Газета «Новости медицины и фармации» Психиатрия и неврология (215) 2007 (тематический номер)

Венозная тромбоэмболия относится к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям, возникающим после крупных ортопедических операций, таких как тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТЭКС).
Ривароксабан (Ксарелто®) является пер­оральным прямым ингибитором фактора Ха. В исследованиях фазы 2 было показано, что ривароксабан в широком диапазоне доз (5–20 мг) потенциально безопасен и эффективен для профилактики тромбообразования у пациентов, перенесших крупную ортопедическую операцию. В дальнейшем было установлено, что ривароксабан в суточной дозе 10 мг обладает оптимальной эффективностью и безопасностью, что позволило взять эту дозу за основу при проведении дальнейших исследований. В данной статье мы приводим результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, посвященного изучению сравнительной эффективности и безопасности ривароксабана (перорально 10 мг один раз в день) и эноксапарина (п/к 40 мг один раз в день) для профилактики венозной тромбоэмболии после одностороннего ТЭКС.

Методы
Исследование проводилось в период с февраля по ноябрь 2006 г. на базе 147 центров, расположенных на территории 19 стран.
В нем приняли участие 2556 пациентов старше 18 лет, которым должны были выполнить ТЭКС. Участники исследования случайным образом были разделены на две группы. Пациентам первой группы спустя 6–8 ч после операции был назначен ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в день (курс лечения 10–14 дней), пациентам второй группы спустя 6–8 ч после операции назначали п/к инъекции эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в день (курс лечения 10–14 дней), первую инъекцию выполняли за 12 ч до операции. Средняя продолжительность терапии ривароксабаном составила 11,9 дня, эноксапарином — 12,5 дня. После окончания курса лечения больные находились под наблюдением в течение 30–35 дней.
Первичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, был суммарный показатель общей ВТЭ, включавший тромбоз глубоких вен (ТГВ), нелетальную ТЭЛА и смерть от любой причины. Вторичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность проводимой терапии, служила тромбоэмболия крупных вен — сюда включали проксимальный ТГВ, нелетальную ТЭЛА и смерть от тромбоэмболии вен. Среди других конечных точек были частота ТГВ (любого — проксимального, дистального), частота симптоматической венозной тромбоэмболии во время лечения и после окончания лечения, смерть после окончания лечения.
Первичная конечная точка исследования, отражающая безопасность проводимой терапии, включала частоту развития массивных кровотечений. Среди других конечных точек были: 1) любое кровотечение во время лечения; 2) любое немассивное кровотечение во время лечения; 3) геморрагические осложнения в области операционной раны (обширная гематома раны, кровотечение из места операции); 4) любое постоперационное кровотечение (то есть кровотечение, которое начиналось после приема первой таблетки и заканчивалось не позднее 2-го дня после последнего приема изучаемого препарата); 5) побочные эффекты; 6) смерть. При оценке безопасности терапии в анализ включали всех пациентов, хотя бы однократно получивших ривароксабан или эноксапарин. Дополнительно оценивали лабораторные показатели и наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Достоверность различий оценивали с помощью критерия Мантеля — Хензеля, с оценкой соответствующих 95% доверительных интервалов (95% ДИ) и р-уровня.
Если частоты были низкими, аналогичные расчеты производили с помощью точного критерия Фишера.

Результаты
В ходе исследования оказалось, что ТГВ, нелетальная ТЭЛА и смерть от любой причины имели место у 79 из 824 пациентов (9,6 %) в группе, принимавшей ривароксабан, и у 166 из 878 пациентов (18,9 %) в группе, получавшей эноксапарин (взвешенное абсолютное снижение риска 9,2 %; 95% ДИ 5,9–12,4 %; p < 0,001; относительное снижение риска 49 %; 95% ДИ 35–61 %; p < 0,001).
Тромбоэмболия крупных вен наблюдалась у 9 из 908 пациентов (1,0 %) в группе, принимавшей ривароксабан, и у 24 из 925 пациентов в группе, получавшей эноксапарин (взвешенное абсолютное снижение риска 1,6 %; 95% ДИ 0,4–2,8 %; p = 0,01; относительное снижение риска 62 %; 95% ДИ 18–82 %; p = 0,02).
Во время терапии частота симптоматической венозной тромбоэмболии была ниже в группе больных, принимавших ривароксабан (8 из 1201 пациента (0,7 %)), по сравнению с группой больных, получавших эноксапарин (24 из 1217 пациентов (2,0 %)): взвешенное абсолютное снижение риска 1,3 %; 95% ДИ 0,4–2,2 %; p = 0,005; относительное снижение риска 66 %; 95% ДИ 25–85 %; p = 0,008. После окончания терапии частота симптоматической венозной тромбоэмболии в обеих группах была одинаковой.
Во время терапии и после ее окончания в группе больных, принимавших ривароксабан, не было летальных исходов и случаев развития легочной эмболии. В группе больных, получавших эноксапарин, было отмечено
2 летальных исхода (причины не выяснены) и 4 случая легочной эмболии. После окончания лечения в этой же группе отмечено 4 летальных исхода (причины не выяснены).
Нефатальные массивные кровотечения имели место у 7 из 1220 пациентов (0,6 %), принимавших ривароксабан, и у 6 из 1239 пациентов (0,5 %), получавших эноксапарин (взвешенное абсолютное увеличение риска 0,1 %; р = 0,77). Частота развития массивных кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений была одинаковой в обеих группах (у 40 из 1220 пациентов (3,3 %) в группе ривароксабана и у 34 из 1239 пациентов (2,7 %) в группе эноксапарина (р = 0,44)).
Профиль побочных эффектов у риваро­ксабана и эноксапарина был одинаков. Больные обеих групп наиболее часто жаловались на тошноту, рвоту и запоры. Частота всех тяжелых побочных эффектов и побочных эффектов, связанных с приемом препаратов, была одинаковой в обеих группах. За время исследования в группе больных, получавших эноксапарин, зарегистрировано 6 случаев смерти (0,5 %). Увеличение АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы было отмечено у 20 из 1150 пациентов (1,7 %) в группе ривароксабана и у 20 из 1156 пациентов (1,7 %) в группе эноксапарина. При этом у 2 пациентов из группы ривароксабана наблюдалось увеличение уровня билирубина в 2 раза выше верхней границы нормы. Следует отметить, что в дальнейшем у всех вышеупомянутых пациентов уровни АЛТ и билирубина нормализовались без отмены назначенной терапии. Частота сердечно-сосудистых осложнений во время лечения была одинаково низкой в обеих группах. После окончания лечения в группе, принимавшей ривароксабан, сердечно-сосудистых осложнений не было, а в группе, принимавшей эноксапарин, было отмечено 7 таких осложнений у 6 пациентов.

Обсуждение
В данном исследовании, посвященном профилактике тромбообразования после ТЭКС, было обнаружено, что пер­оральный прямой ингибитор фактора Xа свертывания крови ривароксабан
(Ксарелто®) более эффективно предотвращал венозный тромбоз по сравнению с эноксапарином. Частота развития кровотечений при использовании обоих препаратов была одинаково низкой.
Ривароксабан снижал частоту развития ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти от любой причины на 9,2 % и риск развития тромбоэмболии крупных вен на 1,6 % по сравнению с эноксапарином. Абсолютное снижение (1,3 %) риска развития симптоматической венозной тромбоэмболии было более выраженным на фоне терапии ривароксабаном по сравнению с эноксапарином. Во время лечения среди пациентов, принимавших ривароксабан, не было отмечено случаев ТЭЛА или смертей, в то время как среди пациентов, получавших эноксапарин, было 4 случая ТЭЛА и 2 случая смерти.
Ривароксабан и эноксапарин имели одинаковый профиль безопасности, поскольку между двумя группами больных не было достоверных различий по частоте развития кровотечений и других конечных точек, отражающих безопасность терапии. Повышение содержания АЛТ и билирубина наблюдалось менее чем у 2 % больных в каждой из групп, однако носило временный характер и показатели нормализовались без прекращения терапии, что отмечалось и в ряде других исследований.
Прекращение антикоагулянтной терапии влечет за собой риск реактивации коагуляции, что может проявляться увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому в данном исследовании после прекращения терапии отслеживали развитие таких событий, как смерть сердечно-сосудистого генеза, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть неясного генеза. Ни одно из этих осложнений не было зафиксировано в группе, получавшей ривароксабан, в то время как в группе, получавшей эноксапарин, наблюдалось 7 таких осложнений.
Таким образом, в данном исследовании, посвященном профилактике тромбообразования после ТЭКС, установлено, что ривароксабан, пероральный прямой ингибитор Ха фактора свертывания крови, назначаемый в дозе 10 мг один раз в день, более эффективно предотвращал развитие венозных тромбозов по сравнению с эноксапарином, назначаемым подкожно в дозе 40 мг один раз в день. Частота развития кровотечений при использовании обоих препаратов была одинаковой.