

Перспективы применения алискирена у пациентов с сердечной недостаточностью

В связи с благоприятным терапевтическим профилем алискирена существует настоятельная необходимость в подтверждении теоретических преимуществ алискирена в условиях специально спланированных длительных РКИ, с оценкой его влияния на твердые клинические конечные точки, такие как выживаемость и кардиоваскулярная/общая смертность у пациентов с хронической СН (табл. 2). Решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН адресовано двум запланированным исследованиям: ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes). Клинические исходы у больных высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующим СД оцениваются в РКИ ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints). Предполагается также оценить эффективность алискирена у пациентов с ранее перенесенными острым коронарным синдромом (ОКС) и ИМ. Вероятно, в будущем мы будем иметь возможность более детально оценить результаты этих испытаний.

Переносимость и безопасность алискирена в монотерапии и при комбинированном назначении

Алискирен показал высокую безопасность как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных побочных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группе плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, головокружение и диарея [29, 63, 77]. Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата [62, 77]. Важно, что алискирен не оказывает влияния на метаболизм эндогенного брадикинина и субстанции Р, поэтому не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как ИАПФ. В целом переносимость алискирена сопоставима с таковой АРА и плацебо [15].

Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности [72]. Последнее обстоятельство позволяет рассматривать алискирен как препарат выбора у пациентов с АГ с сопутствующей легкой и умеренной печеночно-клеточной недостаточностью. Более того, существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (при СКФ более 35 мл/мин/1,73 м²), сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью [4, 33], а также у лиц старших возрастных групп [69]. Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования алискирена в монотерапии или при комбинировании его с АРА у больных с клинически значимым стенозом почечных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также у лиц, длительно получающих высокие дозы ингибиторов ЦОГ-2 [4].

В заключение необходимо отметить, что алискирен проявляет высокую безопасность, хорошую переносимость, имеет благоприятный терапевтический профиль и отличный антигипертензивный потенциал, а также широкую возможность для комбинирования с различными лекарственными средствами. В то же время органопротекторная эффективность препарата требует проведения дополнительных исследований.