Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Международный неврологический журнал 3(13) 2007

Вернуться к номеру

Клинико-генетическая гетерогенность дистрофической миотонии

Авторы: Н.А. Шнайдер, Е.А. Козулина, Д.В. Дмитренко. Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования ГОУ ВПО «Красноярская гос. мед. академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Россия

Рубрики: Неврология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В настоящем обзоре сконцентрированы современные клинические и генетические данные о дистрофической миотонии, включая новые формы: дистрофическую миотонию 2-го типа и дистрофическую миотонию 3-го типа. Мультисистемный характер этих заболеваний обусловлен широким спектром симптомов и признаков. Генетический линкадный анализ показал, что дистрофическая миотония генетически неоднородна: классический тип Штейнерта обусловлен мутацией гена на хромосоме 19q13.3, дистрофическая миотония 2-го типа — мутацией на хромосоме 3q21.3, а дистрофическая миотония 3-го типа — мутацией на хромосоме 15q21-q24. Несмотря на схожесть клинической симптоматики, различные типы дистрофической миотонии могут быть дифференцированы с помощью анализа ДНК.

This review of myotonic dystrophies concentrates on the modern clinical and genetic findings that can distinguish a novel form of myotonic dystrophy, myotonic dystrophy type 2 and myotonic dystrophy type 3. The multisystemic nature of these disorders leads to a spectrum of symptoms and signs. Genetic linkage analyses show that myotonic dystrophies can be divided into three types: the conventional Steinert type linked to chromosome 19q13.3; myotonic dystrophy type 2 linked to chromosome 3q21.3; and myotonic dystrophy type 3 linked to chromosome 15q21-q24. Although the diagnosis may be clinically suspected, it depends on DNA analysis.


Ключевые слова

клиническая гетерогенность, генетическая гетерогенность, дистрофические миотонии.

clinical heterogeneity, genetic heterogeneity, myotonic dystrophies.

        

Дистрофическая миотония (сongenital myotonic dystrophy, myotonic dystrophy — DM) является мультисистемным заболеванием, при котором мутация затрагивает развитие и функционирование различных органов и тканей: гладкой и скелетной мышечной ткани, сердца, органа зрения (глаза), головного мозга [1, 8, 16, 23, 24]. Это наиболее распространенное заболевание из класса миотоний. Клиническая картина дистрофической миотонии складывается из 3 синдромов: миотонического синдрома, дистрофического синдрома, синдрома вегетативно-трофических нарушений. Ключевая особенность дистрофической миотонии — сочетание миотонии, которая характеризуется отсроченным расслаблением после мышечного сокращения, и прогрессирующей мышечной слабости, дистрофии (атрофии). До 1994 года дистрофическая миотония считалась однородным заболеванием. Однако в последние годы после идентификации различных мутаций при сходной клинической симптоматике, напоминающей дистрофическую миотонию, было показано, что это гетерогенное заболевание, представленное тремя подтипами: DM1 (мутация 19q13.3), DM2 (мутация 3q21) и DM3 (мутация 15q21-q24) (табл. 1). 

Распространенность DM1 в больших популяциях — около 1 : 8000 [29], распространенность DM2 и DM3 в настоящее время недостаточно изучена [9, 25]. В отличие от большинства других наследственных нервно-мышечных заболеваний (и от других форм миотоний, в частности) клинические проявления дистрофической миотонии вариабельны и могут различаться от человека к человеку даже в пределах одной семьи. Больные с дистрофической миотонией могут сталкиваться с большим числом разнообразных (необычных для миотонии) проблем, к которым можно отнести низкий уровень жизненной активности, пассивность, депрессию, облысение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, сексуальные проблемы, что в ряде случаев приводит к возникновению недопонимания и даже к конфликтным ситуациям между пациентом и лечащим врачом. Следует помнить, что пассивное поведение пациента является по большей мере реальным проявлением данного заболевания, а не желанием человека.

Классификация дистрофической миотонии по возрасту дебюта заболевания:

— конгенитальная дистрофическая миотония(врожденная, congenital myotonic dystrophy — CmyD) — с характерной клинической симптоматикой сразу при рождении ребенка и серьезным прогнозом (не описана при DM2 и DM3);

— ювенильная дистрофическая миотония(juvenile DM) — возраст дебюта заболевания от 1 года до подросткового возраста;

— дистрофическая миотония взрослых(adult DM) — с дебютом у индивидуумов старше 20, но моложе 40 лет;

— дистрофическая миотония с поздним дебютом(DM with late onset) — у индивидуумов старше 40 лет и с более легким течением.

 

Дистрофическая миотония 1-го типа

Дистрофическая миотония 1-го типа (DM1)составляет около 98 % всех семей с дистрофической миотонией. В литературе встречается также под названиями: миотоническая дистрофия 1-го типа, миотония Штейнерта — Баттена — Куршманна (Steinert — Batten — Curschmann myotonic dystrophy), атрофическая миотония Россолимо. В отечественной литературе чаще встречается под названием «атрофическая миотония». Болезнь впервые описана в России Г.И. Россолимо в 1901 году; позднее, в 1909 году, независимо друг от друга H. Steinert и F.F. Batten дали подробное описание клинической картины заболевания [1, 26]. Миотоническую катаракту, характерную для DM1, впервые описал Fleischer в 1918 году [9]. Генетический дефект при DM1 был идентифицирован в 1992 году. По сути, данная болезнь является переходной между миотониями и миопатиями. Вследствие этого некоторыми авторами она рассматривается в разделе миопатий. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью (100 % — у мужчин и 64 % — у женщин).

Эпидемиология. Частота новых случаев DM1 — около 1 на 8000 новорожденных, а распространенность в мире варьирует от 2,1 до 14,3 на 100 000 населения, при этом наибольшая заболеваемость отмечается на Западе, где составляет 13,5 на 100 000 выживших новорожденных. В Канаде (Квебек) частота новых случаев дистрофической миотонии составляет 1 : 500, в Западной Европе — 4 : 10 000, в Японии — 5 : 10 000. Необычно высокая распространенность миотонической дистрофии (1 : 3000) обнаружена в Северной Швеции. Распространенность миотонии в юго-восточной Азии и Африке не уточнена.

Считается, что на одного больного с миотонией Томсена приходится семь-восемь больных дистрофической миотонией. На основании возраста дебюта и клинических особенностей DM1 можно выделить три формы: врожденную (конгенитальную), классическую и минимальную, которая может быть выявлена при активном осмотре и обследовании ближайших родственников пациента. Ранее полагали, что мужчины страдают DM1 в 1,5–3 раза чаще женщин, однако в последнее десятилетие в результате внедрения современных методов генетического тестирования накоплены убедительные данные, свидетельствующие о том, что значимых половых различий в распространенности DM1 нет (мужчины : женщины = 1 : 1). Выраженность клинической картины, возраст дебюта заболевания могут значительно различаться даже в пределах одной семьи. Чаще начальные проявления выявляются в 14–30 лет (между вторым и четвертым десятилетием жизни), но описаны как неонатальные, так и поздние формы. Считается, что неонатальные формы передаются по материнской линии и имеют более тяжелое течение.

Этиопатогенез. При DM1 мутация заключается в экспансии тринуклеотидного повтора CTG (Cytosine-Thymine-Guanidine) в протеинкиназном гене 19-й хромосомы (19q13.3). В норме число CTG-повторов варьирует от 5 до 37, а при DM1 увеличивается от 38 до 2000 и более; наиболее тяжелое течение, ранний дебют и серьезный прогноз заболевания отмечаются у индивидуумов с числом тринуклеотидных повторов, равным 3000 и более [30]. Продуктом гена является белок миотонинпротеинкиназа (синонимы: серинтреонинпротеинкиназа, DM-протеинкиназа, myotonic dystrophy protein kinase — DMPK) [41]. DMPK состоит из 624 аминокислот и относится к семейству серин/треонин протеинкиназ, родственных цАМФ-зависимым протеинкиназам [1, 10]. Этот белок размером от 68 до 80 kDa является тканеспецифичным. У больных по крайней мере с DM1 с поздним дебютом наблюдается уменьшение экспрессии гена DMPK как на уровне мРНК, так и на белковом уровне. В настоящее время выделяют 6 подтипов DMPK, которые локализуются в различных тканях: в скелетной и гладкой мышечной ткани, в миокарде (волокна Пуркинье, вставочные диски кардиомиоцитов), в центральной нервной системе (на апикальной мембране эпендимы, plexus choroideus, в синапсах мозжечка, гиппокампе, продолговатом и среднем мозге), фибробластах, лимфоцитах [1].
В клиническом плане важно отметить, что мутация гена DMPK, вызванная поражением начальной части гена, протекает более тяжело по сравнению с более доброкачественной формой на фоне мутации центральной части гена. Однако клиническая картина заболевания может отличаться даже у членов одной и той же семьи, несущих одинаковый генетический дефект. Неполная пенетрантность и разная степень вовлечения мышечной системы — от изолированных морфологических признаков до клинически выраженного миопатического синдрома — обусловливают вариабельность картины заболевания. Мутация DMPK приводит к нарушению гомеостаза ионов Ca++, а также процессов возбуждения и сокращения мышц, сердечной проводимости.

Сложность клинического фенотипа DM1 в сочетании с противоречивыми данными, касающимися действия CTG-экспансии на экспрессию DMPK-локуса, привели к необходимости исследования соседних генов, которые могут быть вовлечены в этиологию заболевания. Область локализации гена DMPK насыщена активно транскрибирующимися последовательностями, поэтому при DM1 также страдают соседние гены (расположенные вблизи к гену DMPK) за счет негативного влияния увеличенного CTG-повтора [18, 19, 50, 70, 71]. К патогенетическим механизмам в этом случае относят: конденсацию хроматина и гиперметилирование, разрушение хроматина или формирование чрезмерно стабильных нуклеосомных регионов, дисфункцию нескольких транскрипционных единиц, ингибирование сплайсинга или альтернативный сплайсинг и др. [18, 19]. Более вероятным представляется участие в контроле дистрофической миотонии гена DMAHP (dystrophia myotonica associated homeodomain protein), или SIX5, расположенного в непосредственной близости с 3’- конца от DMPK и кодирующего так называемый DM-ассоциированный гомеодоменный белок [1]. Белок SIX5 участвует в развитии и функции мышц нижних конечностей, метаболизме тканей хрусталика глаза [58], может регулировать транскрипцию промотора α-1 субъединицы Na+/K+-АТФазы (ATPase α-1 subunit — ATP1A1), патологическое повышение активности которой приводит к нарушению сердечной проводимости.


 

  Экспансия тринуклеотидных CTG-повторов в ДНК приводит к продукции РНК с увеличенным размером CUG-повтора (доминантный негативный эффект) [31–33, 40]. В результате этого при DM1 нарушается синтез (секвестрация или дисфункция) и других белков, к их числу относят MBNL (Muscleblind-like protein), MBLL, MBXL, которые локализованы в ядрах миоцитов при DM1 (в клетке — при DM2) [9, 18, 19]. Эти нарушения ассоциированы с нарушением регуляции альтернативного сплайсинга на уровне пре-мРНК (рис. 1) [51], что может быть причиной нарушения дифференцировки миобластов [18, 51].

Функциональный эффект экспансии CUG-повтора при дистрофической миотонии 1-го типа варьирует в зависимости от типа ткани и величины повтора (рис. 2) [28, 49, 51]. В мышцах отмечается редукция хлорных каналов 1-го типа (CLC1), что является причиной миотонии. Характерен мозаичный характер поражения (одна часть хлорных каналов поражается в большей степени, чем другая), что объясняет вариабельность клинической симптоматики дистрофической миотонии у членов одной семьи. Аберрантный сплайсинг в мозге приводит к нарушению синтеза и функции NMDA-рецепторов 1-го типа (NMDA receptor 1 — NMDAR1), нарушению их распределения на клеточной мембране тела нейронов. Отсутствие 5-го экзона является причиной повышения экспрессии фетальных изоформ микротубулин-ассоциированного тау-протеина в головном мозге (Microtubule-associated protein tau — MAPT) [63]. Экспансия CTG-повтора и вторичная экспансия CUG-повтора в нейронах приводит к аутосомно-доминантной церебральной дегенерации [21, 64].


  Таким образом, в настоящее время выделяют три генетических механизма развития DM1: экспансия тринуклеотидного повтора CTG (19q13.3), мультигенный синдром в сочетании с токсичностью транскибированного CUG-повтора РНК, три постулированных механизма развития заболевания (табл. 2).

Длина CTG-повтора вариабельна в различных соматических тканях, при этом клинические проявления нарушения функции органа (ткани) верифицируются при размере повтора более 55, однако по мере развития заболевания размер CTG-повтора в соматических тканях может увеличиваться со скоростью около 50–80 повторов в год. Наименьшая величина и скорость нарастания величины CTG-повтора — в крови, наибольшая — в миокарде, скелетной мускулатуре и почках [72]. Размер CTG-повторов в мышцах от 2 до 13 раз выше, чем в клетках крови. Эмбрионы в течение 1-го и 2-го триместра беременности имеют равномерное распределение CTG-повторов в тканях и органах. Мозаицизм повреждения соматических тканей при дистрофической миотонии 1-го типа очевиден с 3-го триместра беременности, он нарастает в течение всей жизни больного человека.

Рождение ребенка с конгенитальной формой DM1 часто является большой неожиданностью для семьи: во-первых, неожиданное сообщение врача (невролога, неонатолога) о рождении больного ребенка с наследственной патологией в семье, где родители считали себя здоровыми людьми, и разъяснение родственникам сути заболевания; во-вторых, неожиданность понимания того, что чаще всего больна и мать ребенка. Иногда диагноз устанавливается после смерти младенца или рождения мертвого ребенка. Эта реальная ситуация объясняется митохондриальным типом наследования DM1, не всегда подчиняющимся законам Менделя. Индивидуумы с умеренным фенотипом DM1 часто не осознают наличия у себя нервно-мышечного заболевания, которое, как правило, активно диагностируется только при выявлении в семье пациента с более тяжелым течением болезни. Это часто происходит, когда мать с асимптомным течением DM1, имеющая размер тринуклеотидного повтора CTG < 100, рождает младенца с врожденной (конгенитальной) DM1 с длиной CTG-повтора в тысячи.

Особенности клинического течения. Для DM1 характерно поражение дистальных отделов мышц верхних и нижних конечностей, мышц лица, дыхательной мускулатуры, прогрессирующий сколиоз; ранняя двусторонняя заднекапсулярная миотоническая катаракта; поражение сердца (нарушения сердечного ритма и проводимости, кардиомиопатия, внезапная остановка сердца), эндокринной системы (сахарный диабет, нарушение репродуктивной функции и др.) [59, 60]; поражение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта; вовлечение в патологический процесс центральной и периферической нервной системы [45, 55]. Каждый третий пациент с DM1 имеет нарушения сна (диссомнию): ночное апноэ («проклятие Ондина») и/или гиперсомнию [46].

Диагностика. Сывороточная КФК в норме или повышена в 2–3 раза. Уровень тестостерона в сыворотке крови снижен. Может диагностироваться инсулинорезистентность. Концентрация IgG в сыворотке крови снижена. ЭМГ выявляет миотонию (миотонические, псевдомиотонические разряды), однако при конгенитальной DM1 характерные изменения на ЭМГ начинают регистрироваться лишь в конце первого десятилетия жизни пациента. Лицевая мускулатура и мышцы дистальных отделов конечностей поражаются в большей степени, чем мышцы проксимальных отделов конечностей. Миотонические разряды в среднем длиннее, чем при доминантной конгенитальной миотонии Томсена или рецессивной конгенитальной миотонии Беккера, их длительность варьирует от 2 до 30 секунд. В развернутой стадии заболевания могут регистрироваться миопатические потенциалы (потенциалы фибрилляций, положительные острые волны), которые преобладают на уровне мышц дистальных отделов верхних и нижних конечностей. Мышечная биопсия на поздних стадиях развития заболевания выявляет изменения, специфичные для миопатии.

Пренатальная диагностика DM1 у беременных позволяет уточнить риск рождения больного ребенка. Определение несомненно высокого риска (50 %) DM1 у беременной возможно путем анализа ДНК, извлеченного из эмбриональных клеток, полученных при амниоцентезе, обычно выполняемом при приблизительном гестационном возрасте плода 15–18 недель, или из ворсин хориона при среднем сроке беременности около 10–12 недель. Присутствие расширенного DMPK-аллеля у членов семьи должно быть верифицировано путем молекулярно-генетического тестирования прежде, чем выполнена пренатальная диагностика.

Прогноз. Средний возраст летального исхода при конгенитальной DM1 составляет 35 лет. Ведущей причиной смерти является пневмония, связанная с аспирацией на фоне фарингеальной дисфункции в комбинации с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, слабостью дыхательных мышц и диафрагмы, а также нарушением центральной регуляции дыхания за счет вовлечения в патологический процесс дыхательного центра ствола головного мозга. С увеличением продолжительности заболевания риск развития пневмонии значительно возрастает [15, 73]. Второй по значимости первичной причиной смерти являются нарушения сердечного ритма [39], связанные с дегенерацией проводящей системы сердца [44]. Тяжесть нарушений сердечного ритма может прогрессировать независимо от степени прогрессирования атрофий скелетной мускулатуры, поэтому внезапная остановка сердца и серьезные аритмии могут наблюдаться и на ранних стадиях развития DM1. Послеоперационные осложнения общей анестезии как первичная причина летального исхода при конгенитальной DM1 являются актуальной, но недостаточно изученной проблемой. Считается, что риск развития потенциально смертельных послеоперационных осложнений выше у пациентов старше 35 лет [35, 36].

У пациентов с поздним дебютом DM1 [29] прогноз несколько лучше, но до 60-летнего возраста доживают не более 50 % пациентов [6]. Средний возраст летального исхода у больных DM1 с поздним дебютом, по данным J. Bell (1948), составляет 43,5 года, Thomasen (1948) — 44,7 года, Klein (1958) — 50,6 года, Grimm (1975) — 53 года, Mathieu (1996) — 55,4 года. C.E.M. de Die-Smulders и коллеги (1998) показали, что средний возраст смерти у больных DM1 с поздним дебютом составляет 59,7 года при средней длительности заболевания 28 (95% ДИ: 18–45) лет. На основе анализа документов о причине смерти у больных DM1 было показано, что 73 % пациентов умирают от осложнений, непосредственно связанных с миотонией, в том числе от пневмоний (31 %), аритмий (29 %), постоперационных осложнений общей анестезии (6 %), переломов (7 %) [6]. Пневмония была наиболее частой первичной причиной (31 %) летального исхода у больных DM1 с поздним дебютом заболевания. Однако у больных с переломами (11 % случаев) гипостатическая и аспирационная пневмония развилась вторично и привела к смерти пациентов. Таким образом, пневмония как первичная и вторичная причина смерти составила 42 % всех летальных исходов. Нарушения сердечного ритма являются второй по значимости первичной причиной смерти у больных DM1 (29 %). Кроме того, в 4 % случаев серьезные аритмии развились в послеоперационном периоде и привели к смерти пациентов. В целом нарушения сердечного ритма как первичная и вторичная причина смерти составили 33 % всех летальных исходов.

Дифференциальная диагностика: DM2, DM3, конгенитальная миотония Томсена.

 

Дистрофическая миотония 2-го типа

В настоящее время выделяют 2-й тип дистрофической миотонии (DM2, болезнь Thornton — Griggs — Moxley) [54]. DM2 (мутация 3q21) — клинически, но не генетически гетерогенное, мультисистемное заболевание, которое по симптоматике несколько отличается от DM1 [9]. Первоначально различные фенотипы DM2 были описаны K. Ricker (проксимальная миотоническая миопатия — proximal myotonic myopathy, PROMM), L.P.W. Ranum (миотоническая дистрофия 2-го типа, DM2) и B. Udd (проксимальная миотоническая дистрофия — proximal myotonic dystrophy, PDM) [56].

Эпидемиология. В настоящее время описано около 300 пациентов с DM2, включая все три фенотипа заболевания (PROMM, DM2, PDM), поэтому пока точных данных о распространенности DM2 нет [9]. Большинство семей с DM2 европейские, заболевание чаще встречается у немцев, поляков. В настоящее время не описано ни одного случая DM2 в Японии [22].

По мнению G. Meola (2000), во всем мире распространенность DM2 приблизительно равна таковой при DM1 (2,1–14,3 на 100 000). Это мнение основано на клинической схожести DM1 и DM2 и факте, что DM2 имеет более мягкое течение [9, 38, 39]. K. Ricker и коллеги (1999), изучая распространенность PROMM в Германии, пришли к выводу, что она приблизительно равна таковой при DM1 (1 на 20 000) [9, 53].

Первыми были описаны больные PROMM из Испании, Швеции, Англии, США, Германии и Австралии [37, 42, 61, 62]. В доступной зарубежной литературе найдены также описания семей с PROMM из Норвегии [66], Польши [4], Италии [37, 57]. Клинико-диагностические критерии PROMM были обобщены, обсуждены и приняты экспертами по нейромышечной патологии на 54-м Международном симпозиуме Европейского нейромышечного центра (The 54th European Neuromuscular Centre International Workshop) в октябре 1997 года [9, 42]. Критерии включения: преобладание проксимальной мышечной слабости, доминантный тип наследования с наличием заболевания по крайней мере в двух поколениях, наличие случаев передачи заболевания «от мужчины мужчине», нормальный размер CTG-повтора, увеличение (экспансия) которого характерно для DM1, миотония на ЭМГ, типичная для DM ранняя (до 50-летнего возраста) заднекапсулярная катаракта. Возможные клинические критерии: мышечная боль, тремор, флюктуирующая мышечная слабость и обездвиженность, гипертрофия икроножных мышц, первичный мужской гипогонадизм, инсулинонезависимый сахарный диабет, гипотиреоидизм, нарушение сердечной проводимости, интермиттирующие эпизоды боли в грудной клетке, сенсоневральная тугоухость (глухота), симптомы поражения ЦНС (когнитивные нарушения, гиперсомния, эпилептические припадки), симптомы поражения ЖКТ (дисфагия, запоры), лобные залысины, болезненные крампи, интермиттирующие фасцикуляции скелетных мышц, гипергидроз, сохранение глубоких сухожильных рефлексов. Критерии исключения: офтальмоплегия, преобладание дистальной мышечной слабости, мышечные атрофии на ранних стадиях развития заболевания.

В 1997 году B. Udd и коллеги описали клинические и генетические характеристики PDM в 4 поколениях одной семьи из Финляндии. Заболевание характеризовалось аутосомно-доминантным типом наследования, мультисистемными проявлениями, поздним дебютом проксимальной мышечной дистрофии, электрофизиологической миотонией, катарактой, глухотой (с поздним дебютом), мужским гипогонадизмом. Молекулярный и генетический линкадный анализ показал отсутствие экспансии CTG-повторов на хромосоме 19q13.3 и отсутствие патологических изменений в трех описанных при миотонии локусах: DMPK, CLCN1 и SCN4 [68]. Линкадный анализ показал мутацию на хромосоме 3q, что было описано ранее при PROMM [36].

L.P.W. Ranum и коллеги (1992) идентифицировали DM2, которая прослеживалась в пяти поколениях одной семьи [52]. ПозжеJ.W. Day и коллеги (1999) описали DM2 в пяти поколениях одной семьи из Миннесоты (США), клиническая картина заболевания почти не отличалась от DM1, ведущими симптомами были миотония, мышечная слабость, лобные залысины, полихроматическая катаракта, бесплодие (нарушения фертильности). Клинические отличия заболевания от DM1 заключались в гипертрофии икроножных мышц и гипергидрозе. Кроме того, при генетическом тестировании отсутствовала экспансия тринуклеотидных повторов CTG на 19-й хромосоме.Причиной дистрофической миотонии в этой семье была мутация на хромосоме 3q [2, 5].

Первоначально клинические различия между DM2 и PROMM казались безошибочными, но затем стало очевидно, что клинические проявления всех трех фенотипов (PROMM, PDM и DM2) имели общую симптоматику в виде слабости в проксимальных (чаще) или дистальных (реже) отделах мышц конечностей, миотонической реакции (чаще асимметричной), повышенной чувствительности миотонии к изменению температуры (к горячему больше, чем к холодному), задней капсулярной катаракты (61–100 %), церебральной, эндокринной (сахарный диабет — 20 %) и сердечной патологии (нарушения ритма — 20 %, нарушения проводимости), снижения слуха (20 %). Автономные сердечно-сосудистые функции, как правило, в норме. Фертильность нормальная или несколько снижена, характерен мужской гипогонадизм.

В 1999 году J.W. Day et al., G. Meola et al. и K. Ricker et al. описали мутацию гена на 3-й хромосоме (3q) при всех трех вышеописанных фенотипах. В августе 2001 года была локализована мутация - расширение повтора тетрануклеотида CCTG (цитозин-цитозин-тимин-гуанин), в тысячи раз превышающего нормальный размер повтора, в 1 интроне ZNF9 гена (zinc finger protein 9) на длинном плече 3-й хромосомы (3q21.3) при всех трех фенотипах DM2 [26, 27, 47, 48, 65]. ZNF9 — белок, включающий 7 цинксодержащих доменов, он экспрессируется преимущественно в скелетной мускулатуре и миокарде [9].

Этиопатогенез. В настоящее время убедительно показано, что, хотя DM2 может быть клинически гетерогенным заболеванием, это результат мутации в одном и том же гене. При ДНК-диагностике у больных DM2 выявляется характерное расширение тетрануклеотидного повтора CCTG от 75 до 11 000 (в среднем 5000 повторов) [26, 27, 51]. Полная сложная конфигурация мутации при DM2 — (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Обычно участки с увеличенным повтором CCTG прерываются двумя мотивами GCTG и TCTG: (TG)n(TCTG)n(CCTG)nGCTG CCTG TCTG (CCTG)n [26]. Показана нестабильность участка экспансии CCTG-повтора у больных с DM2, при этом скорость его увеличения по мере прогрессирования заболевания составляет около 2000 bp/3 года [27].

Кроме того, в результате экспансии тетрануклеотидного повтора CCTG могут страдать и соседние гены, как при DM1. В результате редукции хлорных каналов 1-го типа развивается миотония, альтернативный сплайсинг приводит к редукции инсулиновых рецепторов и развитию сахарного диабета. Показано, что при DM2 в 25 % случаев изменяется сплайсинг В-изоформы инсулиновых рецепторов (insulin receptor isoform B — IR-B), которая более чувствительная к инсулину, чем А-изоформа (insulin receptor isoform А — IR-А) [59, 60]. Изоформа IR-B представлена в инсулинозависимых тканях (скелетной мускулатуре, печени и жировой ткани). Напротив показано, что при DM1 в скелетной мускулатуре изменяется сплайсинг немышечной изоформы IR-А [11, 59].

Клинические и молекулярные параллели DM1 и DM2 демонстрируют мультисистемные эффекты CUG- и CCUG-экспансии. Преобладание механизмов повреждения РНК может быть общей причиной заболевания и обусловливать схожесть мультисистемной клинической симптоматики DM1 и DM2 [9, 19, 33, 44, 51].

Тип наследования DM2 аутосомно-доминантный. Из-за клинической разнородности диагноз DM2 должен основываться на анализе ДНК пациента.

Особенности клинического течения. Конгенитальные формы DM2 не описаны. Дебют заболевания (от 8 до 60 лет) — с затруднения движений и болей в мышцах. Характерна вариабельность симптоматики среди членов одной семьи. Мышечная слабость наиболее выражена в проксимальных отделах конечностей, однако в патологический процесс рано вовлекаются мышцы I пальца кисти и сгибатели пальцев кисти. Клинические миотонические феномены выявляются в 50–55 % случаев DM2 [37, 38].Выраженность миотонии у женщин нарастает во время беременности [9]. Выраженность мышечной слабости варьирует изо дня в день от негрубой (чаще) до тяжелой (реже), приводящей к невозможности самостоятельного передвижения. Больные предъявляют жалобы на дискомфорт и боль в мышцах (до 34–56 % случаев), мышечную слабость (70 %), увеличение объема икроножных мышц. Атрофии проксимальных мышц конечностей обычно умеренные и выявляются у 9 % пациентов, выраженная мышечная слабость у больных DM2 развивается позднее, чем при DM1 [29]. Однако при длительном течении заболевания у больных старше 50 лет в 30 % случаев развивается слабость мышц бедер [5]. Поражение мышц лица и дистальных отделов нижних конечностей не характерно, но негрубая слабость лицевой мускулатуры может наблюдаться в 12 % случаев DM2 [29].

Сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе при DM2 встречаются чаще, чем при DM1 [29]. Описаны одиночные случаи нарушений функции щитовидной железы [13], случаи клинически значимого гипогонадизма (10 %), преимущественно у пациентов мужского пола [12]. Характерен гипергидроз, который является редкостью для DM1 [3, 29].

Ряд авторов указывают, что ни в одном случае DM2 не было выявлено признаков поражения сердечной мышцы, даже при большом количестве тетрануклеотидных повторов. Однако риск развития кардиомиопатии сохраняется (до 7 % случаев DM2). Описаны одиночные случаи DM2 с нарушением сердечного ритма и проводимости (синусовая брадикардия, суправентрикулярная бигеминия, желудочковая тахикардия, блокады) [17, 69]. В доступной литературе также найдены одиночные описания больных DM2, которым было проведено оперативное лечение — имплантация искусственного водителя ритма (пейсмейкера) [38]. Поэтому при DM2, так же как при DM1, необходим контроль показателей ЭКГ и ЭхоКГ в динамике даже при отсутствии жалоб пациента и клинических симптомов поражения миокарда [9].

Описания поражений дыхательной мускулатуры при DM2 одиночные, нарушения дыхания не достигают такой степени выраженности, как при DM1, и не являются главной проблемой заболевания [29].

Вовлечение в патологический процесс головного мозга — редкое проявление заболевания (до 15 %). При DM2 описаны: когнитивная дисфункция в виде зрительно-пространственных нарушений, эпилептические припадки, синдром паркинсонизма, гиперсомния, инсультоподобные состояния [20, 37, 45].

Диагностика. Обычно в сыворотке крови больных DM2 отмечается повышение уровня креатинкиназы, также может быть изменен уровень γ-глутамилтранспептидазы.Характерна гипергликемия ввиду инсулинорезистентности, являющейся частым мультисистемным проявлением DM2. При исследовании гормонального статуса часто выявляется гипотиреоидизм, может быть снижен уровень тестостерона и повышен уровень ЛТГ в сыворотке крови [9]. При проведении игольчатой ЭМГ может диагностироваться широкий спектр спонтанной активности: положительные острые волны, потенциалы фибрилляций, фасцикуляции, миотонические и псевдомиотонические разряды, а также активность, напоминающая нейромиотонию. Амплитуда ПДЕ может быть снижена [9, 34]. Биопсия мышцверифицирует неспецифические миопатические и дистрофические изменения:увеличение числа центрально расположенных ядер, ядерные цепочки, вариабельность размера (диаметра) мышечных волокон (миофибрилл), атрофичные волокна с пикнолитическими ядрами (nuclear bag fibers), небольшое количество угловых волокон, одиночные кольцевидные волокна (волокна Ringbinden), саркоплазматические массы, преобладание волокон 1-го типа [7, 9, 66, 68].

У 10–15 % больных DM2 при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) регистрируется редукция церебрального кровообращения в лобных и височных отделах головного мозга. МРТ выявляет одиночные или рассеянные (диффузные) неспецифические гиперинтенсивные очаги в белом веществе больших полушарий, характерные для лейкоэнцефалопатии [9, 20, 37, 45].

Молекулярно-генетическое исследованиепри DM2 обычно включает несколько методик: ПЦР-диагностику с использованием праймеров CL3N58D F и CL3N58D R (GenBank accession number AF388525) для уточнения паттерна поврежденного (мутантного) аллеля [26]; южный блоттинг (Southern blot analysis) для обнаружения расширенного аллеля [5, 27]; тест повторного исследования (repeat assay test) [5].

Прогноз DM2 более мягкий, чем при DM1.

Дифференциальная диагностика проводится с DM1 и DM3 (табл. 3), а также с плечелопаточной мышечной дистрофией, митохондиопатиями и гипотиреоидизмом [9, 57]. 

Дистрофическая миотония 3-го типа

В 2004 году Isabelle Le Ber и коллеги первыми описали семью, в трех поколениях которой прослеживалось 10 больных дистрофической миотонией в сочетании с фронтотемпоральной деменцией. На основе данных ДНК-типирования больных с дистрофической миотонией описана мутация гена на хромосоме 15q21-q24, в связи с этим выделен 3-й тип дистрофической миотонии (DM3) с аутосомно-доминантным типом наследования. Авторы генотипировали 13 полиморфных маркеров, среди которых наиболее значимым был D15S153. Однако в настоящее время поврежденный локус на 15-й хромосоме при DM3 нуждается в уточнении, наиболее критическим признан регион между D15S970 и D15S114 у всех 10 наблюдаемых пациентов [14, 25].

Эпидемиология. Распространенность DM3 в настоящее время неизвестна. В доступной литературе встречаются описания одиночных больших семей с DM3. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин (мужчины : женщины = 1 : 9). Возраст дебюта варьирует от 32 до 69 лет. Средний возраст — 47,6 ± 12,6 (95% ДИ: 32–69) года [25]. Пенетрантность заболевания неизвестна.

Особенности клинического течения. Мышечная слабость и гипотрофия отмечаются у 60 % пациентов с DM3, раньше вовлекаются проксимальные отделы мышц конечностей и мышцы туловища (аксиальная мускулатура). Лицевая мускулатура, как правило, интактна. Пациенты могут предъявлять жалобы на интермиттирующие боли в пораженной мускулатуре. По мере прогрессирования заболевания развивается выраженная мышечная слабость и гипотрофия проксимальных мышц, позже в патологический процесс вовлекаются дистальные отделы. Атрофия и выраженная слабость мышц плечевого пояса и экстензоров шеи приводит к развитию симптома «головы тряпичной куклы». В среднем через 7–7,5 года от дебюта заболевания больные инвалидизируются (передвигаются на инвалидном кресле).

При неврологическом осмотре на ранних стадиях развития заболевания выявляются клинические и перкуторные миотонические феномены, главным образом на уровне мышц верхних конечностей, дельтовидной мышцы и мышц бедер.

Высока частота встречаемости деменции — до 30 %, чаще это фронтотемпоральная деменция со средним возрастом дебюта около 57 лет. Когнитивные расстройства в виде нарушений памяти, абстрактного мышления и нарушений речи (от негрубых проблем до полного распада речевой функции) выявляются у подавляющего большинства пациентов с DM3. Могут наблюдаться и другие расстройства поведения: ажитация, агрессия или апатия, шизоидная психопатия. По данным I. Le Ber et al. (2004), средний возраст дебюта когнитивных нарушений составляет 56,8 ± 10,1 (95% ДИ: 39–69) года. Средняя продолжительность заболевания до развития мутизма — 4,0 ± 1,0 года.

У некоторых пациентов описаны эпилептические (судорожные) припадки, а также фокальные миоклонические припадки.

Отмечается поражение других органов и систем: задняя субкапсулярная билатеральная катаракта, сахарный диабет, желчекаменная болезнь. Поражение сердечной мускулатуры и нарушения сердечного ритма не характерны.

Таким образом, патогномоничными симптомами для DM3 являются: проксимальная мышечная слабость, клинические / электромиографические миотонические феномены, билатеральная катаракта, фронтотемпоральная деменция, аутосомно-доминантный тип наследования, отсутствие увеличения размера CTG-повторов в DMPK-гене.

Диагностика. Уровень сывороточной креатинкиназы варьирует от нормального до повышенного (в 2 раза выше нормы). При проведении игольчатой ЭМГ регистрируется электромиографическая миотоническая реакция, в развернутой стадии заболевания присоединяются миопатические изменения в виде снижения амплитуды потенциалов и появления полифазных двигательных единиц на уровне проксимальных отделов мышц конечностей. Зависимости ЭМГ-паттерна от охлаждения или согревания мышц нет. Стимуляционная ЭМГ малоинформативна. Биопсия пораженных мышц на ранних стадиях развития заболевания выявляет неспецифические миопатические изменения, включая центрально расположенные ядра, уменьшение размеров волокон обоих типов, а также признаки денервации (маленькие угловые мышечные волокна, пикнотические ядерные глыбки). При МРТ или КТ пораженной мускулатуры выявляется атрофия и жировое перерождение (дегенерация) паравертебральных мышц и задней группы мышц бедер.

При МРТ-исследовании головного мозга выявляют кортикальную атрофию, на ОФЭКТ — фронтотемпоральную гипоперфузию. На аутопсии (при патоморфологическом исследовании головного мозга) выявляют билатеральную диффузную церебральную атрофию, фронтотемпоральный спонгиоз и потерю нейронов, микро- и макроваскулярную спонгиоформную дегенерацию. Помимо лобной коры в патологический процесс вовлекаются височная и инсулярная кора, реже — теменная кора. Затылочная кора интактна. Реактивный астроцитарный глиоз выявляется в лобной и височной коре на уровне нижней лобной, верхней височной и парагиппокампальной извилины, гиппокампа. Аммонов рог относительно сохранен. Вовлечение в патологический процесс таламуса не характерно. Включения Tau-протеина (64 и 69 кДа) в зонах Бродмана (39, 38, 20 и 10) выявлены в единичных наблюдениях.

Прогноз. Тип течения заболевания прогрессирующий, средняя продолжительность заболевания — 11,5 ± 3,6 (95% ДИ: 7–16) года, средний возраст летального исхода — 64,3 года (I. Le Ber et al., 2004). Причинами летального исхода чаще являются вторичная пневмония и фронтотемпоральная деменция. Около трети пациентов с DM3 умирают в психиатрических клиниках.

Дифференциальная диагностика: DM1, DM2, деменция при болезни Пика, фронтотемпоральная деменция, деменция альцгеймеровского типа.


Заключение

Таким образом, современные достижения молекулярной и клинической генетики свидетельствуют о клинико-генетической гетерогенности дистрофической миотонии (табл. 4), что позволяет расширить представления неврологов, медицинских генетиков о диагностике, особенностях клинического течения и прогноза заболевания у больных с наследственной нервно-мышечной патологией.

Список литературы

1. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нервно-мышечной системы. — СПб.: Интермедика, 2000. — С. 169-181.
2. Abbruzese C., Krahe R., Liguori M. et al. Myotonic dystrophy phenotype without expansion of (CTG)n repeat: an entity distinct from proximal myotonic myopathy (PROMM) // J. Neurol. — 1996. — Vol. 243. — P. 715-721.
3. Aminoff M.J., Beckley D.J., McIlroy M.B. Autonomic function in myotonic dystrophy // Arch. Neurol. — 1985. — Vol. 42. — P. 16.
4. Bassez G., Attarian S., Laforet P. et al. Proximal myotonic myopathy (PROMM): clinical and histology study // Rev. Neurol. — 2001. — Vol. 157. — P. 209-218.
5. Day J.W., Ricker K., Jacobsen J.F. et al. Myotonic dystrophy type 2: molecular, diagnostic and clinical spectrum // Neurol. — 2003.— Vol. 60, № 4.— P. 657-664.
6. De Die-Smulders C.E.M., Howeler C.J., Thijs C. et al. Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy // Brain. — 1998. — Vol. 121. — P. 1557-1563.
7. Eisenschenk S., Triggs W.J., Pearl G.S., Rojiani A.M. Proximal myotonic myopathy: clinical neuropathologic, and molecular genetic features // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2001. — Vol. 31. — P. 140-146.
8. Fardaei M., Rogers M.T., Thorpe H.M. et al. Three proteins, MBNL, MBLL and MBXL, co-localize in vivo with nuclear foci of expanded-repeat transcripts in DM1 and DM2 cells // Hum. Mol. Genet. — 2002. — Vol. 11. — P. 805-814.
9. Finsterer J. Myotonic dystrophy type 2 // Eur. J. Neurol. — 2002. — Vol. 9. — P. 441-447.
10. Fu Y.-H., Pizzuti A., Fenwick R. Jr. et al. An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic muscular dystrophy // Sci. — 1992. — Vol. 255. — P. 1256-1258.
11. Furling D., Coiffier L., Mouly V. et al. Defective satellite cells in congenital myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10. — P. 2079-2087.
12. Griggs R.C., Pandya S., Florence J.M. et al. Randomized controlled trial of testosterone in myotonic dystrophy // Neurology. — 1989. — Vol. 39. — P. 219-222.
13. Griggs R.C., Sansone V., Lifton A., Moxley R.T. III. Hypothyroidism unmasking proximal myotonic myopathy (PROMM) // Neurology. — 1997. — Vol. 48. — P. 229.
14. Harley H.G., Brook J.D., Floyd J. et al. Detection of linkage disequilibrium between the myotonic dystrophy locus and a new polymorphic DNA marker // Am. J. Hum. Genet. — 1991. — Vol. 49. — P. 68-75.
15. Harper P.S. Postoperative complications in myotonic dystrophy // Lancet. — 1989. — Vol. 2. — P. 1269.
16. Harper P.S., Harley H.G., Reardon W. et al. Anticipation in myotonic dystrophy: new light on an old problem // Am. J. Hum. Genet. — 1992. — Vol. 51. — P. 10-16.
17. Held M., Schneider C., Fleischer K., Jany B. A patient with muscle pain after a journey to the tropics. Myocardial involvement in proximal myotonic myopathy // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1998. — Vol. 123. — P. 1201-1206.
18. Ho T.H., Charlet B.N., Poulos M.G. et al.Muscleblind proteins regulate alternative splicing // EMBO J. — 2004. — Vol.23. — P.3103-3112.
19. Ho T.H., Savkur R.S., Poulos M.G. et al. Colocalization of muscleblind with RNA foci is separable from mis-regulation of alternative splicing in myotonic dystrophy // J. Cell Science. — 2005. — Vol. 118. — P. 2923-2933.
20. Hund E., Jansen O., Koch M. et al. Proximal myotonic myopathy with MRI white matter abnormalities of the brain // Neurology. — 1997. — Vol. 48. — P. 33-37.
21. Jiang H., Mankodi A., Swanson M.S. et al. Myotonic dystrophy type 1 associated with nuclear foci of mutant RNA, sequestration of muscleblind proteins, and deregulated alternative splicing in neurons // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13. — P.3079-3088.
22. Kurihara T. New classification and treatment for myotonic disorders // Int. Med. — 2005. — Vol. 44, № 10. — P. 1027-1032.
23. Larkin K., Fardaei M. Myotonic dystrophy — a multigene disorder // Brain Res. Bull. — 2001. — Vol. 56. — P. 389-395.
24. Lazarus A., Varin J., Ounnoughene Z. et al. Relationships among electrophysiological findings and clinical status, heart function, and extent of DNA mutation in myotonic dystrophy // Circulation. — 1999. — Vol. 99. — P. 1041-1046.
25. Le Ber I., Martinez M., Campion D. et al. A non-DM1, non-DM2 multisystem myotonic disorder with frontotemporal dementia: phenotype and suggestive mapping of the DM3 locus to chromosome 15q21-24 // Brain. — 2004. — Vol. 127. — P. 1979-1992.
26. Liquori C., Ricker K., Moseley M.L. et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9 // Science. — 2001. — Vol. 293. — P. 864-867.
27. Liquori C.L., Ikeda Yo., Weatherspoon M. et al. Myotonic dystrophy type 2: human founder haplotype and evolutionary conservation of the repeat tract // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 73. — P. 849-862.
28. Lu X., Timchenko N.A., Timchenko L.T. Cardiac elavtype RNA-binding protein (ETR-3) binds to RNA CUG repeats expanded in myotonic dystrophy // Hum. Mol. Genet. — 1999. — Vol. 8. — P. 53-60.
29. Machuca-Tzili L., Brook D., Hilton-Jones D. Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review // Muscle Nerve. — 2005. — Vol.32. — P. 1-18.
30. Mahadevan M., Tsilfidis C., Sabourin L. et al. Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3 untranslated region of the gene // Sci.— 1992.— Vol. 255.— P. 1253-1255.
31. Mankodi A., Logigian E., Callahan L. et al. Myotonic dystrophy in transgenic mice expressing an expanded CUG repeat // Science. — 2000. — Vol. 289. — P. 1769-1773.
32. Mankodi A., Takahashi M.P., Jiang H. et al. Expanded CUG repeats trigger aberrant splicing of ClC-1 chloride channel pre-mRNA and hyperexcitability of skeletal muscle in myotonic dystrophy // Mol. Cell. — 2002. — Vol. 10. — P. 35-44.
33. Mankodi A., Urbinati C.R., Yuan Q.-P. et al. Muscleblind localizes to nuclear foci of aberrant RNA in myotonic dystrophy types 1 and 2 // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10. — P. 2165-2170.
34. Mankodi A., Thornton C.A. Myotonic syndromes // Curr. Opin. Neurol. — 2002. — Vol. 15, № 5.— P. 545-552.
35. Mathieu J., Allard P., Gobeil G. et al. Anesthetic and surgical complications in 219 cases of myotonic dystrophy // Neurology. — 1997. — Vol. 49. — P. 1646-1650.
36. Mathieu J., Potvin L. Mortality in myotonic dystrophy: a cohort study from the Saguenay-Lac-Saint-Jean region (Quebec, Canada) // Neurology. — 1996. — Vol. 46, № 2. — P. 170.
37. Meola G. Clinical and genetic heterogeneity in myotonic dystrophies // Muscle Nerve — 2000. — Vol. 23. — P. 1789-1799.
38. Meola G., Sansone V. Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies // Neurol. Sci. — 2000. — Vol. 21, № 5. — S. 953-961.
39. Merino J.L., Carmona J.R., Fernandez-Lozano I. et al. Mechanisms of sustained ventricular tachycardia in myotonic dystrophy: implications for catheter ablation // Circulation. — 1998. — Vol. 98, № 6.— P. 541-546.
40. Miller J.W., Urbinati C.R., Teng-Umnuay P. et al. Recruitment of human muscleblind proteins to (CUG)(n) expansions associated with myotonic dystrophy // Embo. J. — 2000. — Vol. 19. — P. 4439-4448.
41. Mounsey J.P., Xu P., John J.E. III et al. Modulation of skeletal muscle sodium channels by human myotonin protein kinase // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. — P. 2379-2384.
42. Moxley R.T. IIIrd, Udd B., Ricker K. Proximal myotonic myopathy (PROMM) and other proximal myotonic syndromes // Neuromuscul. Disord. — 1998. — Vol. 8. — P. 519-520.
43. Nguyen H.H., Wolfe J.T. 3d, Holmes D.R. Jr., Edwards W.D. Pathology of the cardiac conduction system in myotonic dystrophy: a study of 12 cases // J. Am. Coll. Cardiol. — 1988. — Vol. 11. — P. 662-671.
44. Novelli G., Genarelli M., Menegazzo E. et al. (CTG)n triplet mutation and phenotype manifestations in myotonic dystrophy // Biochem. Med. Metab. Biol. — 1993. — Vol. 50. — P. 85-92.
45. Ogata A., Terae S., Fujita M., Tashiro K. Anterior temporal white matter lesions in myotonic dystrophy with intellectual impairment: an MRI and neuropathological study // Neuroradiology . — 1998. — Vol. 40. — P. 411-415.
46. Ono S., Takahashi K., Jinnai K. et al. Loss of serotonin-containing neurons in the raphe of patientswith myotonic dystrophy: a quantitative immunohistochemical study and relation to hypersomnia // Neurology. — 1998. — Vol. 50. — P. 535-538.
47. Pellizzoni L., Lotti F., Maras B., Pierandrei-Amaldi P. Cellular nucleic acid binding protein binds a conserved region of the 5 UTR of Xenopus laevis ribosomal protein mRNAs // J. Mol. Biol. — 1997. — Vol. 267. — P. 264-275.
48. Pellizzoni L., Lotti F., Rutjes S.A., Pierandrei-Amaldi P. Involvement of the Xenopus laevis Ro60 autoantigen in the alternative interaction of La and CNBP proteins with the 5 UTR of L4 ribosomal protein mRNA // J. Mol. Biol. — 1998. — Vol. 281. — P. 593-608.
49. Phillips M.F., Harper P.S. Cardiac disease in myotonic dystrophy // Cardiovasc. Res. — 1997. — Vol. 33, № 1. — P. 13-22.
50. Pineiro E., Fernandez-Lopez L., Gamez J. et al. Mutagenic stress modulates the dynamics of CTG repeat instability associated with myotonic dystrophy type 1 // Nuc. Ac. Res. — 2003. — Vol. 31, № 23. — P. 6733-6740.
51. Ranum L.P.W., Day J.W. Myotonic dystrophy: RNA pathogenesis comes into focus // Am. J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 74. — P. 793-804.
52. Ranum L.P.W., Rasmussen P.F., Benzow K.A. et al. Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus (DM2) // Nature Genet. — 1998. — Vol. 19. — P. 196-198.
53. Ricker K., Koch M.C., Lehmann-Horn F. et al. Proximal myotonic myopathy: a new dominant disorder with myotonia, muscle weakness and cataracts // Neurol. — 1994. — Vol. 44. — P. 1448-1452.
54. Rowland L.P. Thornton — Griggs — Moxley disease: myotonic dystrophy type 2 // Ann. Neurol. — 1994. — Vol. 36. — P. 803-804.
55. Rubinsztein J.S., Rubinsztein D.C., McKenna P.J. et al. Mild myotonic dystrophy is associated with memory impairment in the context of normal general intelligence // J. Med. Genet. — 1997. — Vol. 34. — P. 229–233.
56. Sallinen R., Vihola A., Bachinski L.L. et al. New methods for molecular diagnosis and demonstration of the (CCTG)n mutation in myotonic dystrophy type/(DM2) // Neuromuscul Disord. — 2004. — Vol. 14, № 4. — P. 274-283.
57. Sansone V., Griggs R.C., Moxley R.T. III. Hypothyroidism unmasking proximal myotonic myopathy // Neuromuscul. Disord. — 2000. — Vol. 10. — P. 165-172.
58. Sarkar P.S., Appukuttan B., Han J. et al. Heterozygous loss of Six5 in mice is sufficient to cause ocular cataracts // Nat. Genet. — 2000. — Vol. 25. — P. 110-114.
59. Savkur R.S., Philips A.V., Cooper T.A. et al. Insulin receptor splicing alteration in myotonic dystrophy type 2 // Am. J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 74. — P. 1309-1313.
60. Savkur R.S., Philips A.V., Cooper T.A. Aberrant regulation of insulin receptor alternative splicing is associated with insulin resistance in myotonic dystrophy // Nat. Genet. — 2001. — Vol. 29. — P. 40-47.
61. Schneider C., Ziegler A., Ricker K. et al. Proximal myotonic myopathy: evidence for anticipation in families with linkage to chromosome 3q // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 383-388.
62. Schneider C., Reiners K., Toyka KV. Myotonic dystrophy (DM/Curschmann-Steinert disease) and proximal myotonic myopathy (PROMM/Ricker syndrome). Myotonic muscle diseases with multisystemic manifestations // Nervenarzt. — 2001. — Vol. 72, № 8. — P. 618-624.
63. Sergeant N., Sablonniere B., Schraen-Maschke S. et al. Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1 // Hum. Mol. Genet. 2001. — Vol. 10. — P. 2143-2155.
64. Seznec H., Agbulut O., Sergeant N. et al. Mice transgenic for the human myotonic dystrophy region with expanded CTG repeats display muscular and brain abnormalities // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10. — P. 2717-2726.
65. Shimizu K., Chen W., Ashique A.M. et al. Molecular cloning, developmental expression, promoter analysis and functional characterization of the mouse CNBP gene // Gene. — 2003. — Vol. 307. — P. 51-62.
66. Sun C., Henriksen O.A., Tranebjaerg L. Proximal myotonic myopathy: clinical and molecular investigation of a Norwegian family with PROMM // Clin. Genet. — 1999. — Vol. 56. — P. 457-461.
67. Timchenko N.A., Iakova P., Cai Z.J. et al. Molecular basis for impaired muscle differentiation in myotonic dystrophy // Mol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 20. — P. 6927-6938.
68. Udd B., Krahe R., Wallgren-Pettersen Falck B., Kalimo H. Proximal myotonic dystrophy — a family with autosomal dominant muscular dystrophy, cataracts, hearing loss, and hypogonadism: heterogeneity ofproximal myotonic disorders // Neuromuscul. Disord. — 1997. — Vol. 7. — P. 217-228.
69. Von zur Muhlen F., Klass C., Kreuzer H. et al. Cardiac involvement in proximal myotonic myopathy // Heart. — 1998. — Vol. 79. — P. 619-621.
70. Williamson R., Johnson K. Direct diagnosis of myotonic dystrophy with a disease-specific DNA marker // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 328. — P. 471-475.
71. Wilson B.A., Balleny H., Patterson K., Hodges J.R. Myotonic dystrophy and progressive cognitive decline: a common condition or two separate problems? // Cortex. — 1999. — Vol. 35. — P. 113-121.
72. Wong L.J., Ashizawa T . Instability of the (CTG)n repeat in congenital myotonic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. — 1997. — Vol. 61. — P. 1445-1448.

73. Zifko U.A., Hahn A.F., Remtulla H. et al. Central and peripheral respiratory electrophysiological studies in myotonic dystrophy // Brain. — 1996. — Vol. 119. — P. 1911-1922.


Вернуться к номеру