Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

ГІНЕКОЛОГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (348) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Токсические гепатиты: как повысить эффективность лечения?

Authors: В.П. Шипулин, д.м.н., В.В. Чернявский, к.м.н., Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев

print version


Summary

Печень, как основная «лаборатория» организма, постоянно сталкивается с множеством потенциально токсических веществ, которые поступают в организм самыми разными путями, преимущественно через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а детоксикационная функция является одним из важнейших назначений этого органа. Алкоголь, лекарства, промышленные и бытовые токсины — все это факторы, которые могут повреждать печень, несмотря на ее высокую регенераторную способность и значительные адаптивные возможности.

В настоящее время известно более 600 лекарственных средств и около 6 млн химических веществ с доказанной гепатотоксичностью. Облигатные токсины (мускарин, хлороформ) в средних дозах вызывают гепатит, и повреждение усугубляется с повышением дозы (эти вещества обладают так называемой внутренней гепатотоксичностью). Действие факультативных токсинов не зависит от дозы и обусловлено идио­синкразией (аминазин, изониазид, контрацептивы, метилдопа, хлортиазид, противоопухолевые). Медикаментозно-индуцированные гепатиты являются причиной 2–5 % госпитализаций по поводу синдрома желтухи. Кроме того, 50 % случаев острой печеночной недостаточности ассоциированы с острым лекарственным поражением печени. Следует заметить, что повреждение печени тем или иным лекарственным средством является наиболее частой причиной отзыва препаратов с фармацевтического рынка [1, 5–7, 10]. Но, так или иначе, некоторые клинические ситуации требуют применения потенциально гепатотоксических лекарств, которые могут вызывать самые разнообразные виды повреждения печени (табл. 1), к тому же распространено бесконтрольное применение лекарств в виде самолечения, что делает проблему медикаментозно-индуцированных токсических гепатитов чрезвычайно актуальной на сегодняшний день [7].

Факторами риска лекарственного поражения печени являются:

1) возраст и пол:

— у детей часто бывают передозировки;
— у пожилых снижается выделение лекарств;
— чаще страдают женщины;

2) наличие хронических заболеваний печени;

3) заболевания полых органов ЖКТ (лекарственные гепатиты развиваются в результате приема лекарственных средств при заболеваниях ЖКТ в 37 % случаев);

4) генетическая предрасположенность [5].

С диагностической точки зрения интерес представляет тот факт, что этиологическую роль лекарства в возникновении гепатита можно заподозрить в случае, когда активность трансаминаз через неделю после отмены препарата снижается на 50 % и более. Однако помимо цитолитического повреждения, когда наблюдается двукратное и более повышение активности АЛТ при нормальном уровне активности щелочной фосфатазы (ЩФ), лекарства могут индуцировать холестатическое по­вреждение (дву­кратное и более увеличение активности ЩФ при нормальной АЛТ) и смешанное повреждение (повышение активности и АЛТ, и ЩФ в 2 раза и более) [7, 10].

При остром и хроническом заболеваниях печени возникают той или иной степени нарушения протекающих в ней метаболических процессов. Кроме того, при токсическом гепатите всегда наблюдается гепатоцеллюлярная недостаточность разных степеней выраженности. Нарушение синтеза белка приводит к изменению аминокислотного состава крови, нарушениям процессов обезвреживания аммиака и гемокоагуляции. Воспалительно-некротические процессы в печени сопровождаются нарушением перекисного окисления липидов, истощением антиоксидантных ресурсов, в результате чего повреждаются мембраны гепатоцитов. Все это обосновывает применение такой группы препаратов, как гепатопротекторы, в комплексном лечении больных с острыми и хроническими гепатитами и циррозом печени. Гепатопротекторные средства улучшают обменные процессы в печени, повышают устойчивость печеночных клеток к воздействию внешних повреждающих факторов, способствуют восстановлению паренхимы печени и ее физиологических функций [6, 9–12].

Широкий ассортимент гепатопротекторных лекарственных препаратов, представленных на рынке Украины, традиционно используют для неспецифической терапии заболеваний печени. Они оказывают выборочное защитное действие на гепатоциты и опосредованный детоксикационный эффект. Производные силимарина и эссенциальные фосфолипиды, как было показано ранее, защищают клетки от повреждения, в некоторой степени восстанавливая частично поврежденные мембраны гепатоцитов, однако не восстанавливают функцию печени, если она нарушена [11, 12].

В то же время метаболические гепатопротекторы — производные аминокислот, помимо стимуляции клеточной регенерации, восстанавливают функции митохондрий и цитохромов печени, оказывая таким образом антитоксический эффект [6, 9, 11, 12].

Поэтому очень перспективным является применение препаратов на основе природных аминокислот, которые, включаясь в процессы метаболизма, оказывают целый ряд позитивных биологических эффектов. Тем более, что практическая медицина давно нуждается в гепатопротекторе, который бы, с одной стороны, связывал аммиак, а с другой — способствовал нормализации метаболизма ткани печени. Использование прямых корректоров аммиака в Украине недостаточно распространено в клинической практике, возможно, и по причине высокой стоимости этих препаратов.

Недавно на украинском фармацевтическом рынке появился новый, доступный с экономической точки зрения препарат этой группы — ­Орнитокс (L-орнитина-L-аспартат). Орнитокс обладает детоксикационным, метаболическим, анаболическим и антиоксидантным действиями, поэтому его применение у пациентов с токсическими поражениями печени представляется очень перспективным [7, 9], в связи с чем и было запланировано данное исследование.

Цель работы: определить эффективность L-орнитина-L-аспартата (Орнитокс) в лечении пациентов с алкогольной болезнью печени, токсическими гепатитами различной этио­логии путем оценки его влияния на клинические, биохимические показатели и детоксикационную функцию печени.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели на кафедрах терапии НМАПО им. П.Л. Шупика и внутренней медицины № 1 НМУ им. А.А. Богомольца было обследовано 124 пациента (64 мужчины, 60 женщин) с клиническими и лабораторными (цитолитический и холестатический синдромы) признаками токсического гепатита. По этиологии пациенты распределились следующим образом: алкоголь — 40 чел., лекарства (антибиотики, цитостатики, противотуберкулезные средства, кетоконазол) — 52 чел., сочетанная этиология — 32 чел.

Вирусные поражения печени исключались методом ПЦР (real-time, качественный анализ). Всем пациентам до начала лечения и через 2 месяца было проведено УЗИ органов брюшной полости, лабораторное обследование — биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, холинэстераза, общий белок и фракции, билирубин и фракции, тимоловая проба, креатинин, мочевина, мочевая кислота) выполнялось еженедельно.

Детоксикационная функция печени определялась с помощью 13С-метацетинового дыхательного теста (13С-МДТ) (табл. 2) до начала терапии, через 1 и 2 месяца [2–4].

Перед началом лечения методом простой слепой рандомизации пациенты были разделены на две группы: основную, в которую вошли 62 пациента (32 мужчины, 30 женщин), и контрольную — 62 пациента (32 мужчины, 30 женщин). Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Прием лекарств, вызвавших повреждение печени, и алкоголя как этиологических агентов был исключен у всех пациентов.

Все пациенты основной исследуемой группы получали лечение L-орнитина-L-аспартатом 10 г (Орнитокс 2 ампулы по 10 мл) в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно 8–12 капель в минуту 1 р/день — 14 дней. С 15-го дня пациенты принимали гранулят L-орнитина-L-аспартата по 1 пакетику на 200 мл воды 3 р/день еще в течение 45 дней (в общей сложности до 2 месяцев).

Контрольная группа была разделена на 2 подгруппы: пациенты первой из них получали эссенциальные фосфолипиды (внутривенно 15 суток с последующим приемом по 2 капсулы 3 р/день в течение 1,5 месяца), пациенты второй подгруппы получали внутрь силимарин 70 мг 3 р/день в течение 2 месяцев. Биохимическое исследование крови выполнялось еженедельно в группах сравнения, УЗИ и 13С-МДТ были выполнены до лечения и через 2 месяца терапии всем пациентам.

Результаты и их обсуждение

Динамика биохимических показателей в исследуемых группах представлена в табл. 3.

Полученные результаты свидетельствуют, что в результате лечения достоверно улучшились показатели общего билирубина во всех клинических группах. Динамика АЛТ была положительной в группах пациентов, получавших Орнитокс и эссенциальные фосфолипиды, достоверно положительной динамики показателей АЛТ и АСТ не было в группе пациентов, получавших в качестве гепатопротектора силимарин. Следует отметить, что нормализация биохимических показателей быстрее происходила в первой группе. Что касается показателей холестаза, то во второй группе динамика щелочной фосфатазы была достоверно отрицательной. Усугубление холестаза при лечении эссенциальными фосфолипидами в течение первых 3 месяцев лечения было отмечено и в других исследованиях [9].

По данным 13С-МДТ, проведенного до начала терапии, среднее значение суммарной концентрации С13 на 120-й минуте в первой группе составило 10,78 ± 2,31 ‰, во второй — 11,26 ± 1,82 ‰, в третьей — 10,89 ± 1,91 ‰. Достоверных отличий по этому показателю между группами не было (p > 0,05). Через 2 месяца лечения этот показатель составил в первой группе 22,6 ± 1,33 ‰, во второй группе — 17,11 ± 1,87 ‰, в третьей группе — 16,09 ± 1,96 ‰. Достоверное увеличение (p < 0,05) показателя суммарной концентрации С13 на 120-й минуте после лечения произошло только в группе, получавшей Орнитокс.

Таким образом, из всех использованных препаратов, назначенных с целью восстановления функции гепатоцитов, только Орнитокс оказал достоверно положительное влияние на детоксикационную функцию печени.

В целом можно говорить, что в случае токсического гепатита с 2-кратным и более повышением активности АЛТ пероральная терапия силимариновыми производными, наряду с простой отменой повреждающего фактора, недостаточно эффективна. Данный факт, возможно, связан с отсутствием внутривенной терапии на начальном этапе, поскольку в группах, получавших L-орнитина-L-аспартат и эссенциальные фосфолипиды, результаты лечения в целом выше. Кроме того, восстановление детоксикационной функции печени к окончанию курса лечения, которое наблюдалось в исследуемой группе, получавшей Орнитокс, можно трактовать как наиболее важный показатель эффективности терапии, говорящий в пользу метаболического гепатопротектора. Следует отметить интересный факт — усугубление лабораторных показателей холестаза на фоне лечения эссенциальными фосфолипидами, что говорит против применения данного гепатопротектора в случае холестатической формы токсического гепатита. L-орнитина-L-аспартат, опять же, этого существенного недостатка лишен. Интерес представляет динамика показателей в течение 1-го месяца лечения L-орнитина-L-аспартатом (табл. 4), которая была однозначно положительной по всем значениям — снижение показателей цитолиза и холестаза и повышение детоксикационной функции печени (рис. 1).

Как видно, особенно интенсивная положительная динамика наблюдалась в первые две недели, то есть когда проводилось внутривенное капельное введение препарата. Это, с одной стороны, можно объяснить терапевтическими свойствами самого препарата, а с другой — детоксикационным эффектом самих инфузий.

Кроме того, в процессе лечения препаратом Орнитокс у пациентов была отмечена хорошая динамика клинических симптомов (табл. 5).
Дополнительно следует отметить хорошую переносимость лечения как в основной, так и в контрольных группах. В основной группе только в первые дни лечения небольшая часть пациентов жаловалась на незначительную тошноту во время инфузии и в течение 1–1,5 часа после нее. В остальном побочных эффектов для применявшихся доз препаратов зафиксировано не было.

Таким образом, наш опыт показал, что метаболический гепатопротектор L-орнитина-L-аспартат (Орнитокс) может с высокой эффективностью использоваться при лечении пациентов с поражениями печени токсического генеза и среди исследованных гепатопротекторов является препаратом выбора с точки зрения восстановления детоксикационной функции гепатоцитов.

Выводы

1. Двухмесячный курс лечения препаратом Орнитокс в исследуемой группе пациентов с токсическим гепатитом средней степени тяжести привел к достоверному улучшению биохимических показателей, положительной клинической динамике и улучшению детоксикационной функции печени.

2. Достоверного улучшения детоксикационной функции печени при лечении силимарином и эссенциальными фосфолипидами не произошло, что ставит под сомнение обоснованность их применения в качестве гепатопротекторов у данной категории пациентов.

3. Орнитокс действует эффективнее по сравнению как с эссенциальными фосфолипидами, так и с силимарином, и его применение в лечении пациентов с токсическими гепатитами предпочтительнее.


Bibliography

1. Голубчиков М.В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби печінки та жовчовивідних шляхів // Сучасна гастроентерологія і гепатологія. — 2000. — № 2. — С. 53-55.
2. Кляритская И.Л. и др. Диагностическая ценность 13С-метацетинового дыхательного теста при некоторых хронических диффузных заболеваниях печени // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 5(31). — С. 4-8.
3. Шипулин В.П., Михнева Н.Н., Чернявский В.В. Диагностические возможности применения 13С-метацетинового теста у больных хроническими диффузными заболеваниями печени // Лабораторная диагностика. — 2001. — № 1. — С. 37-40.
4. Шипулін В.П., Чернявський В.В., Міхньова Н.М. Спосіб оцінки ступеня порушення детоксикаційної функції печінки: Деклараційний патент № 62790 А, бюлетень № 12 від 15.12.2003.
5. Bjornsson E. Drug-induced liver injury: Hy’s rule revisited // Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 79. — 521.
6. Lieber C. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32, № 1 (suppl.). — P. 113-128.
7. Navarro V.J., Senior J.R. Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 731.
8. Petrolati D. Festi, De Berardinis G., Colaiocco-Ferrante L., Di Paolo D., Tisone G. & Angelico M. 13C-methacetin breath test for monitoring hepatic function in cirrhotic patients before and after liver transplantation // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2003. — 18, 8. — 785-790.
9. Polson J., Lee W.M. AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure // Hepatology. — 2005. — 41. — 1179.
10. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary system. — 10th edition. — 1997. — P. 385-400.
11. Tome S., Lucei M.R. Review article: current management of alcoholic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 19(7), № 1. — P. 707-714.
12. Zhang F.K., Zhang J.Y., Jia J.D. Treatment of patients with alcoholic liver disease // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2005. — № 4(1). — Р. 12-17.


Back to issue