Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(10) 2007
Вернуться к номеру
Острый коронарный синдром: лечение диабетической дислипидемии методом энтеросорбции
Авторы: М.Н. Долженко Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
Клинические и литературные данные свидетельствуют о роли продуктов воспаления при остром коронарном синдроме. Предложен метод детоксикации препаратом Энтеросгель у больных ИБС и сахарным диабетом II типа. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности применения этого препарата у данной категории больных.
Ключевые слова
острый коронарный синдром, сахарный диабет II типа, Энтеросгель.
По данным Рекомендаций по ведению больных с сахарным диабетом (СД), предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC / EASD (2007) известно, что среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) около 45 % страдают сахарным диабетом [1]. Причем при наличии СД ІІ типа риск кардиального летального исхода повышается в 2 раза у мужчин и в 4 раза — у женщин, и прогноз после перенесенного ИМ у пациентов с СД ІІ типа также значительно хуже. У пациентов с СД и ИМ летальность на протяжении 6 месяцев достигает 27 %. Частота реинфарктов на протяжении 30 суток у лиц с СД без повышения сегмента ST больше, чем у пациентов без СД (9 и 5,3 % соответственно) [2]. При этом наиболее выраженный рост летальности отмечен у пациентов, лечившихся инсулином, тогда как больные, достигавшие удовлетворительного метаболического контроля с помощью терапевтической диеты или приема пероральных гипогликемических препаратов, имели примерно те же показатели летальности, что и пациенты без СД. Эти данные свидетельствуют о существенной патогенетической роли гиперинсулинемии в усугублении клинического течения ИБС и означают, что проблема патогенеза, профилактики и лечения атеросклероза не может в настоящее время рассматриваться в отрыве от проблемы СД.
В структуре заболеваемости СД более 90 % составляет СД ІІ типа, отличительной чертой которого является снижение чувствительности к инсулину и развитие компенсаторной гиперинсулинемии. У женщин наличие СД повышает риск развития ИБС в 8 раз, тогда как у мужчин — в 3 раза [3].
Известно, что СД ІІ типа и атеросклероз имеют общие патогенетические механизмы. Предполагают, что важнейшим из них является системное воспаление, и это подтверждается исследованиями содержания в плазме С-реактивного белка (СРБ) [4]. Известно, что с помощью многофакторного регрессионного анализа результатов исследования с участием 529 практически здоровых лиц, больных с гипертензией и СД, была установлена достоверная корреляция между средним АД, содержанием в плазме гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и интенсивностью свободнорадикальных процессов в воспалительных клетках крови — моноцитах и нейтрофилах, тогда как содержание СРБ находилось в прямой зависимости от активности моноцитов. Эти данные подтверждают, что как гипертензия, так и СД приводят к активации оксидантного стресса в моноцитах и нейтрофилах, что сопровождается увеличением содержания СРБ в плазме крови [5].
Дислипидемия является одним из признаков метаболического синдрома, сахарного диабета ІІ типа и фактором риска раннего развития атеросклероза. Дислипидемия может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинозависимого транспорта глюкозы.
Целевые уровни липидного профиля и гликемии Рекомендаций по ведению больных с сахарным диабетом, предиабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC / EASD (2007) представлены в табл. 1 [1]. Но как добиться у больных с ОКС с подъемом сегмента ST и СД ІІ типа данных показателей?
Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно было выражено это снижение в группе больных с наличием инсулинорезистентности [6].
В настоящее время препаратами выбора первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний больных с ОКС являются статины. В рекомендациях IDF / АСС / AHA / ADA / ESC подчеркивается важность применения гиполипидемической терапии в виде статинов или при необходимости фибратов для больных с СД ІІ типа, что отражено в рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины [7–9].
Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы. Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного ХС. Подавление синтеза ХС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы способствует снижению количества внутриклеточного ХС. Это приводит к повышению количества высокоспецифических рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют захват ЛПНП из крови. Снижение уровня ХС может быть обусловлено также свойством ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять синтез в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся предшественниками ЛПНП, что приводит к снижению образования последних.
Какие новые тенденции имеются в борьбе с дислипидемией? В настоящее время в данной области разрабатывается ряд направлений:
— увеличение удаления ХС из бляшки — вмешательства, повышающие ХС ЛПВП (никотиновая кислота, апопротеин А-1 Milano);
— увеличение удаления холестерина из внеклеточного пространства — применение миметиков Апо-А1;
— воздействие на специфическое воспаление — использование ингибиторов липопротеинассоциированной липопротеинлипазы А2 (Lp-PLA2);
— вакцинация;
— терапия, основанная на знании генных дефектов;
— специфическая терапия при кластере факторов риска атеросклероза (метаболический синдром).
Перспективы дальнейшего снижения риска развития осложнений атеросклеротических заболеваний в последние годы во многом связывали с новыми вмешательствами, направленными на повышение уровня ХС ЛПВП. Среди таких вмешательств наиболее близким к внедрению в практику было применение ингибитора протеина, транспортирующего эфиры холестерина, — торцетрапиба. К сожалению, применение комбинации этого препарата со статином аторвастатином у больных коронарной болезнью сердца и ее эквивалентами в исследовании ILLUSTRATE, в котором с помощью внутрисосудистого ультразвука изучался эффект влияния на динамику изменений коронарных артерий, было прекращено досрочно, так как умерло 82 больных, принимавших комбинацию торцетрапиба и аторвастатина, и 51 больной, принимавший только аторвастатин [10].
Приведенные данные свидетельствуют о сложностях в разработке новых безопасных средств для осуществления гиполипидемической терапии.
Имеются данные об эффективности использования метода гемосорбции в лечении ИБС. Из клинической практики известно, что лечебный эффект применения энтеросорбентов в течение 5–7 дней сравним с эффектом гемосорбции [11, 12]. Кроме того, следует отметить, что при применении энтеросорбции больной избегает риска развития осложнений, связанных с оперативным вмешательством, контакта с кровью и лимфой, а также появляется возможность проведения энтеросорбционной терапии при амбулаторном лечении. Одним из перспективных путей решения проблемы детоксикации (удаления продуктов воспаления) у больных с ОКС можно считать применение кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгеля (гидрогель метилкремниевой кислоты).
Целью данной работы явилась оценка эффективности энтеросорбционной терапии препаратом Энтеросгель на фоне стандартной терапии у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в сочетании с СД II типа.
Материал и методы
Обследованы 40 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в сочетании с СД II типа, находившихся на лечении в Запорожском областном кардиологическом диспансере и 5-й городской больнице г. Запорожья. Исследование холтеровского мониторирования ЭКГ и биохимические исследования проводились на кафедре кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика. У всех больных наблюдали стабильную гипергликемию, уровень глюкозы утром натощак превышал 6,6 ммоль/л. Возраст пациентов в среднем составил 52,5 ± 3,8 года. Длительность существования клинически выраженного СД II типа составила 8,5 ± 5,1 года. Большинство (37) обследованных пациентов с СД получали препараты сульфонилмочевины, но после развития ОКС были переведены на инсулинотерапию. Три пациента до развития ОКС получали инсулин.
На фоне базовой терапии (бета-блокаторы, ацетилсалициловая кислота, нитраты пролонгированного действия, ингибиторы АПФ, гепарин) и гипогликемической терапии 25 больных получали энтеросорбент Энтеросгель, который применяли в дозе 15–20 г 2 раза в сутки в течение месяца. Контрольную группу составили 15 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, сопоставимых по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, состоянию кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и выраженности гипергликемии, которые принимали стандартную антиангинальную и гипогликемическую терапию. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов вследствие низкой реальной покупательной способности данной популяции в 2004–2005 годах.
Характер влияния Энтеросгеля на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по показателям кардиогемодинамики (конечно-систолическому (КСИ) и конечно-диастолическому (КДИ) индексам, а также фракции выброса (ФВ)). Оценивалась диастолическая функция ЛЖ по показателям допплерографии: время изоволемической релаксации ЛЖ (IVRT), амплитуды скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ и их соотношение (Е, А; Е/A), время замедления раннедиастолического наполнения ЛЖ (DT).
Все эхо- и допплеркардиографические исследования производились с помощью эхокардиографа «General Electric» (США).
В течение 24 часов всем больным проводили холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием аппарата «Epicardia 3500 Ambulatory Monitoring System» с расшифровкой результатов с помощью программного пакета DRG Mediatric V2.5b (США), что позволяло записывать их в трех модифицированных отведениях. Применяли нижнее ортогональное Y-отведение и трансторакальные V2, V9R. При обследовании больных оценивали динамику сегмента ST — длительность и частоту возникновения ишемии. В процессе анализа данных холтеровского мониторирования ЭКГ выясняли временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма. При исследовании временных индексов ВСР выявляли стандартное отклонение среднего интервала R-R в течение суток (SDNN), стандартное отклонение средних значений интервала R-R за пятиминутные отрезки времени в течение суток (SDАNN), среднее значение стандартных отклонений всех пятиминутных интервалов в течение суток (SDNN индекс), стандартное отклонение разницы последовательных интервалов R-R (RMSSD) и процент последовательных интервалов R-R, разность между которыми превышает 50 мс (PNN50). В процессе изучения спектрального анализа изучали мощность спектра на высоких частотах (0,15–0,4 Гц) — HF, мощность спектра на низких частотах (0,05–0,15 Гц) — LF. Кроме амплитуды компонентов изучали также соотношение LF/HF — чувствительный показатель баланса симпатической и парасимпатической активности.
В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и липопротеидов: содержание ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП; показатели обмена углеводов: содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню СРБ в плазме крови.
Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Cormay Plus» с использованием стандартных наборов фирмы «Cormay» (Польша).
Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 1 мес. наблюдения. Полученные результаты статистически обработаны с применением разностного метода и критерия Стьюдента (M ± d).
Результаты и их обсуждение
Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем влиянии препарата Энтеросгель на функциональные и биохимические показатели нормализации обмена липидов, липопротеидов и глюкозы, уменьшение выраженности системного воспаления.
В результате лечения происходило достоверное уменьшение содержания в крови глюкозы (на 28 %, P < 0,05) и гликозилированного гемоглобина (на 33 %, P < 0,01). Существенно снижались активность системного воспаления и содержание липидов в крови. Так, уровень СРБ в крови снизился на 40 % (P < 0,01), ТГ — на 19 % (P < 0,02) (табл. 2). В результате уменьшился атерогенный потенциал плазмы: содержание в ней ЛПОНП уменьшилось на 14 % (P < 0,05), тогда как содержание в плазме ЛПНП уменьшилось на 20 % (P < 0,01), а содержание ЛПВП увеличивалось на 25 % (P < 0,05). Также наблюдалась тенденция к снижению содержания общего ХС в крови по сравнению с контрольной группой. В результате снижения атерогенного потенциала плазмы индекс атерогенности уменьшился на 10 % (Р < 0,05) (табл. 2).
Энтеросгель оказывал существенное влияние на обмен аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (АСТ). Эти показатели достоверно снизились на 23 и 28 % соответственно.
Применение Энтеросгеля уменьшает поступление холестерина из кишечника в печень, что, в свою очередь, индуцирует синтез рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ЛПНП в крови пациента. Энтеросгель не проникает в клетки эпителия слизистой кишечника, а осуществляет активную чрезмембранную сорбцию среднемолекулярных метаболитов из крови.
Помимо раннего ремоделирования ЛЖ вследствие ОКС у больных с СД развивается выраженная жесткость миокарда, что может быть связано с накоплением в нем конечных продуктов гликозилирования белков, а также нарушением транспорта кальция, электромеханическим дисбалансом, сопровождающимся асинхронным расслаблением [13].
Отмечена способность Энтеросгеля оказывать выраженное метаболическое действие в сочетании с отчетливым влиянием на функциональную активность сердца. Так, наблюдается выраженное влияние как на систолическую, так и на диастолическую функции ЛЖ: КДИ, КСИ уменьшились, но ФВ ЛЖ осталась без изменения по сравнению как с показателями контрольной группы, так и с показателями больных до лечения Энтеросгелем. Все показатели диастолической функции ЛЖ свидетельствовали об их достоверном улучшении в группе больных, которые получали Энтеросгель (табл. 3).
Известно, что у больных с СД ІІ типа и ИБС в 84,2 % случаев наблюдалось нарушение сердечного ритма и проводимости, среди которых в 53,9 % случаев отмечена экстрасистолия высоких градаций [14], что объясняется нестабильностью гликемии, АД, развитием дислипидемии, нарушений электролитного обмена и реологических показателей крови.
Следует отметить уменьшение количества желудочковых экстрасистол как парных, так и групповых, у больных при применении Энтеросгеля, что можно объяснить дезинтоксикационным эффектом при резорбционно-некротическом синдроме при ОКС и стабилизацией гликемии (табл. 4).
Сравнительный анализ временных показателей ВСР не выявил достоверных отличий между группами (табл. 5). Однако при исследовании спектральных показателей ВСР в группах больных, которые получали Энтеросгель, повышалась мощность спектра на высоких частотах (НF), которая отражает влияние парасимпатической ВНС на сердечную деятельность у больных после ОИМ [15]. Также отмечалось достоверное повышение мощности спектра на низких частотах (LF) в этой группе больных, что может свидетельствовать об изменении тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС. У больных этой группы отмечается достоверное снижение соотношения мощностей спектров низких и высоких частот (LF/НF), которое также является чувствительным показателем уменьшения симпато-парасимпатического баланса ВНС.
Выводы
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют об эффективности энтеросорбента Энтеросгель при лечении больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на фоне сахарного диабета II типа, особенно при развитии резорбционно-некротического синдрома. Энтеросгель нормализует обмен глюкозы, обладает отчетливым липидокорригирующим эффектом, снижает выраженность системного воспаления и активность аритмогенного субстрата миокарда, позитивно влияет на симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы, что способствует позитивной динамике систолической и диастолической функции левого желудочка, повышению мощности спектра вариабельности сердечного ритма и уменьшению желудочковой экстрасистолии.
Список литературы
1. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The task force on diabetes and cardiovascular diseases of European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. — 2007. — Vol. 28. — P. 88-136.
2. McGuire D.K., Emanuelsson H., Granger C.B. et al. Influence of Diabetes mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute coronary syndromes: findings from the GUSTO-IIb study // Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1750-1758.
3. Stangl V., Baumann G., Stangl K. Coronary atherogenic factors in women // Eur. Heart J. — 2002. — Vol. 23, № 22. — P. 1738-1752.
4. Pickart L.R., Thaler M.M. Fatty acids, fibrinogen and blood flow: a general mechanism for hyperfibrinogenemia and its pathological consequences // Med. Hypotheses. — 1980. — Vol. 6. — P. 545-557.
5. Yasunari K., Kohno M., Kano H. et al. Antioxidants improve impaired insulin-mediated glucose uptake and prevent migration and proliferation of cultured rabbit coronary smooth muscle cells induced by high glucose // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1370-1378.
6. Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 7-22.
7. American Diabetes Association Clinical practice recommendations 2006 // Diabets Care. — 2006. — Vol. 29, Suppl. 1. — P. S1-S85.
8. American College of Endocrinology. American College of Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control // Endocr. Pract. — 2002. — Vol. 8, Suppl. 1. — P. 1-82.
9. International Diabetes Association 2005. — Clinical Guidelines Task Force — Global Guidelines for type 2 Diabetes // http//www.staff.ncl.ac.uk/Philip.home/guidelines.
10. Nissen S.E., Tardif J.-C., Nicholls S.J., Revkin J.H., Shear C.L., Duggan W.T., Ruzyllo W., Bachinsky W.B., Lasala G.P., Tuzcu E.M., for the ILLUSTRATE Investigators. *Effect of Torcetrapib on the Progression of Coronary Atherosclerosis // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356. — 1304-1316.
11. Гребельный Н.Т., Скибун В.Н., Щербак А.В. Использование энтеросорбции в комплексном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета, осложненного поражением гепатобилиарной и мочевыделительной систем // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. — Київ, 1997. — С. 72-74.
12. Шевченко Ю.Н. Современные адсорбционные материалы для энтеросорбции // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. — Київ, 1997. — С. 6-10.
13. Ilia R., Carmel S., Cafri C., Gueron V. Сoronary collateralis in patients with normal and impaired left ventricular systolic function // Int. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 63 (2). — P. 151-153.
14. Потолочная М.Д. Характеристика та шляхи корекції порушень серцевого ритму та провідності у хворих на цукровий діабет 2 типу з ішемічною хворобою серця: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Київ, 2004.
15. Бобров В.О., Чубучний В.М., Жарінов О.Й., Долженко М.М. Дослідження варіабельності серцевого ритму у кардіологічній практиці: Методичні рекомендації. — Київ, 1999. — 24 с.