Международный эндокринологический журнал 3(5) 2006

Диспансеризація хворих на цукровий діабет (ЦД) передбачає досягнення цільових значень показників глікемії, ліпідного обміну й стабілізації артеріального тиску. Проте нерідко трапляються хворі, які досягли або майже досягли цих цільових показників, але, на жаль, хронічні ускладнення все ж виникають. Тому спадає на думку роль інших чинників із негативним впливом на органи-мішені в розвитку цих ускладнень. У той же час неодноразово доводиться спостерігати хворих, які навіть за отримання різнобічної й агресивної гіпоглікемізуючої, гіполіпідемічної, антигіпертензивної, антиагрегантної й т.д. терапії не досягають цільових показників контролю. Тому добре зрозумілі спроби клініцистів осягнути нові підходи до лікування таких хворих, грунтуючись на новітніх досягненнях у галузі патофізіології, біохімії та інших фундаментальних наук. Зважаючи на існування прірви, що, на жаль, утворилася між експериментальними дослідженнями в клініці внутрішніх хвороб і практичною діяльністю лікарів, у даному огляді розглянуто глибинні механізми розвитку серцево-судинної й ниркової патології у хворих на ЦД із новим патофізіологічним чинником — гормоном уротензином ІІ (У-ІІ).

Уротензин ІІ був уперше виділений близько 30 років тому як важливий для деяких видів риб гормон. Протягом декількох останніх років У-ІІ був ідентифікований серед ссавців як вазоактивний пептид, що зв'язується з поодинокими G-протеїнсполученими рецепторами 14 (GPR 14). У-ІІ виявлений у декількох видів ссавців, а також у людини. Ізоформи У-ІІ також встановлені в різних видів: мавп, щурів, мишей, биків, свиней, жаб — у вигляді гексапептиду, що підкреслює універсальність цього гормону в тваринному світі. Хоча наявна певна варіабельність знаходження амінокислоти на N-кінці ланцюга пептиду залежно від видової приналежності, існування відмінностей між функціональною активністю У-ІІ у різних видів є досі не відомим [11].

Артеріальна гіпертензія

Багато робіт було виконано для вивчення ролі У-ІІ у розвитку артеріальної гіпертензії (АГ). Рівень У-ІІ є підвищеним у спинномозковій рідині (СМР) [46] і плазмі крові [7] у хворих на АГ. Рівень артеріального тиску (АТ) чітко корелює з рівнем У-ІІ в плазмі крові й СМР [46]. Проте сьогодні достеменно не відомо, чи є У-ІІ чинником, що стимулюює розвиток АГ, або є наслідком підвищення АТ. Декілька повідомлень доводять вазоконстрикторну дію У-ІІ, що є у 8-102 рази більша за аналогічну дію ендотеліну-1. Проте вазопресорний і у певних судинних басейнах вазодилатуючий ефект У-ІІ свідчить про комплексність дії У-ІІ на судини організму. На противагу до ендотеліну-1, що призводить до генералізованого звуження судин, ефект У-ІІ залежить від виду й розміру судини, супутньої патології, а також є видозалежним [12].

При вивченні вазотропних ефектів У-ІІ на судини людини різними дослідниками використовувалися ізольовані артерії серця [31, 32], легень [3, 30, 45], шкіри [19] і пуповини [31]. Незважаючи на обмежену доступність зразків людської тканини для широкого вивчення, досвід вазоактивних ефектів У-ІІ поступово нагромаджується. Maguire et al. (2000) спостерігав скорочення шести з 9 ізольованих людських коронарних артерій, а також п'яти із 7 ізольованих людських мамарних артерій під дією У-ІІ. Цей вазоконстрикторний ефект був у 50 разів сильніший від ефекту ендотеліну-1 при дії на артерії й у 10 разів — на вени. У той же час Paysant et al. (2001) спостерігав скорочення лише трьох із 8 людських мамарних артерій, а Hillier et al. (2001) взагалі не відзначав жодного контрактильного ефекту. На людські радіальні артерії У-ІІ діяв як вазоконстриктор [31, 37]. На резистивних судинах людини, наприклад дрібних артеріях черевної порожнини із внутрішнім діаметром 0,2 мм, У-ІІ діяв як вазодилататор [45]. Причинами різних результатів досліджень на людських артеріях, можливо, є відмінності в їх діаметрі. У артеріях із внутрішнім діаметром ~ 0,25 мм 3 із 10 артерій скорочувалися під дією У-ІІ [29]. Bennett et al. (2004) не відмічав жодного ефекту в артеріях діаметром ~ 0,5 мм. У дуже малих артеріях легень людини (~ 0,07 мм) Stirrat et al. (2001) також спостерігав судинорозширювальну дію У-ІІ. Причини розміро-залежних ефектів У-ІІ будуть встановлені після вивчення розподілу рецепторів до У-ІІ у клітинах ендотелію й гладких м'язів дрібних і великих судин. Більше того, не виключено, що існує певна відмінність у механізмах розвитку ефектів У-ІІ на клітинному рівні в судинах різного калібру. Розгляд вторинних месенджерів, що відповідають за реалізацію У-ІІ всередині клітин, залишається за межами цього огляду.

Не виключений вплив на результати досліджень різних експериментальних підходів, зокрема у дослідженні Maguire артерії були позбавлені ендотеліального шару, а в дослідженні Hiller ендотеліальний шар був інтактним. Отже, встановлено, що У-ІІ може стимулювати вивільнення з ендотелію вазоактивних чинників, які протистоять скоротливій дії того ж У-ІІ на гладком'язові клітини (ГМК). Аналогічні результати були отримані багатьма групами вчених із використанням ізольованих смужок аорти. Після попереднього скорочення обробкою норадреналіном низькі концентрації У-ІІ (0,1-0,5 нМ) призводили до транзиторної релаксації, у той час як більш високі концентрації (1-10 нM) викликали тривале скорочення. На стрічках аорти, позбавлених ендотеліального шару, ефект релаксації був відсутній, проте спостерігалося посилення скорочення [16]. Доведено, що стимульована У-ІІ релаксація обумовлена дією декількох ендотеліальних чинників, таких як оксид азоту (NO) [5, 57], простациклін [15, 17] і похідного з ендотелію гіперполяризуючого фактору [5], у той час як тривале скорочення пов'язують із стимуляцією рецепторів У-ІІ у ГМК. Це також підтверджувалося в дослідах MacLean et al. (2000), який продемонстрував скорочення легеневих артерій під дією У-ІІ у разі блокади NO-синтази. У той же час скорочувальний ефект У-ІІ не зменшувався після блокади циклооксигенази індометацином [41]. Тому судинні ефекти У-ІІ залежать у кінцевому результаті від балансу його скорочувальних і релаксуючих ефектів. У судинах значна кількість рецепторів до У-ІІ сконцентрована у ГМК, тому скоротлива дія У-ІІ може переважати над ендотелійзалежною релаксацією.

Нещодавні in vivo дослідження в людей сприяють розумінню патофізіологічної ролі У-ІІ у регуляції серцево-судинної системи. Дев'яти здоровим добровольцям інфузія У-ІІ у плечову артерію спричинювала дозозалежне зменшення кровотоку в передпліччі, визначене за допомогою венної оклюзійної плетизмографії (Bohm, Pernow, 2002). Проте в іншому дослідженні кровотік у передпліччі не змінювався, також не зазнавали змін параметри системної гемодинаміки (АТ, ЧСС, серцевий викид) і електрокардіограма (Wilkinson et al., 2002). Протилежні результати цих двох досліджень можна пояснити так: волонтери, залучені до дослідження Wilkinson, були більш старшого віку порівняно з тими, які брали участь у дослідженні Bohm, Pernow; можливо, спостерігалася вроджена гетерогенність волонтерів; не було групи плацебо в дослідженні Bohm, Pernow, а в Wilkinson вона була надто малою; різне джерело У-ІІ, що використовувався в цих дослідженнях.

Цікаво, що введення У-ІІ пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю [25] або з АГ [44] за допомогою іонофорезу індукувало в шкірі вазоконстрикцію, яка виявлялася лазер-доплерівським обстеженням, що різко відрізняється від звичайної вазодилатуючої дії У-ІІ на ці судини в здорових суб'єктів. Механізми, що лежать в основі ефектів У-ІІ на судинний тонус у нормі й у хворих на серцеву недостатність і АГ, потребують подальшого вивчення. Проте вже зрозуміло, що асоційована із серцевою недостатністю й АГ ендотеліальна дисфункція може виявляти судинозвужувальну дію У-ІІ на відміну від здорових суб'єктів, у яких ендотелій виявляє релаксуючі чинники для протидії контрактильним ефектам У-ІІ на ГМК.

Дані, отримані в доступних дослідженнях на тваринах, свідчать про можливість У-ІІ впливати на центральну систему регуляції кровообігу, регулюючи симпатоадреналову систему, крім прямих ефектів У-ІІ на серце й судини.

При внутрішньомозковому введенні У-ІІ виявляє дозозалежну гіпертензивну дію в деяких тварин, що також супроводжується підвищенням скоротливості серця, збільшенням серцевого викиду, посиленням кровотоку в коронарних, ниркових, мезентеріальних, здухвинних артеріях, підвищенням плазмового рівня глюкози [20, 26-28, 52]. До зменшення ефектів внутрішньомозкового введення У-ІІ призводило попереднє призначення піддослідним тваринам гангліоблокатора пентолініуму [27, 28], бета-блокатора пропранололу [27, 28]. Через 2 год після внутрішньомозкового введення У-ІІ у крові різко підвищувався рівень АКТГ і адреналіну [52].

Lu et al. (2002) показав, що відповідь серцево-судинної системи на внутрішньомозкове введення У-ІІ може залежати від стимуляції різних структур мозку. Наприклад, ін'єкція У-ІІ у зону А1 може призводити до дозозалежної гіпотензії й брадикардії. Навпаки, ін'єкція У-ІІ у паравентрикулярне або аркуатне ядро призводить до гіпертензії й тахікардії. У той же час у пацієнтів з прееклампсією рівень У-ІІ у плазмі крові, спинномозковій рідині в пуповинній вені не відрізнявся від контролю [9]. Можливо, У-ІІ є модулятором вивільнення певних медіаторів у деяких відділах мозку, що пояснює той факт, що розвиток певних загальних гемодинамічних реакцій не корелює з рівнями У-ІІ у плазмі й у СМР.

На додаток до своїх судинних ефектів, У-ІІ також спричинює дозозалежну екстравазацію плазми в різноманітних судинних басейнах піддослідних тварин (легень, шлунково-кишкового тракту й сечовивідних шляхів) [49]. Ці дані свідчать про роль У-ІІ не тільки в регуляції судинного тонусу, а ще й гомеостазу інтестиціальної рідини та її обміну крізь судинну стінку в мікроциркуляторному руслі.

Атеросклероз

Експресію мРНК У-ІІ виявлено також у місці атеросклеротичного ураження [6, 32]. В атеросклеротичних бляшках аорти людини відзначено значне підвищення експресії У-ІІ і рецептора до нього. Моноцити, макрофаги й лімфоцити є основними продуцентами У-ІІ в атеросклеротичній бляшці порівняно з пінистими клітинами і тромбоцитами, у яких продукція У-ІІ є значно меншою [6]. У коронарних артеріях людини найбільша інтенсивність забарвлення до У-ІІ виявлялась у ділянці макрофагальної інфільтрації [32]. У макрофагах атеросклеротичної бляшки, що є похідними моноцитів, У-ІІ підвищує утворення й стимулює активність ферменту ацил-Ко-А-холестерин-ацилтрансферази-1 [51]. Цей фермент бере участь у перетворенні внутрішньоклітинного вільного холестерину в холестерин-естер, що стверджує роль У-ІІ у перетворенні макрофагів на пінисті клітини. У щурів з уродженим дефіцитом аполіпопротеїну Е, що призводить до підвищення холестерину й тригліцеридів у плазмі крові, зв'язування У-ІІ, міченого радіоактивним ¹²⁵І, в аорті було значно вищим (на 64%), ніж у здорових контрольної групи [49].

Проте в обох групах пацієнтів з гострим коронарним синдромом і стабільною стенокардією напруги існував негативний зв'язок між рівнем У-ІІ у плазмі й системним АТ [21]. Можливо, роль У-ІІ у розвитку атеросклеротичного ураження пов'язана не із системною, а з паракринною / автокринною місцевою дією, і тому рівень У-ІІ у плазмі не завжди чітко корелює з рівнем атеросклеротичного ураження.

З'ясування ролі У-ІІ у патогенезі атеросклерозу є перспективним напрямком досліджень, оскільки встановлено, що застосування антагоністів У-ІІ може попереджувати розвиток атеросклерозу. Rakowski et al. (2005) вивчив дію непептидного антагоніста У-ІІ рецептора SB-611812 на щурах-моделях каротидного стенозу. Ураження інтими було індуковане за допомогою балонної ангіопластики. На 14-й день спостерігалося виражене стовщення інтими із значним підвищенням місцевої експресії У-ІІ. Проте в каротидних артеріях контрольних тварин експресія У-ІІ в ендотеліальних і гладком'язових клітинах була набагато меншою. Терапія SB-611812 призводила до зменшення площі інтими-медії на 60% порівняно з контролем. У цьому дослідженні доведена можливість стимуляції вироблення У-ІІ за допомогою балонної методики, що спричинює потовщення інтими внаслідок проліферації її та ГМК. Це підтверджують також дані, що в ендотеліальних клітинах людської пупкової вени У-ІІ підвищує включення міченого радіоактивним воднем тимідину ( 3 Н-тимідин) у молекулу ДНК і блокує апоптоз клітин [43].

До того ж у регуляції клітинного росту У-ІІ також може взаємодіяти з іншими чинниками: серотоніном (5‑НТ), для якого в культивованих ГМК У-ІІ є стимулятором вивільнення, і помірно окисленими ЛПНЩ (moxLDL), що індукують проліферацію ГМК [58]. Проліферація ГМК є однією зі складових патогенезу атеросклерозу й АГ.

Ішемічна хвороба серця

Функціональне значення присутності У-ІІ рецепторів у коронарних артеріях було вивчене [31] на ізольованих людських коронарних артеріях. Дослідження показало, що дрібні інтрамуральні коронарні артерії відповідають на дію У-ІІ більше, ніж епікардіальні [31]. У пацієнтів із гострим коронарним синдромом плазмовий рівень У-ІІ був значно нижчим, ніж у хворих на стабільну стенокардію напруги та здорових суб'єктів [21].

Незважаючи на великий об'єм інформації про дію У-ІІ на судинний тонус, відомості про пряму дію цього пептиду на серце все ще обмежені. Різні дослідження in vivo демонструють інотропну дію У-ІІ. Так, наприклад, системне введення У-ІІ призводило до зниження скоротливості лівого шлуночка з подальшим зниженням АТ у лабораторних тварин [1, 59]. У ізольованих трабекулах правого передсердя або папілярних м'язах лівого шлуночка лабораторних тварин У-ІІ виявляв позитивну інотропну дію [40].

У-ІІ також справляє стимулюючу дію на ріст клітин міокарда. Нещодавно Tzanidis et al. (2003) доповів про підвищення експресії У-ІІ рецепторів у кардіоміоцитах (КМЦ), ендотелії, фібробластах ішемізованого міокарда після перев'язки коронарної артерії на 75%. Це дослідження доводить можливу участь У-ІІ у процесі ремоделювання серця після інфаркту міокарда. Ця гіпотеза набула сили після досліджень in vitro з прямим впливом У-ІІ на неонатальні КМЦ, експресуючі рекомбінантні У-ІІ рецептори: обробка У-ІІ призводила до підвищення колагену й рівня протеїну в кардіальних фібробластах, а також до гіпертрофії кардіоміоцитів [60]. Тривала інфузія У-ІІ щурам призводить до підвищення колагену І і ІІІ типу в лівому шлуночку, як це зазвичай трапляється при міокардіальному фіброзі, із супутнім зниженням скоротливості лівого шлуночка [22]. Ці дані свідчать про те, що хронічна стимуляція У-ІІ рецепторів може призводити до шкідливих ефектів in vivo, таких як гіпертрофія й фіброз. Крім того, У-ІІ також може стимулювати культивовані кардіоміоцити до вивільнення певних пептидів: передсердного натрійуретичного пептиду, мозкового натрійуретичного пептиду, а також певних цитокінів, зокрема інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) [58].

Серцева недостатність

Перші повідомлення про зв'язок між У-ІІ з визначеною патологією належать Douglas et al. (2002), який виявив високий вміст У-ІІ у КМЦ і меншою мірою у ГМК судин, ендотелію, прозапальних клітинах у пацієнтів із вираженим ступенем серцевої недостатності. У пацієнтів із ранньою стадією серцевої недостатності було виявлено зниження утворення У-ІІ в міокарді. Відмічена пряма пропорційна залежність між рівнем У-ІІ і кінцево-діастолічним тиском (КДТ) у лівому шлуночку й зворотньопропорційна залежність між У-ІІ і фракцією викиду (ФВ) у цих пацієнтів. У пацієнтів із вираженим ступенем серцевої недостатності була значно підвищена щільність місць зв'язування У-ІІ, міченого флюоросцеїном, на КМЦ [13]. Декілька дослідників також виявили підвищення рівня У-ІІ у хворих із серцевою недостатністю [18, 35, 39, 40]. Як було показано Ng et al. (2002) на 220 пацієнтах із серцевою недостатністю, високий рівень У-ІІ призводив до збільшення рівня мозкового натрійуретичного пептиду порівняно з контрольною групою. Проте рівень мозкового натрійуретичного пептиду не корелював із функціональними стадіями серцевої недостатності, визначеними за критеріями Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA). Проте й рівень У-ІІ не завжди чітко корелював із стадіями серцевої недостатності за NYHA. Не було виявлено різниці між плазмовим рівнем У-ІІ у пацієнтів із серцевою недостатністю початкових ступенів у пробах крові з легеневої артерії, коронарного синусу й кубітальної вени. Терапія вазодилататорами покращувала гемодинаміку в пацієнтів із серцевою недостатністю, проте не впливала на рівень У-ІІ у плазмі протягом 24 годин [14]. У іншому дослідженні, де пацієнти виконували певні кардіопульмональні проби, рівень У-ІІ у спокої й на межі навантаження був зіставлений у пацієнтів із серцевою недостатністю й здоровими волонтерами [24]. Варіабельність результатів дослідження рівня У-ІІ в плазмі крові в пацієнтів із серцевою недостатністю можна пояснити невеликою кількістю пацієнтів: у дослідженні Ng 126 хворих на серцеву недостатність і 220 здорових, у Dschietzig 23 хворих (13 у контрольній групі). Недоліком може також бути метод визначення У-ІІ у крові пацієнтів.

Однією із причин виникнення серцевої недостатності внаслідок ремоделювання серця після інфаркту міокарда вважають стимульоване ішемією вивільнення У-ІІ із КМЦ, що, у свою чергу, стимулює фібробласти міокарда до посилення синтезу колагену й фібронектину, а також проліферацію КМЦ із подальшим розвитком постінфарктного кардіосклерозу й гіпертрофії неуражених ділянок міокарда [48].

Цукровий діабет

Іншою уротензинасоційованою хворобою є ЦД 2-го типу. У пацієнтів із ЦД 2-го типу виявлено підвищення рівня У-ІІ у плазмі й сечі [47]. За даними Silvestre et al. (2004), у перфузованій підшлунковій залозі щурів У-ІІ виявляв дозозалежну інгібіцію глюкозозалежного вивільнення інсуліну. Але й досі ні У-ІІ, ні рецептори до нього не були знайдені в бета-клітинах панкреатичних острівців. Саме тому неможливо підтвердити гіпотезу про залучення ендогенного У-ІІ до регуляції інсулінової продукції при ЦД 1-го типу.

У експерименті на лабораторних тваринах гіперглікемія, індукована внутрішньомозковим введенням У-ІІ, нівелювалася застосуванням гангліоблокатора, проте не знімалася пропранололом [20].

Однонуклеотидний поліморфізм із заміною однієї амінокислоти в ділянці, що кодує ген препроуротензину-ІІ, як було показано, призводить до підвищення ризику виникнення ЦД 2-го типу в японській популяції. Ця ділянка має назву S89N. У хворих на ЦД 2-го типу частота виявлення алеля 89N набагато вища порівняно зі здоровими суб'єктами. Більше того, в осіб з нормальною толерантністю до глюкози наявність 89N чітко корелювала з гіперінсулінемією під час проведення глюкозотолерантного тесту, засвідчуючи тим самим наявність інсулінорезистентності в цих осіб [53]. Про можливий зв'язок інсулінорезистентності в скелетних м'язах може свідчити той факт, що, за даними Maguire et al. (2000), саме в скелетних м'язах виявлялася висока щільність У-ІІ рецепторів. Дані, отримані методом радіолігандного аналізу з У-ІІ, міченим радіоактивним йодом (¹²⁵І), також свідчать про високу афінність У-ІІ до скелетних м'язів.

У щурів із стрептозотоциніндукованим діабетом з ураженням бета-клітин і подальшими гіперглікемією, дисліпідемією й нефропатією лікування непептидним антагоністом ACT-058362 протягом 25 тижнів (300 мг/кг/добу) призводило до покращання виживаності, підвищення рівня інсуліну й уповільнення росту глюкози, глікозильованого гемоглобіну й ліпідів плазми крові [8]. Крім того, виявлялося підвищення ниркового кровотоку й зменшення супутньої протеїнурії й ниркової недостатності. Дані цього дослідження свідчать про участь У-ІІ у механізмах розвитку ЦД і ураження нирок при цій патології. Проте достеменно невідомо, яким чином блокада У-ІІ рецепторів підвищує виживаність бета-клітин за дії стрептозотоцину, а також як відбувається збільшення секреції інсуліну в функціонуючих бета-клітинах.

Діабетична нефропатія

Серія досліджень доводить вплив У-ІІ на регуляцію трансепітеліального транспорту іонів і води через різноманітні осморегуляторні структури тванин, такі як шкіра, оперкулярна мембрана жаб, сечовий міхур і кишки в деяких риб. Отже, У-ІІ бере участь в осморегуляції риб, особливо коли вони переходять із солоної в прісну воду [53].

За допомогою методу радіолігандного аналізу в лабораторних тварин були виявлені високоафінні місця зв'язування до міченого ¹²⁵І уротензину-ІІ у кірковій речовині нирок і низькоафінні — у мозковій речовині [10]. Ще 1975 року було повідомлено про збільшення кровонаповнення кори нирок під дією У-ІІ в анестезованих щурів, яким вводили ⁵¹Сr-мічені еритроцити [33]. Призначення тривалої (протягом 1 год) внутрішньовенної інфузії У-ІІ призводить до підвищення ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і виведення натрію й води із сечею в лабораторних тварин. Цей ефект нівелюється призначенням інгибітору NO-синтази [55]. Проте в спостереженнях Balment et al. (2005) внутрішньовенна болюсна ін'єкція У-ІІ призводила до зниження ШКФ і зменшення виведення натрію й води із сечею. Відмінність результатів, отриманих у цих двох дослідженнях, можна пояснити різними способами введення пептиду.

На моделі об'ємзалежної серцевої недостатності, отриманої шляхом створення артеріовенозної фістули в лабораторних тварин, внутрішньовенне болюсне введення У-ІІ у зростаючих дозах призводило до зниження АТ як у пацієнтів із серцевою недостатністю, так і в групі контролю в усіх застосованих дозах. У хворих із серцевою недостатністю відбувалося підвищення ниркового кровотоку на відміну від групи контролю. ШКФ мала тенденцію до зниження в групі контролю, проте підвищувалася в групі хворих із серцевою недостатністю. Змін екскреції натрію не відмічалося в жодній із груп [36]. Це дослідження доводить, що ефекти У-ІІ на нирки можуть залежати від наявності у хворого тієї чи іншої патології.

Ще належить з'ясувати, як У-ІІ впливає на функцію нирок: чи шляхом регуляції тонусу судин нирок, чи шляхом дії на іонні канали канальців. Дослідження з вивчення прямої дії У-ІІ на іонні канали канальців провів Matsushita et al. (2003), який показав, що У-ІІ стимулює клітинний ріст у культурі клітин ниркового епітелію. Сьогодні вже виявлений за допомогою імуногістохімічних досліджень переважний розподіл У-ІІ і У-ІІ рецепторів у нирковій тканині хворих на ЦД на епітеліальних клітинах канальців [24]. Ці дані вказують на епітеліальні клітини канальців нирок як клітини-мішені для регуляції функції нирок У-ІІ. Проте чітких відомостей про роль У-ІІ у регуляції ниркових функцій, зокрема змін Na, K, Ca, H, Cl, реабсорбції глюкози, води, амінокислот поки що немає.

Виявлено, що в біоптатах ниркової тканини хворих на діабетичну нефропатію транскрипція У-ІІ і рецепторів до нього була у 45-2000 разів вища, ніж у здорових осіб. У той же час було показано, що рівень У-ІІ у плазмі й сечі в пацієнтів із ЦД значно підвищується із зниженням функції нирок. Це свідчить, що ниркова недостатність є незалежним фактором підвищення У-ІІ [45].

Від зябер до пігулок

«From gills to pills» — саме так названий один із недавніх оглядів, присвячений У-ІІ і новітнім терапевтичним агентам, покликаним коригувати функції організму через стимуляцію або блокаду У-ІІ рецепторів. Антагоністи уротензину-ІІ сьогодні формують перспективний напрямок фармацевтики. До цього часу ACT-058362 (робоча назва Palosuran) є єдиним антагоністом У-ІІ, дія якого вивчалася на людях. У листопаді 2003 р. була розпочата фаза ІІа (proof-of-concept trials) клінічного випробовування ACT-058362 у лікуванні діабетичної нефропатії. Більше 100 пацієнтів було залучено до цього дослідження, проте отримані результати, на жаль, були незадовільними для ініціації подальшого клінічного розвитку програми лікування діабетичної нефропатії за допомогою цього препарату (http://www.actelion.com). Інші антагоністи рецепторів У-ІІ (UFP-803, SB-710411, SB-706375) поки що являють собою інструменти у фундаментальній науці.

Висновки

Отже, на сьогодні стан вивчення поліпептидного гормону уротензину-ІІ дозволяє виділити його як цікавого за своїми фізіологічними ефектами агента. Отримані в лабораторних умовах і в клініці внутрішніх хвороб дані свідчать про вагомий внесок цього гормону в патогенез артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, цукрового діабету та його ускладнень. Розробка терапевтичних засобів, що впливають на обмін У-ІІ в органах-мішенях, відкриває нову сторінку в сучасній фармакології.