Журнал «Здоровье ребенка» 1(1) 2006

Системная дисплазия соединительной ткани — распространенное состояние, которое имеет различные фенотипы и висцеральные проявления, характеризуется особенностями метаболизма и является фоном для развития воспалительных, аутоиммунных, дегенеративных изменений в различных органах [14, 28]. В настоящее время дисплазия соединительной ткани (ДСТ) рассматривается как нарушение соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, которое приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном, организменном уровнях с прогредиентным течением [8, 28, 40]. Известно около 200 видов наследственной патологии, обусловленной нарушениями соединительной ткани. Их объединяют в две группы дисплазий — дифференцированные и недифференцированные соединительнотканные дисплазии [14]. Первая группа включает в себя заболевания соединительной ткани, имеющие определенный тип наследования и четкую симптоматику (синдромы Марфана, Элерса — Данлоса и др.). Вторая группа включает в себя множество вариантов аномалий соединительной ткани без четко очерченной симптоматики и носит название «недифференцированный синдром дисплазии соединительной ткани» (НСДСТ). Вопрос диагностики и лечения НСДСТ в настоящее время является одним из актуальных в силу распространенности заболевания, трудности дифференциальной диагностики, а также особенностей течения отдельных клинических форм [5, 11, 19].

Широкий спектр патологических состояний, обусловленных нарушениями соединительной ткани, определяется сложностью ее строения и многообразием функций.

Современная наука рассматривает соединительную ткань как совокупность различных видов тканей, объединенных общностью происхождения и строения. Она составляет около 50% всей массы тела, образует опорный каркас (скелет), наружные покровы, сухожилия, хрящи, связки, строму органов, а также формирует внутреннюю среду организма, через которую все структурные элементы получают питательные вещества и отдают продукты метаболизма [14]. Соединительная ткань делится на собственно соединительную, хрящевую и костную. Собственно соединительная ткань, в свою очередь, делится на волокнистую ткань и соединительную ткань со специальными свойствами. К последней относятся ретикулярная, жировая, пигментная и слизистая ткани. Волокнистая соединительная ткань в зависимости от содержания волокнистых структур может быть рыхлой и плотной. Для плотной соединительной ткани характерно преобладание волокнистых структур и прежде всего коллагеновых волокон, ориентация которых в пространстве определяет деление волокнистой соединительной ткани на оформленную и неоформленную. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества. К клеточным элементам рыхлой соединительной ткани относятся фибробласты, макрофаги, плазмоциты, тканевые базофилы, адипоциты, пигментоциты, клетки адвентиция, а также лейкоциты, которые мигрируют из крови [1, 31].

Межклеточное вещество состоит из волокнистых структур (коллагеновые, эластические, ретикулярные волокна) и основного вещества. Основное (аморфное) вещество представлено водой, белками, липидами, полисахаридами, минеральными веществами (Mg, Ca, K, Na). К полисахаридам относятся гликозаминогликаны (ГАГ, старое название — мукополисахариды): сульфатированные — гепаран-сульфат, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, кератан-сульфат, гепарин и несульфатированные — гиалуроновая кислота. Они отличаются не только физико-химическими свойствами, но и распределением в разных видах соединительной ткани. Так, в сердечных клапанах преимущественно локализуются гиалуроновая кислота и хондроитин-6-сульфат. Соединения ГАГ с белками образуют протеогликановые комплексы. Соединения белков с олигосахаридами образуют гликопротеины (гликоконъюгаты): фибронектин, остеонектин, ламинин [3, 9, 17, 24].

Одним из основных видов волокон соединительной ткани являются коллагеновые волокна, которые состоят преимущественно из коллагена — фибриллярного белка, являющегося главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Особенностью строения данного белка является то, что 1/3 всех аминокислотных остатков составляет глицин, 1/3 — пролин и гидроксипролин, около 1% — гидроксилизин, очень низкое содержание тирозина и метионина, отсутствует триптофан [3]. В настоящее время известно 19 типов коллагена [44]. Синтез коллагена кодируется определенными генами, из которых идентифицированы гены, ответственные за синтез 3 типов коллагена — 1, 3, 5 [42].

Современные исследования расширили представление о функциях соединительной ткани, из которых ведущей является интеграция в единое целое различных органов и тканей организма [28]. Эта функция проявляется в процессах адаптации организма, которые обеспечиваются направленной миграцией клеток, транспортом биологически активных, питательных и других веществ, перераспределением жидкостных потоков, изменением проницаемости биологических мембран. Межклеточное вещество выполняет роль депо для накопления и последующего выведения излишков жидкости. К функциям соединительной ткани относятся также морфогенетическая, трофическая (метаболическая), опорно-механическая (биомеханическая), защитная (барьерная), пластическая [1, 24, 31]. Трофическая функция соединительной ткани заключается в обеспечении активного обмена между кровью и тканями, участии в регуляции обменных процессов за счет синтеза и секреции цитокинов, ферментов, простагландинов и т.д. Обеспечивается свойствами аморфного вещества и клеток соединительной ткани. Опорно-механическая функция обеспечивает двигательную способность организма, защиту органов от повреждений. Обусловлена в первую очередь коллагеновыми волокнами, а также химическим составом межклеточного вещества. Барьерная функция соединительной ткани включает в себя не только механическую, но и элементы иммунной защиты, синтез веществ с антимикробным действием. Обеспечивается фагоцитами, иммунокомпетентными клетками, гемопоэтическими тканями. Пластическая функция (регенерация и замещение дефектов) связана с функцией клеточных элементов, прежде всего фибробластов. С пластической функцией тесно связана морфогенетическая функция — формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде. Обеспечивается деятельностью фибробластов и ГАГ.

Фибробласты — наиболее многочисленный и функционально ведущий клеточный тип, ответственный за поддержание структурной целостности волокнистой соединительной ткани. Фибробласты являются основными клетками — продуцентами межклеточного вещества. Они синтезируют как основные волокнистые структуры, в том числе и коллаген, так и основные компоненты аморфного вещества, в том числе ГАГ и фибронектин — фибриллярный гликопротеин внеклеточного матрикса [1, 17]. Помимо этого, фибробласты участвуют в синтезе цитокинов: интерлейкина-3, интерлейкина-7, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов, а также коллагеназы — фермента, разрушающего коллаген, тем самым препятствуя раннему формированию склеротического процесса.

Таким образом, соединительная ткань объединяет в единое целое различные органы и ткани организма. Поэтому от метаболических процессов, происходящих в соединительной ткани, будут зависеть процессы адаптации организма, стабильность органов и систем. Миокардиальная стабильность также будет определяться состоянием обменных процессов соединительной ткани. Соединительная ткань, выполняя многочисленные и очень важные функции, реагирует практически на все физиологические и патологические воздействия. При этом морфологические изменения в самой соединительной ткани в основном стереотипны. В то же время поражение соединительной ткани провоцирует возникновение вторичных нарушений со стороны внутренних органов и систем, что проявляется развитием хронических заболеваний, которые нередко и определяют прогноз основного патологического процесса.

Соединительная ткань и, в частности, ее внеклеточный матрикс — сложнейшая многокомпонентная система. В биохимическом аспекте высокая степень организованности и упорядоченности межклеточного матрикса выражается специфическими количественными соотношениями образующих его биополимеров. Любые отклонения от этих специфических соотношений не могут не повлечь за собой нарушений структуры и функций соединительной ткани [32].

Одним из основных показателей метаболизма коллагена является содержание оксипролина. Оксипролин (производное пролина) — одна из основных аминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. Около 20% оксипролинсодержащих пептидов, высвобождаемых из коллагеновых молекул, экскретируется с мочой. Только 1% оксипролина мочи находится в свободном виде, остальные 99% являются компонентами пептидов. При нарушениях синтеза коллагена уменьшаются поперечные связи в фибриллах коллагена, что приводит к возрастанию содержания легкорастворимого коллагена. Поэтому у больных с нарушенным метаболизмом соединительной ткани увеличивается экскреция оксипролина с мочой, содержание его свободной фракции и уменьшается содержание связанной фракции. При этом выраженность биохимических изменений коррелируют с тяжестью патологического процесса [17]. Оксипролин в суточной моче обычно определяют по методике J. Bergman и R. Loxley (1969), в модификациях (Е.И. Дайхин и соавт., 1983; П.Н. Шараев, 1981). О катаболизме межклеточного вещества соединительной ткани судят по величине экскреции гликозаминогликанов в суточной моче. Чаще всего используется метод хроматографии по методике S. Schiller и соавт. [37] Как правило, у больных с различными клиническими вариантами патологии соединительной ткани экскреция ГАГ увеличивается [17]. В практических целях для стандартизации результатов целесообразно производить перерасчет содержания оксипролина и ГАГ на 1 г креатинина на 1 м2 поверхности тела. Максимальные величины экскреции оксипролина и ГАГ наблюдаются в раннем возрасте, затем отмечается их снижение, максимально выраженное в возрасте до 7 лет [10, 39]. Изменение экскреции оксипролина, ГАГ с мочой и соотношения их фракций при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями метаболизма, выявили ряд авторов: при склеродермии [20], приобретенных пороках сердца [35], псориазе [13], пиелонефритах у детей [30], остром обструктивном бронхите у детей [26], циррозе печени [6], при гипертонической болезни [29]. Повышение суточной экскреции оксипролина с мочой у детей с синдромом дисплазии соединительной ткани (СДСТ) отмечено В.Л. Кашиной (2002), Н.А. Золотаревой (2003), при СДСТ сердца — Н.М. Кореневым и соавт. (2001), Л.Н. Богмат и соавт. (2005), причем более значительное повышение оксипролина наблюдалось у больных с миксоматозной дегенерацией митрального клапана. В то же время общее содержание ГАГ в крови у больных с СДСТ сердца было ниже, чем у здоровых, в основном за счет хондроитин-4-, кератан- и гепаран-сульфатов, которые в большом количестве находятся в клапанах, строме сердца. При этом выявленные изменения коррелировали со степенью пролапса митрального клапана [34].

Изучение содержания аминокислот при ДСТ не ограничивается только изучением экскреции оксипролина с мочой. Представляет интерес изучение всего пула аминокислот в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [17]. В настоящее время в природе насчитывается более 300 аминокислот, однако протеиногенных, которые входят в состав природных белков, всего 20. Кроме них, в состав некоторых белков входят производные аминокислот: оксипролин, гидроксипролин, оксилизин, гидроксилизин и др. [3, 9] Как известно, гидроксипролин присутствует в большом количестве в составе всех типов коллагена соединительной ткани, и повышенное его содержание в крови может рассматриваться как косвенный маркер гиперкатаболизма коллагена. Кроме того, лизин и пролин являются предшественниками проколлагена и измененное их содержание также может указывать на нарушение процесса синтеза коллагена [17]. Лизин, а также аргинин и аспарагин играют регулирующую роль в развитии апоптоза тканей [36], а цистеин, помимо того, что является естественным ингибитором иммунных комплексов, участвует в синтезе сульфатированных гликозаминогликанов [47]. В литературе 60-70 гг. имеются многочисленные сообщения об изменении спектра аминокислот при различных патологических состояниях [16, 27], однако при СДСТ сердца этот вопрос не изучался, так как этот вид патологии сформировался как самостоятельная нозологическая единица в конце 80-х гг. В современной литературе имеются сообщения об изменении аминокислотного метаболизма при ишемическом инсульте [23], острых лимфобластных лейкемиях у детей [2], при неспецифическом язвенном колите [12], болезни Паркинсона [7] и др. Т.И. Кадурина (1999, 2000) выявила значительные изменения спектра аминокислот у больных с наследственными болезнями соединительной ткани, в том числе и при MASS-фенотипе (поражение Mitral valve, Аorta, Skeleton, Skin).

Как и все белки, коллаген синтезируется фибробластами из свободных аминокислотных остатков. Однако гидроксипролин и гидроксилизин не образуются из соответствующих свободных аминокислот. Эти аминокислотные остатки появляются после включения пролина и лизина в полипептидную цепь с участием ферментов (пролилгидроксилазы и лизилгидроксилазы) и кофактора — аскорбиновой кислоты [1, 3]. Аскорбиновая кислота является одним из кофакторов, необходимых для синтеза коллагена, поддержания нормальной структуры и функции СТ [18, 33]. При недостаточном содержании аскорбиновой кислоты в организме могут создаться условия для нарушения синтеза коллагена. Это положение особенно актуально, так как, по данным В.Г. Майданника и соавт. (2003), практически во всех регионах Украины на протяжении всего года дефицит аскорбиновой кислоты среди детского населения составляет 70-100%. Исследованиями Н.М. Коренева и соавт. (2001), В.Л. Кашиной (2002), Л.Н. Богмат и соавт. (2005) доказано значительное снижение содержания аскорбиновой кислоты в крови больных с соединительнотканными дисплазиями, в т.ч. с СДСТ сердца.