Международный неврологический журнал 3(13) 2007
Вернуться к номеру
Аутоиммунные аспекты эпилепсии
Авторы: Karin Edebol Eeg-Olofsson. Department of Neuroscience, Clinical Immunology, University Hospital, Uppsale, Sweden
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Установлено, что 0,5–1 % людей во всем мире страдают эпилепсией. У некоторых из них этиология заболевания не установлена и проводимое лечение неэффективно. Долгое время эпилепсия рассматривалась как заболевание центральной нервной системы (ЦНС), но в последние годы высказывалась точка зрения, что некоторые виды эпилепсии имеют аутоиммунную природу. Если это так, то нужно кардинально изменить путь, по которому мы идем, проводя лечение таких больных. В феврале 2002 года в рамках Международного конгресса по аутоиммунным заболеваниям, проходившего в Женеве, Швейцария, состоялось заседание, где рассматривалась концепция аутоиммунной эпилепсии (при поддержке Avraham and Sonia Rochlin Foundation).
Первый критерий, по которому определяют аутосомную природу некоторых видов эпилепсии, определен исходя из факта наличия антител к большинству возбуждающих нейротрансмиттеров в ЦНС. Антитела к глутаматному рецептору (GluR3), одному из подтипов AMPA (α-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid), в настоящее время обнаружены при трех видах тяжелой эпилепсии: эпилепсии при энцефалите Расмуссена (ЭР), невоспалительной фокальной эпилепсии и «катастрофической» эпилепсии (C. Antozzi, R. Montezzega, Italy). При специфическом расщеплении GluR3 гранзимом В, высвобождающим серин-протеазу путем активации иммунных клеток, генерируется аутоантигенный пептид GluR3В, но только в том случае, когда внутренняя NH2-связанная последовательность в пределах GluR3В распознанной последовательности не гликозилирована (S. Rogers’ group, USA). Интересно, что CD3+CD8+ цитотоксические Т-клетки, которые содержат гранзим В, находятся в тесной связи с нейронами в мозге у пациентов с ЭР и могут вызвать гибель нервных клеток (H. Lassman’s group, Austria).
Подобно глутамату, некоторые антитела к GluR3В активируют нейроны, но через аминокислоты 372-386, которые находятся на расстоянии от места связывания глутамата. Это первый пример антитела, способного активировать нейротрансмиттерные рецепторы и открывать ионные каналы. Была подтверждена иммунореактивность через GluR3B Phe380 как маркер антагонистического и эксайтотоксического нейронного потенциала (S. Rogers’ group). Эти аутоантитела убивают посредством более чем одного механизма. Механизм эксайтотоксичности через глутаматные рецепторы приводит к гибели нейронов, так же как и избыток глутамата в различных патофизиологических условиях (S. Rogers; M. Levite, Israel; A. Basile, USA). Комплементзависимый механизм также вызывает гибель нейронов и астроцитов (J. McNamara, USA).
Некоторые ключевые факторы могут оказывать влияние на развитие аутоиммунной эпилепсии. Антитела на периферии, которые являются специфичными к GluR3, могут быть труднодоступными для ЦНС и, следовательно, для аутоантигенов (J. McNamara и M. Levite). Также цитокиновые факторы (прежде всего IFN-γ и TNF-α) в дальнейшем могут обусловливать развитие аутоиммунной эпилепсии (Y. Ganor, M. Levite).
У пациентов с эпилепсией при ЭР выявляются не-GluR3 антитела, хотя оперативное удаление очагов эпилепсии только снижает концентрацию антител к GluR3 в сыворотке и цереброспинальной жидкости (Y. Ganor & M. Levite). Антитела к Munc-18, пресинаптическому внутриклеточному белку, обусловливающему высвобождение нейротрансмиттеров, также имеют отношение к развитию эпилепсии (J. McNamara). Наконец, у некоторых пациентов с судорожными приступами, когнитивными расстройствами, нарушениями сна (поражение лимбической системы) или эпилепсией, ассоциированной с вирусным энцефалитом или болезнью Хашимото, вырабатываются антитела к потенциалзависимым калиевым каналам (A. Vincent & B. Lang, UK).
Что провоцирует развитие эпилепсии? Развитие заболевания может спровоцировать вирусная или бактериальная инфекция у пациентов с ЭР. На мышах, иммунизированных LP-BM5 мышиного вируса лейкемии, вызываемой (путем парциальной молекулярной мимикрии) антителами к GluR3, которые могут активироваться и приводить к гибели нейронов посредством эксайтотоксичности, была продемонстрирована прямая причинная связь между вирусной инфекцией и продукцией эксайтотоксических антител к GluR3 (A. Basile). Восприимчивость могут обусловливать иммуногенетические факторы. Предварительные доказательства были представлены на примере группы из 8 взрослых, больных ЭР, у которых была высокая частота HLA-A2 (100 % пациентов из основной группы; 24 % в контрольной группе), HLA-B44 (67 % пациентов из основной группы; 5 % из контрольной) и HLA-DR4 (83 % пациентов из основной группы; 36 % из контрольной) (I. Hart, UK), и у детей, больных ЭР, у которых был HLA-A2 или HLA-B44 (Y. Ganor & M. Levite). У мышей количество антител к GluR3 также зависит от гистосовместимости (M. Levite).
Функциональная гемисферэктомия — хирургическое вмешательство, при котором разобщаются эпилептические очаги путем удаления соответствующих корковых структур, — до сих пор является единственным методом лечения эпилепсии, рекомендуемым пациентам с ЭР, которые устойчивы к терапии антиконвульсантами. На конгрессе был представлен новый материал о пользе иммунотерапии при ЭР. После проведения длительного лечения в/в человеческим иммуноглобулином (hIVIg) в дозе 2 г/кг и антагонистом Н2-рецепторов у всех восьми взрослых больных с ЭР отмечались значительное улучшение функционального состояния, уменьшение числа эпиприступов, а также наблюдалась положительная динамика на одиночной фотонной эмиссионной КТ и МРТ, уменьшились признаки воспаления в анализе ликвора. Эти улучшения отмечались на протяжении 5 лет (I. Hart). Также избирательное удаление IgG путем иммуноабсорбции протеина А было эффективным у одного пациента с ЭР, у которого определялись антитела к GluR3. Этим обусловлены прекращение эпистатусов, уменьшение частоты приступов и улучшение когнитивных функций (C. Antozzi). Наконец, hIVIg или замещение плазмы дает хороший эффект у пациентов с болезнью Хашимото или вирусным энцефалитом, ассоциированными с эпилепсией (B. Lang), у которых обнаружены антитела к потенциалзависимым калиевым каналам.
Вышеописанное подтверждает, что у пациентов с эпилепсией необходимо определять антитела, прежде всего к GluR3. Если они выявляются, необходимо проводить иммунотерапию длительно перед тем, как решать вопрос об оперативном лечении. Хотя в настоящее время неврологи придерживаются концепции, что некоторые формы эпилепсии имеют аутоиммунную природу, и назначают своим пациентам соответствующее лечение, иммунологи и нейробиологи продолжают расширять объем исследований, посвященных аутоиммунной эпилепсии.