Газета «Новости медицины и фармации» 11-12(331-332) 2010

Одной из наиболее актуальных в медико-социальном аспекте проблем современной гепатологии является неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

НАСГ — заболевание печени неалкогольной этиологии с признаками жировой дистрофии и лобулярным гепатитом.

Эпидемиология

В европейских странах НАСГ диагностируют почти у 11 % пациентов путем проведения биопсии печени в связи с повышением активности трансаминаз. У людей с повышенной массой тела распространенность НАСГ составляет 19 %, при нормальной массе тела — 2,7 % [11, 24].

Чаще болеют женщины в возрасте 50 лет, соотношение мужчин и женщин 1 : 3, хотя заболевание встречается во всех возрастных группах [8].

Этиология

Факторы, значительно влияющие на развитие НАСГ:
— ожирение;
— сахарный диабет ІІ типа и гипергликемия;
— гиперлипидемия;
— быстрое снижение массы тела (похудение);
— острое голодание;
— полное парентеральное питание;
— синдром мальабсорбции (в результате наложения еюноилеального анастомоза, гастропластики по поводу патологического ожирения, наложения билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции толстой кишки);
— медикаментозные средства (тетрациклин, амиодарон, нифедипин, дилтиазем, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен);
— дивертикулез кишечника с синдромом чрезмерного бактериального роста;
— региональная липодистрофия;
— абеталипопротеинемия;
— болезнь Вебера — Крисчена;
— болезнь Вильсона — Коновалова.

Первичный НАСГ ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет ІІ типа, гиперлипидемия).

Вторичный НАСГ индуцируется внешними факторами и развивается в результате метаболических расстройств, приема препаратов, синдрома мальабсорбции, длительного парентерального питания, синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике.

Патогенез

Существующая модель патогенеза НАСГ — теория «двух ударов».

Теория «первичного удара» — при нарастании ожирения увеличивается поступ­ление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени.

Теория «вторичного удара» — реакция окисления СЖК и образования продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивных форм кислорода — оксидативный стресс, что приводит к развитию стеатогепатита и имеет наибольшее клиническое и прогностическое значение [14].

Стеатоз — жировая дистрофия печени. При чрезмерном бактериальном росте в кишечнике нарушаются процессы ферментативного гидролиза белков и синтеза витаминов, обусловливая дефицит белков, ферментов и коферментов, которые принимают участие в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, и, как следствие, жир не выводится из гепатоцита, а накапливается в печени [11].

Стеатогепатит — некроз гепатоцитов. При нарушении кишечного барьера в портальную систему печени постоянно поступают бактерии и их токсины, которые приводят к развитию воспаления и некрозу гепатоцитов. Некроз гепатоцитов активирует клетки Ито, продуцирующие компоненты соединительной ткани в просвете синусоида, что приводит к формированию внутридолькового фиброза. Трансформация фиброза в цирроз возникает при капилляризации синусоидов. Основной критерий диагностики стеатогепатита — увеличение активности аминотрансаминаз [14].

Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев [7], являющихся идентичными как при неалкогольном, так и при алкогольном поражении печени (рис. 1).

Стеатогепатит — «мост» между алкогольной жировой дистрофией и алкогольным циррозом печени, который составляет до 50 % всех больных циррозом печени (ЦП). Открыт возможный маркер хронической интоксикации алкоголем у больных гепатопатиями — углеводно-дефицитный трансферрин. Прием 60 г этанола ежедневно в течение недели вызывает у 85–90 % лиц повышение концентрации изотрансферрина сыворотки крови.

Различные токсины, включая кишечный эндотоксин, в реакциях окисления индуцируют чрезмерную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая туморнекротизирующий фактор-α (TNF-α), интерлейкины-1, -2, -6, которые приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации с последующим фиброзом, а при длительном прогрессировании процесса — обусловливают трансформацию в цирроз печени. НАСГ может прогрессировать в ЦП, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме [5, 20].

У пациентов с избыточной массой тела, гиперлипидемией, инсулиннезависимым сахарным диабетом развивается инсулинорезистентность, являющаяся ключевым патогенетическим звеном в развитии НАСГ. Инсулин активирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость β-окисления свободных жирных кислот в печени, что приводит к отложению в ней триглицеридов. Важная мишень для TNF-α — инсулиновые рецепторы (IRS-1). TNF-α угнетает синтез липопротеинкиназы, приводя к мобилизации запасов жира и потере массы тела, что способствует накоплению жира в печени [6].

С 90-х годов ХХ века выделяют алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты.

Основные клинико-морфологичес­кие формы НАСГ (Ju. Ludwig, 2000):

1. Макровезикулярная жировая печень без фиброза, с минимальными воспалительными изменениями. Течение непрогрессирующее.

2. Макровезикулярная жировая печень с умеренными центролобулярными смешанными воспалительными инфильтратами. В 3-й зоне — умеренный фиброз. Прогрессирование болезни медленное, в отдельных случаях — стеатогепатогенный цирроз.

3. Подострый (субфульминантный тип) НАСГ. Жировая печень (макро-микровезикулярная) с субмассивными (по типу центрозональных, мостовидных) некрозами со смешанными воспалительными инфильтратами. Возможно развитие печеночной недостаточности и смерти в течение нескольких месяцев.

Классификация по МКБ Х пересмотра: К 76.0. Жировая дегенерация печени.

Диагностика

Наиболее характерные клинические, лабораторные и инструментальные критерии НАСГ представлены в табл. 1 [13].

Следует учитывать, что у 48–100 % пациентов с НАСГ могут отсутствовать симптомы, характерные для заболевания.

Гистологическая картина НАСГ характеризуется крупнокапельной жировой дистрофией гепатоцитов в 3-й зоне ацинуса (крупные одиночные липидные капли в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки). Воспалительная реакция представлена внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ), лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов [21].

Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяют классификацию E. Brunt (табл. 2, 3) [22].

Дифференциальная диагностика

Программа обследования пациента должна быть направлена на исключение других заболеваний печени:
— вирусной инфекции (определение маркеров HBV, HCV и других вирусных гепатитов);
— болезни Коновалова — Вильсона (исследовать уровень церулоплазмина крови);
— идиопатического гемохроматоза (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);
— аутоиммунного гепатита (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, антимитохондриальных антител);
— врожденной недостаточности α1-антитрипсина.

Прогноз зависит от степени прогрессирования заболевания.

Лечение

Строгие схемы ведения больных НАСГ не разработаны. При выборе метода лечения учитывают основные этиологические и патогенетические факторы и фоновые заболевания.

Основные принципы терапии — похудение, отмена потенциально гепатотоксических препаратов, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии.

В случае развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета наиболее эффективно постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и применением адекватных физических нагрузок. Физические упражнения (не менее 1 ч в день) в сочетании с диетой достоверно более значимо улучшают биохимические и гистологические параметры, чем только снижение калорийности рациона.

Низкокалорийная диета (600–1200 ккал) предусматривает снижение массы тела на 5–10 % за 6 месяцев. Уменьшение массы тела (на 0,5–1 кг в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. Резкое похудение может привести к ухудшению течения заболевания. При резко выраженном ожирении возможно выполнение гастропластики (наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на уменьшение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и воспалительно-фибротических изменений в печени) [10].

Целесообразна отмена или замена лекарственных препаратов — потенциальных этиологических и патогенетических факторов развития НАСГ.

Медикаментозная фармакотерапия

Бигуаниды

Лечебный эффект бигуанидов при сахарном диабете II типа обусловлен угнетением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого посредством активации цАМФ-за­висимой протеинкиназы печени. Это сопровождается снижением синтеза триглицеридов из жирных кислот и подавлением митохондриального β-окисления, снижением экспрессии TNF-α и транскрипционных факторов, ответственных за синтез холестерина из ацетил-коэнзима А. Метформин оказывает также центральное аноректическое действие [11, 23].

Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает его эффект при НАСГ. Метформин в дозе 1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут в течение 12 мес. на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) нормализует активность трансаминаз, снижает гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, приводит к уменьшению размеров печени, снижению гистологической активности НАСГ.

Инсулиновые синсетайзеры

Тиазолидиндионы — новый класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Посредством связывания с ядерным пероксисомальным пролифератором-γ (PPAR-γ) они индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы GLUT-4. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается концентрация глюкозы, инсулина, триглицеридов и СЖК в крови [9, 10].

Применение глитазонов 2-го поколения (пиоглитазон, розиглитазон — роглид) у больных НАСГ в течение 3–12 мес. приводит к достоверному улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некровоспалительных изменений пе­чени.

Гепатопротекторы

Среди большого числа гепатопротекторов предпочтение необходимо отдавать оригинальным лекарственным средствам, имеющим высокую доказательную базу в аспекте ожидаемого получения высокой эффективности и профиля безопасности.

S-аденозилметионин (гептрал) — естественный метаболит, 8 г эндогенного S-аденозилметионина в организме человека образуется ежесуточно. Адеметионин играет центральную роль в межуточном обмене, участвуя в трех метаболических реакциях: трансметилировании (синтез фосфатидилхолина, повышающего текучесть и пластичность мембран), транссульфурировании (синтез глутатиона) и аминопропилировании (синтез полиаминов). Препарат обладает антиоксидантным и антиноцицептивным эффектом [11, 19].

Назначают гептрал сначала парентерально по 400–800 мг внутривенно в первые 5–7 дней, затем перорально по 1 таблетке (400 мг) 2 раза в день в утренние и дневные часы, учитывая антидепрессивный эффект препарата. Курс лечения — 21–28 дней.

Эссенциальные фосфолипиды. Патогенетически оправдано назначение больным НАСГ эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н, эссенциале форте Н), основное действующее вещество которых — 1,2-дилинолеил-фосфатидилхолин (ДЛФХ), участвующий в регуляции липидного обмена в гепатоцитах, обладающий антифибротической и антиоксидантной активностью. Препарат повышает текучесть биомембран и ферментативную активность фосфолипидзависимых ферментов, что приводит к нормализации проницаемости мембран и улучшению в них обменных процессов [4].

Особый интерес представляют вновь открытые свойства ДЛФХ: подавление трансформации жирдепонирующих клеток печени (клеток Ито) в фибробласты, повышение активности коллагеназы, значительное уменьшение образования in vivo F2-изопростанов (маркеры ПОЛ).

Эссенциале форте Н назначают по 2 капсулы 3 раза в сутки; оптимальная продолжительность курса лечения — 6–12 мес. Целесообразно начать с комбинированного приема — эссенциале Н внутривенно струйно в дозе 500 мг (10 мл) и одновременно 2 капсулы (600 мг) 3 раза в сутки в первые 10–14 дней лечения с последующим приемом препарата перорально в дозе не менее 1,8 г/сутки в течение 3–6 мес. Эссенциале Н и эссенциале форте Н могут применяться также при стеатогепатите алкогольной и смешанной этиологии.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — урсофальк, урсосан — оказывают прямой цитопротекторный, антиапоптический и мембраностабилизирующий эффекты. Получены новые данные о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза (матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы). Прием препарата в дозе 10–15 мг/кг/сутки в течение 12 мес. позволяет значительно улучшить печеночные тесты, уменьшить выраженность без существенного снижения массы тела [15].

Цитраргинин — комбинация двух натуральных аминокислот — аргинина (1 г) и бетаина (1 г) в виде раствора для перорального приема в ампулах по 10 мл.

Назначается по 1 ампуле, которую растворяют в 0,5 стакана воды, 3 раза в день. Раствор выпивается за 30 минут до приема еды в течение 1–2 месяцев.

Применение при НАСГ в течение 12 мес. бетаина (20 г/сут), повышающего содержание S-аденозилметионина в гепатоцитах, приводит к улучшению у больных биохимических показателей, но не влияет на гистологические характеристики воспаления и фиброза [11].

α-липоевая кислота (берлитион) — кофермент энзимного комплекса митохондрий, который принимает активное участие в окислительном декарбоксилировании пировиноградной, α-кетоглутаровой и других кетокислот. α-липоевая кислота снижает глюконеогенез и кетогенез, ингибирует гликозилирование белков, активирует процессы окисления глюкозы, уменьшает инсулинорезистентность, оказывая положительное корригирующее влияние на углеводный обмен [12, 17].

Назначают по 12 мл (300 ЕД) внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 30 мин, защищая приготовленный раствор алюминиевой фольгой от света. Курс лечения — 5–10 инъекций, с последующим переходом на пероральный прием по 1 таблетке (300 мг) 2 раза в сутки — до 1,5–2 мес.

Глутаргин — комбинация аминокислот (аргинина и глутаминовой кислоты), которая стабилизирует клеточные мембраны гепатоцитов, подавляет ПОЛ, увеличивает энергообеспечение гепатоцитов, нормализирует белковый, углеводный и липидный обмен. Лечение глутаргином целесообразно начинать с парентерального введения препарата внутривенно капельно в дозе 5 мл 40% раствора на 100–200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки в течение первых 5–10 дней. Далее переходят на пероральный прием препарата в дозе 500 мг (2 табл.) 3 раза в день через 1 час после еды. Общий курс лечения составляет 2–3 месяца [19].

Антраль обладает выраженной антиоксидантной активностью, обеспечивающей гепатопротекторный эффект. Механизм антиоксидантного действия обусловлен как свойствами металла, входящего в его состав, так и фармакологической активностью N-фенилантраниловой кислоты, являющейся основой ряда нестероидных противовоспалительных средств. Антраль также оказывает капилляропротекторное, антиэкссудативное, анальгезирующее действие. В патогенетическом отношении препарат обеспечивает снижение уровня молекул средней массы, приводя к уменьшению выраженности эндогенной метаболической интоксикации [18].

Его назначение также целесообразно в комплексном лечении больных токсическими, алкогольными и радиационными гепатитами [2, 16]. Антраль — препарат выбора при лечении ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС [2]. Назначается по 0,2 г 3 раза в сутки через 40–50 минут после еды в течение 1–1,5 месяца.

Статины — наиболее эффективные препараты, снижающие уровень холестерина. В большинстве случаев они не оказывают положительного действия на биохимические и гистологические признаки НАСГ, однако могут и должны применяться в составе комплексной терапии с целью предотвращения осложнений метаболического синдрома [11].

Ловастатин принимают по 10–20 мг, симвастатин — по 10–40 мг, розувастатин — по 10–20 мг 1 раз в сутки вечером во время еды (под контролем активности трансаминаз — не реже 1 раза в месяц в первые три месяца приема).

Из всех статинов самый высокий профиль безопасности имеет розувастатин.

Фибраты являются эффективными средствами для коррекции нарушений при гипертриглицеридемии. Препаратом выбора в аспекте высокой эффективности и профиля безопасности среди фибратов является фенофибрат (трайкор), который назначается в дозе 145 мг однократно 1 раз в сутки. Длительность назначения препаратов определяется врачом индивидуально.

Лактулоза (дуфалак) — пребиотик, который назначается для коррекции эндотоксемии, уменьшая всасывание ксенобиотиков из кишечника и продукцию TNF-α макрофагами печени [3]. Назначают по 20–30 мл/сутки в течение 1–2 месяцев.

Патогенетически оправдано назначение рифаксимина — невсасывающегося антибиотика, эффективно устраняющего синдром избыточного бактериального роста и обладающего высоким профилем безопасности. Однако в Украине этот препарат до сих пор не зарегистрирован.

Метронидазол показан короткими курсами (750 мг/сут в течение 7–10 дней) при вторичном НАСГ в случае доказанного синдрома избыточного бактериального роста.

Анорексигенные средства назначают с целью ускорения динамики снижения массы тела при недостаточной эффективности сочетания диеты с физической активностью.

Трансплантация печени проводится в случае прогрессирования печеночной недостаточности. Возможны рецидивы стеатогепатита в аллотрансплатате. Отдаленные результаты требуют уточнения.