Газета «Новости медицины и фармации» 21 (349) 2010

Сначала — о хорошо известных фактах

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является хроническим рецидивирующим заболеванием, сопровождающимся ретроградным забросом желудочного или дуоденального содержимого в дистальный отдел пищевода и/или экстраэзофагеально. Вследствие этого происходит воспалительное повреждение слизистой оболочки пищевода и/или вышележащих отделов. Клинические проявления ГЭРБ включают изжогу, ощущение «комка» за грудиной, жжение или чувство давления в эпигастрии, отрыжки (кислые, воздушные и др.), чувство кислого/горького во рту и некоторые другие симптомы. Ввиду вышеизложенного, а также широкой распространенности ГЭРБ (по некоторым данным, заболевание встречается у 50 % населения) является очевидной необходимость медицинской терапии данной патологии. Для этой цели могут быть использованы препараты из самых разных фармакологических групп, однако одним из наиболее эффективных и безопасных средств признан Гавискон® форте.

Главным действующим компонентом Гавискона® форте является альгинат натрия — натуральный продукт, получаемый из некоторых видов морских водорослей (в частности, из ламинарии). Кроме того, в состав препарата входит бикарбонат калия и карбонат кальция.

При употреблении Гавискона® форте внутрь (1–2 чайные ложки через 30–40 мин после еды и перед сном) препарат в неизмененном виде поступает в желудок. Здесь происходит химическая реакция между альгинатом натрия и соляной кислотой, в результате чего образуется альгиновая кислота. Высвобождаемые из карбоната ионы кальция связывают молекулы альгиновой кислоты в высокопрочный полимерный гель (рис. 1). А пузырьки углекислого газа, выделяемые из бикарбоната калия, находятся внутри геля и способствуют тому, чтобы он располагался на поверхности желудочного содержимого и не перемешивался с пищей до тех пор, пока желудок не опорожнится.

Исследования свидетельствуют о том, что гель Гавискона® форте имеет практически нейтральное значение рН. Он не влияет на нормальные значения рН желудка и в целом не нарушает его физиологию. Кроме того, слой геля высокоустойчив к давлению, создаваемому со стороны желудка во время рефлюкса.

Поскольку содержание натрия в Гависконе® форте относительно невелико, препарат может использоваться (с осторожностью) для лечения симптомов ГЭРБ у больных с сопутствующей артериальной гипертензией или заболеваниями почек. Препарат не всасывается и не оказывает системного действия, по­этому может применяться у беременных в любом триместре и в период лактации, не требует коррекции дозы в пожилом возрасте.

Действие Гавискона® форте развивается быстро. Препарат более предпочтителен по сравнению с антацидами, поскольку действует дольше (около 4 ч) и практически не вызывает побочных эффектов (редко — вздутие живота, крайне редко — аллергические реакции).

Новое в механизме действия: антагонизм Гавискона® форте к пепсину

Специалистам хорошо известно, что повреждение слизистой оболочки пищевода при гастродуоденальном рефлюксе связано не только с повреждающим воздействием соляной кислоты. Значительная роль отводится также пепсину — протеолитическому ферменту, выделяемому главными клетками желудка, который, попадая в составе рефлюктата в пищевод, вносит свой вклад в развитие эзофагита. В связи с этим особый интерес представляют исследования, в которых было показано, что Гавискон® форте проявляет многоуровневый антагонизм к пепсину [2, 3].

Гавискон форте ингибирует активность пепсина

Для того чтобы оценить влияние Гавискона® форте на активность пепсина, были выполнены эксперименты in vitro. Была приготовлена среда, имитирующая желудочный сок, которая содержала 0,1 М HCl и 1 мг/мл свиного пепсина при температуре 37 °С. К ней добавляли Гавискон® форте таким образом, чтобы его разведение составляло от 1 : 100 (эквивалентно содержанию 10 мл Гавискона® форте в 1 л желудочного сока или 1 мг/мл альгината натрия) до 1 : 10 (эквивалентно содержанию 10 мл Гавискона® форте в 100 мл желудочного сока или 10 мг/мл альгината натрия). После этого оценивали активность пепсина.

В результате было обнаружено, что Гавискон® форте дозозависимо ингибирует активность пепсина. Если при концентрации альгината натрия 1 мг/мл Гавискон® форте ингибирует 28 % активности пепсина, то при концентрации альгината натрия 10 мг/мл эта величина составляет 78 % активности пепсина (рис. 2).

Выше мы писали о том, что в клинических условиях Гавискон® форте находится в виде высокопрочного полимерного геля на поверхности пищи. Поскольку он не перемешивается с желудочным содержимым, то не влияет на активность пепсина в просвете желудка. Однако при выраженном рефлюксе небольшая часть пепсина может проходить через полимерный гель и, перемешиваясь с Гависконом® форте, оказываться в просвете пищевода. В этих условиях контактирование Гавискона® форте и пепсина приводит к инактивации последнего, что предотвращает повреждение слизистой оболочки пищевода.

Гель Гавискона® форте адсорбирует пепсин

Продолжая вышеописанные эксперименты in vitro, авторы решили выяснить, как влияет формирующийся полимерный гель Гавискона® форте на концентрацию пепсина в желудочном соке. С этой целью 10 мл Гавискона® форте добавляли к различным объемам среды, имитирующей желудочный сок (ее состав описан выше). После этого происходило формирование полимерного геля. А спустя 30 мин исследователи оценивали изменение концентрации пепсина.

В результате было обнаружено, что при одном и том же объеме Гавискона® форте (10 мл) увеличение объема среды, имитировавшей желудочный сок, приводило к уменьшению количества пепсина, адсорбированного в формирующийся полимерный гель. Например, если объем среды, имитировавшей желудочный сок, составлял 150 мл, то в полимерный гель адсорбировалось 67 % пепсина, а если 500 мл — то только 24 % (рис. 3).

Необходимо сделать оговорку, что в клинических условиях полимерный гель Гавискона® форте находится на поверхности содержимого желудка. Поэтому из просвета желудка адсорбция пепсина не происходит. Адсорбция пепсина происходит лишь в том случае, когда мощная рефлюксогенная волна заставляет желудочное содержимое проникать внутрь полимерного геля Гавискона® форте.

Наконец, авторы пошли еще дальше и в условиях in vitro смоделировали рефлюкс — ситуацию, когда среда, имитирующая желудочный сок, должна была пройти через полимерный гель Гавискона® форте. При этом изучалось, сколько же пепсина будет адсорбировано в полимерном геле. Оказалось, что это в значительной степени зависит от объема рефлюктата. Например, при объеме в 5 мл из него адсорбировалось 100 % пепсина. В то же время, если объем рефлюктата увеличивался до 50 мл, адсорбции подвергалось лишь 40 % пепсина (рис. 4).

Авторы смогли решить еще одну задачу — посмотреть, как скажется на адсорбции пепсина серия повторных рефлюксов in vitro. Было выяснено, что с каждым новым рефлюксом способность полимерного геля Гавискона® форте адсорбировать пепсин снижается, продолжая, несмотря на это, оставаться довольно высокой. Например, при объеме рефлюктата 5 мл во время десятого рефлюкса адсорбируется 56 % пепсина (рис. 5).
Новое в клинических эффектах: уточнено начало действия Гавискона® форте, оценена эффективность короткого курса терапии Гависконом® форте, обоснованы возможности применения данного препарата при хроническом панкреатите, сочетающемся с ГЭРБ

Исследование D.S. Bordin и соавт. [4] было посвящено изучению начала действия и клинической эффективности однократной дозы Гавискона® форте у пациентов с изжогой умеренной эффективности, развившейся вследствие ГЭРБ. В наблюдение были включены 52 пациента, их средний возраст составил 44,0 ± 17,3 года. В результате исследования было уточнено время начала действия Гавискона® форте — пациенты сообщали о начале ослабления изжоги в среднем через 66,1 с после приема препарата. При этом 43 (82,7 %) пациента охарактеризовали Гавискон® форте как препарат с немедленным началом действия. Было показано также, что спустя 3,6 мин после приема однократной дозы Гавискона® форте у 51 (98,1 %) пациента наблюдалось полное устранение изжоги. Известно, что для хорошей приверженности к лечению необходимо, чтобы препарат обладал приемлемыми органолептическими свойствами. D.S. Bor- din и соавт. установили, что органолептические свойства Гавискона® форте оценивались пациентами в 3,5 балла (по пятибалльной шкале) и, следовательно, были удовлетворительными.

В следующей работе [5] были представлены результаты многоцентрового исследования VIA APIA, посвященного изучению влияния Гавискона® форте на симптомы, общее состояние и качество жизни пациентов с ГЭРБ. В наблюдение было включено 148 пациентов (53 мужчины, 95 женщин) в возрасте 42,9 ± 15,6 года. Симптомы ГЭРБ оценивали по шкале Likert scale, общее состояние — по визуальной аналоговой шкале и качество жизни — по шкале SF-36. В результате исследования было обнаружено, что прием Гавискона форте в течение 14 дней привел к устранению симптомов ГЭРБ у 84,5 % пациентов. Кроме того, препарат улучшил общее состояние пациентов и качество жизни. Авторы исследования приходят к выводу, что Гавискон® форте может быть рекомендован в качестве препарата первого выбора при лечении пациентов, впервые обратившихся с изжогой, которым еще не выполняли эндоскопию, а также для патогенетической терапии типичного рефлюкс-синдрома.

В работе, опубликованной Ю.П. Успенским и соавт. [6], приведено патогенетическое обоснование перспектив клинического использования Гавискона® форте у пациентов с хроническим панкреатитом, сочетающимся с ГЭРБ. Авторы выделили несколько причин, по которым использование Гавискона® форте при данной патологии было бы крайне желательным.

Во-первых, Гавискон® форте способствует поддержанию внутригастральных значений рН > 4, что является обязательным условием достижения клинико-эндоскопической ремиссии хронического панкреатита.

Во-вторых, лечение пациентов, страдающих хроническим панкреатитом, основано на комплексном лечебном подходе, включающем в большинстве случаев полиферментные препараты, а при необходимости — обезболивающие и спазмолитические средства. В связи с этим важно отметить, что Гавискон® форте не влияет на фармакокинетику совместно принимаемых лекарственных средств.

Следует также отметить, что у больных хроническим панкреатитом наблюдается облигатное развитие дисбиоза кишечника. В хроническую фазу верхние отделы желудочно-кишечного тракта заселяют стрептококки, молочнокислые и другие бактерии. Во время обострения хронического панкреатита снижается содержание бифидобактерий и лактобактерий, увеличивается число аэробной флоры, включая кишечную палочку с патогенными свойствами и энтерококков. Как видно, снижается количественный и качественный состав сапрофитной флоры, что ведет к снижению витаминпродуцирующей и ферментативной функции с одновременным размножением патогенных и гнилостных бактерий. Подобное изменение микробиоценоза кишечника вносит свой вклад в нарушение пищеварения и моторики кишечника у больных хроническим панкреатитом, развитию синдромов маль­абсорбции и мальдигестии. Дисбиоз приводит также к нарушению иммунных механизмов, в результате чего появляются аутоантитела к слизистой оболочке кишечника. Развившиеся иммунные нарушения могут вторично поддерживать течение хронического панкреатита.

В этих условиях является особенно желательным назначение Гавискона® форте, который, подобно другим альгинатам, обладает пробиотическим действием. Было установлено, что он способствует поддержанию оптимального качественного и количественного состава кишечной микрофлоры за счет увеличения содержания облигатных бактерий (бифидобактерии, лактобактерии) и уменьшения условно-патогенных и патогенных микроорганизмов (стафилококки, грибы рода Candida и др.).

Результаты метаанализов

Большой интерес представляет работа T. Tran и соавт. [7], в которой был выполнен метаанализ большинства лекарственных средств, используемых для лечения ГЭРБ.

В метаанализ, посвященный Гавискону®, были включены 4 рандомизированных исследования (больных, получавших лечение, — 146, плацебо — 138) со средней оценкой по шкале Jadad 3,8 (диапазон значений 2–5). В этих исследованиях Гавискон® сравнивали с плацебо. В трех из них оценивали субъективное улучшение симптомов ГЭРБ спустя 2 недели терапии (пациенты давали самооценку «выраженное улучшение», «лучше/намного лучше» или «некоторое улучшение»). Абсолютный прирост эффекта Гавискона® над плацебо составил 26 % (95% доверительный интервал (ДИ): 12–41 %, p < 0,0001). Относительный прирост эффекта составил 0,60 (95% ДИ: 0,25–0,91). Заметьте, что абсолютный прирост эффекта рассчитывали как разницу между частотой возникновения симптомов ГЭРБ в группах, получавших Гавискон® и плацебо. Относительный прирост эффекта рассчитывался так:

((частота симптомов ГЭРБ в группе с Гависконом®) – (частота симптомов ГЭРБ в группе плацебо)) / (частота симптомов ГЭРБ в группе плацебо).

Авторы выполнили также метаанализ других лекарственных средств, используемых в терапии ГЭРБ, — блокаторов Н2-рецепторов и антацидов. И вот к какому интегральному выводу они приходят в конце своего исследования. Безрецептурные препараты эффективны в симптоматическом лечении ГЭРБ. По сравнению с эффективностью плацебо-терапии — 37–64 % — относительный прирост эффекта у Н2-блокаторов составил 41 %, у Гавискона® — 60 %, у антацидов — 11 %. Таким образом, среди всех лекарственных средств, включенных в метаанализ, приоритет в терапии ГЭРБ остается за Гависконом®.

Подводим итоги новых исследований

1. Гавискон® форте способен прямо инактивировать пепсин, а также адсорбировать его в формируемом им полимерном геле. Это способствует защите слизистой оболочки пищевода от протеолитической активности пепсина.

2. Гавискон® форте после приема внутрь начинает действовать через 1 мин,а через 3,5 мин полностью устраняет изжогу. При лечении Гависконом® форте в течение 14 дней симптомы ГЭРБ исчезают у 84,5 % больных. Способность Гавискона® форте поддерживать внутрижелудочные значения рН > 4, не влиять на фармакокинетику других препаратов и оказывать пробиотическое действие делает перспективным применение данного препарата при хроническом панкреатите, сочетающемся с ГЭРБ.

3. Гавискон® форте более эффективно борется с симптомами ГЭРБ, нежели антациды или Н2-блокаторы.

Подготовил А.В. Савустьяненко, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького