Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

1. Классификации хронических заболеваний почек (ХЗП) и хронической почечной недостаточности (ХПН)

Ввиду того что различные паренхиматозные ХЗП в своем развитии проходят сходные этапы (начальный этап, ХЗП с развернутой клинической картиной, ХЗП со сниженной функцией почек, выраженная ХПН, терминальная ХПН), в США и странах Европы в течение последних нескольких лет была принята классификация, объединяющая различные варианты поражений почек понятием ХЗП. Под термином ХЗП понимают: 1) существующее на протяжении ≥ 3 месяцев заболевание почек с соответствующими изменениями в анализах мочи независимо от того, имеется снижение функции почек или нет; 2) существующее на протяжении ≥ 3 месяцев снижение функции почек — при уровнях клубочковой фильтрации < 60 мл/мин независимо от наличия изменений в анализах мочи. Классификация ХЗП ни в коей мере не устраняет нозологической самостоятельности отдельных заболеваний (гломерулонефриты, диабетический гломерулосклероз и др.), но она позволяет унифицировать оценку этапов прогрессирования ХЗП и нацелить врача широкой практики на выбор адекватных этому этапу лечебных программ. На 2-м съезде нефрологов Украины, состоявшемся в сентябре 2005 г., эта новая классификация ХЗП / ХПН была утверждена и для нашей страны. Она представлена в табл. 1.

2. Оценка функции почек при ХЗП

В соответствии с современными представлениями уровни креатинина сыворотки крови во многих случаях не позволяют корректно оценивать состояние функции почек. Более предпочтительным мировые эксперты считают подсчет уровня клубочковой фильтрации (КФ) — его определение утверждено в качестве стандартного подхода к оценке функции почек также и в Украине. Для этого подсчета обычно используется формула Cockroft — Gault. Реже применяются формула MDRD и формула подсчета клубочковой фильтрации по уровням мочевины и креатинина сыворотки крови и мочи.

Формула Cockroft — Gault (применяется наиболее часто, однако при уровнях КФ < 10–15 мл/мин может давать искажения):

КФ=(140-В) х МТ х 0,85(для женщин)/(0,81хCr_сыв.),

где В — возраст (лет); МТ — масса тела (кг); Cr сыв. — креатинин сыворотки (ммоль/л).

Например, для женщины в возрасте 60 лет массой тела 50 кг с уровнем креатинина сыворотки крови 200 мкмоль/л

КФ = (140 – 60) х 50 х 0,85 / 0,81 х 200 = 20,9 мл/мин.

Формула MDRD (особенно применима для тяжелой и терминальной ХПН — при уровнях КФ < 10–15 мл/мин):

КФ = 170 х (Cr_сыв.(мкмоль/л) x 0,0113)^-0,999 х возраст (лет)^-0,176 х (Ur_сыв.(ммоль/л) х 2,8)^-0.17 х Alb_сыв.(г/дл) х 0,762 (для женщин),

где Cr_сыв. — креатинин сыворотки, Ur_сыв. — мочевина сыворотки, Alb_сыв. — альбумин сыворотки.

Подсчет КФ по уровням Ur и Cr сыворотки и мочи (за 24 ч):

КФ = V / 2t х (Ur_мочи/Ur_сыв. + Cr_мочи/Cr_сыв.) х 1,73 / S,

где t — длительность сбора мочи (мин) — обычно 1440, Cr_сыв. — креатинин сыворотки, Ur_сыв. — мочевина сыворотки, Cr_мочи — креатинин мочи, Ur_мочи — мочевина мочи, V — объем мочи (мл).

3. АГ при ХЗП. Механизмы повреждающего действия АГ на почечные структуры

АГ, обусловленная диабетическими и недиабетическими ХЗП, составляет около 5 % в структуре АГ, находясь по частоте на втором месте после ЭАГ. По данным различных авторов, развитие АГ на различных этапах течения диабетических и недиабетических ХЗП (прежде всего, на стадиях ХПН) наблюдается в 85–100 % случаев. Так, в исследовании MDRD (Modification Diet in Renal Disease) среди 1795 больных с хроническими ХЗП АГ имела место у 83 % больных, причем установлена тесная корреляционная связь между частотой и выраженностью АГ и наличием и тяжестью ХПН. Кроме того, к независимым факторам, обусловливающим развитие АГ при ХЗП, относят возраст старше 50 лет, гипертриглицеридемию, значительную протеинурию и сахарный диабет (СД). Развитие АГ сопряжено с целым рядом гемодинамических изменений на гломерулярном уровне: отчетливо возрастает резистентность афферентных артериол, в меньшей степени увеличивается резистентность эфферентных артериол. Вследствие этих процессов снижается почечный плазмоток, возрастает интрагломерулярное давление, развивается гиперфильтрация с последующей гломерулярной гипертрофией и поражением эпителиальных клеток клубочка. Наряду с гломерулярной гипертензией и гиперфильтрацией к патофизиологическим факторам, определяющим прогрессирующее поражение нефронов при АГ, относят интрагломерулярную агрегацию тромбоцитов, гиперметаболизм сохранившихся нефронов, комплементзависимое тубулоинтерстициальное поражение; увеличение мезангиального матрикса; гиперлипидемию.

4. Роль АГ в прогрессировании хронических заболеваний почек

АГ в настоящее время рассматривается в качестве одного из важнейших факторов риска прогрессирования ХЗП / ХПН независимо от этиологии ХЗП и от наличия и степени ХПН. Показано, что при нелеченной АГ умеренной и выраженной степени скорость снижения клубочковой фильтрации может достигать 10–12 мл/мин/год; таким образом, в течение нескольких лет пациент даже с исходно сохранной функцией почек (при уровнях клубочковой фильтрации более 90 мл/мин) может показывать развитие тяжелой и терминальной ХПН.

5. Диабетическая нефропатия (ДНП)

Нам представилось важным более подробно остановиться на ряде вопросов, касающихся ДНП, учитывая ее важную медицинскую и социальную значимость. ДНП характеризуется персистирующей протеинурией (альбуминурией), повышением АД, неуклонным развитием и прогрессированием почечной недостаточности и высоким уровнем кардиоваскулярной летальности. Следует отметить, что развитию такой явной (overt) нефропатии предшествует фаза скрытой (incipient) нефропатии, характеризующаяся микроальбуминурией. При этом имеет место ассоциация микроальбуминурии с повышенным риском развития АГ, ретинопатии, кардиоваскулярной летальности, а также явной ДНП и почечной недостаточности. ДНП развивается приблизительно в 20–40 % случаев сахарного диабета I и II типов, причем скрытая ДНП развивается у 1/3 больных обоих типов сахарного диабета уже через 7–13 лет после начала диабета, а явная ДНП — через 10–20 лет от момента начала диабета.

Во многих странах за последние два-три десятка лет ДНП стала ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), требующей терапии, замещающей почки (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки), что послужило основанием обозначить ДНП как «тихую всемирную эпидемию». Увеличение удельного веса сахарного диабета в структуре ТСПН происходит прежде всего за счет больных инсулинонезависимым СД.

Для ДНП характерны функциональные и структурные изменения, включающие гиперфильтрацию, почечную и гломерулярную гипертрофию, гиалиноз артериолярных стенок, гипертрофию мезангиальных клеток и аккумуляцию мезангиального матрикса, утолщение гломерулярных и тубулярных базальных мембран. При иммуногистохимическом и биохимическом исследованиях в почечных структурах (особенно гломерулах) выявляются депозиты различных типов коллагена, ламинин и фибронектин.

6. Роль протеинурии (альбуминурии) в прогрессировании ХЗП

Как мы уже отмечали, в большинстве случаев ХЗП прогрессирует в ТСПН независимо от характера первоначального почечного поражения. При этом прогрессирование часто в большей мере определяется вторичными факторами (т.е. факторами риска прогрессирования ХЗП), чем первоначальным почечным поражением. Наряду с АГ протеинурия сегодня рассматривается как один из ведущих факторов прогрессирования недиабетических и диабетических ХЗП. Повышение гломерулярной проницаемости, наблюдаемое при ХЗП, способствует поступлению в просвет проксимальных канальцев различных токсических / воспалительных факторов, включающих комплемент, воспалительные липопротеины, железосодержащие компоненты и повышенное количество белка, что ведет к перегрузке тубулярных эпителиальных клеток. Мембраноатакующий комплекс C5b-9, депонируясь в проксимальном тубулярном эпителии, ведет к повреждению канальцев и интерстиция. Воспалительные липопротеины, взаимодействуя с тубулярными эпителиальными клетками, индуцируют хемокины, которые способствуют воспалительным процессам. Профильтрованное сывороточное железо или трансферрин индуцирует формирование свободных кислородных радикалов, являющихся токсичными для эпителиальных клеток канальцев. Перегрузка транспортной системы проксимальных канальцев белком ведет к индукции хемокинов, оксида азота и факторов роста. При этом активированные клетки проксимальных канальцев приобретают свойства воспалительных клеток. Эти воспалительные / токсические компоненты индуцируют гломерулярные тубулярные повреждения, способствуют гиперплазии тубулярного эпителия и в конечном счете развитию тубулоинтерстициального фиброза.

Результаты многочисленных контролируемых исследований показали, что при диабетических и недиабетических ХЗП более высокие уровни протеинурии ассоциируются с повышенным риском прогрессирования почечных поражений. У больных с минимальной протеинурией (т.е. < 1,0 г/сут.) обычно имеет место медленное снижение скорости клубочковой фильтрации (около 3–4 мл/мин/год). Напротив, при значительной протеинурии (т.е. > 3 г/сут.) наблюдается более быстрое снижение клубочковой фильтрации (около 7–14 мл/мин/год).

В крупных контролируемых исследованиях при диабетических и недиабетических ХЗП была подтверждена отчетливая ассоциация снижения протеинурии под влиянием иАПФ и/или АРА II со снижением прогрессирования ХПН, причем такая связь мало зависела от интенсивности снижения АД на фоне приема иАПФ и/или АРА II. По мнению M. Praga (2004), в связи с тем что снижение протеинурии под влиянием иАПФ и/или АРА II происходит в первые недели или месяцы лечения, оно может служить показателем эффективности ингибиции РАС на фоне иАПФ и/или АРА II и критерием прогнозирования эффективности длительной терапии этими классами лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, используемые определения — «частичная ремиссия» (снижение протеинурии < 2,5 г/сут.) и «полная ремиссия» (снижение протеинурии < 0,5 г/сут.) — при ХЗП, протекающих со значительной протеинурией (т.е. > 3 г/сут.), следует интерполировать для оценки эффективности патогенетической терапии иАПФ и/или АРА II у больных с ХЗП. Отсутствие снижения протеинурии в течение 3–6 месяцев применения иАПФ и/или АРА II следует оценивать как отсутствие положительного эффекта лечения или несущественный эффект.

7. Понятие ренопротекции

Под ренопротекцией понимают комплекс лечебных мер, направленных на замедление темпов прогрессирования ХЗП / ХПН. С учетом того, что эффективность патогенетической терапии ХЗП (в том числе использование препаратов цитотоксического действия, включая и более новые — такролимус, микофенолат мофетил, а также эфферентных методов) до настоящего времени во многих случаях остается неустановленной и дискутабельной, ренопротекторным подходам отводят важное место в терапии нефрологических пациентов.

Выделяют следующие ведущие подходы к ренопротекции (NKF — National Kidney Foundation, США ; ERA-EDTA — European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association, Европа ):

— контроль АГ;

— применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (использование этих двух классов — самостоятельный важный подход к ренопротекции);

— контроль гликемии у больных сахарным диабетом;

— контроль анемии препаратами человеческого рекомбинантного эритропоэтина (rHuEPO);

— отказ от курения;

— уменьшение употребления или отказ от приема нестероидных противовоспалительных препаратов;

— контроль гиперфосфатемии;

— контроль липидемии (в течение последних лет наблюдается тенденция рассматривать этот подход к ренопротекции как самостоятельный — здесь доминирует применение статинов);

— ограничение употребления белка (до 0,7–0,8 г/кг идеальной массы тела в сутки), поваренной соли (не более 2–3 г/сут.; это ограничение не показано при сольтеряющих состояниях) и жидкости.

8. Уровни АД, оптимальные для пациентов с ХЗП, в том числе при наличии ХПН

Лицам с ХЗП / ХПН безусловно показан строгий контроль АГ с целью замедления прогрессирования почечного поражения, снижения сердечно-сосудистой и почечной летальности. Оптимальными уровнями АД при наличии ХЗП, включая лиц с ХПН, в соответствии с мнениями экспертов NKF и ERA-EDTA, являются: в целом < 130/85 мм рт.ст.; при уровнях протеинурии > 1 г/сут. — < 125/75 мм рт.ст. В 2006 г. экспертами некоторых нефрологических ассоциаций мира в качестве целевых при протеинурии > 1 г/сут. даже приняты уровни АД < 120/70 мм рт.ст. Ведущие нефрологи мира признают, что перечисленные выше уровни АД обычно достаточно хорошо переносятся пациентами; не вызывают снижения почечной перфузии и ухудшения функции почек; отчетливо улучшают прогноз.

9. Классы лекарственных препаратов, которые могут использоваться для лечения АГ при ХЗП

Могут применяться все базисные классы антигипертензивных средств. Подавляющему большинству больных для реального контроля АД будут необходимы комбинации различных антигипертензивных препаратов (нередко включающие 4, 5 и даже более лекарственных средств). Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и АРА II — обе эти группы оказывают выраженное ренопротекторное действие как при диабетических (I и II типы СД), так и при недиабетических ХЗП. В качестве компонентов комбинированной терапии используются блокаторы кальциевых каналов (более выраженный ренопротекторный эффект оказывают, вероятно, недигидропиридиновые препараты классов верапамила и дилтиазема), а также β-адреноблокаторы (при ХПН предпочтительны липофильные — из-за низкого риска кумуляции).

У большинства больных с ХПН (при уровнях креатинина сыворотки > 0,2 ммоль/л) для контроля АГ будет показано применение петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид). Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эффективности тиазидных диуретиков у лиц со сниженной функцией почек; уже при умеренной ХПН достигаемая степень натрийуреза и диуреза при их использовании обычно отчетливо ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (в особенности при выраженной ХПН) в соответствии с представлениями предыдущих лет сфера применения тиазидных диуретиков была весьма ограничена; к настоящему времени появляются сообщения об эффективности сочетания тиазидных диуретиков с петлевыми при умеренной и даже выраженной степени ХПН. Калийсберегающие диуретики не рекомендованы лицам с ХПН из-за значительного повышения риска развития гиперкалиемии.

С учетом того, что у пациентов с ХПН обычно имеет место устойчивая симпатическая гиперактивация, в составе комбинированной антигипертензивной терапии нередко используются симпатолитические препараты центрального действия (ранее клонидин, сейчас все чаще — моксонидин).

С нашей точки зрения, заслуживает внимания и внедрения в клиническую практику тактика проведения антигипертензивной терапии, применяемая в нефрологических центрах США (NKF), которую мы представляем ниже.

1) Нефармакологические подходы

— Ограничение поваренной соли;

— снижение массы тела у тучных лиц;

— прекращение приема алкоголя;

— прекращение курения;

— избегание применения вазоконстрикторных капель в нос или в глаза, анаболических стероидов, высоких дозировок эстрогенов. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов не чаще 1–2 раз в неделю.

2) Начало антигипертензивной терапии

Рекомендуемая последовательность лечебных режимов направлена на достижение целевых уровней АД:

— низкие дозировки иАПФ или АРА II и ограничение поваренной соли;

— умеренные дозировки иАПФ или АРА II (т.е. в 2–4 раза превышающие стартовые дозировки) + ограничение потребления поваренной соли;

— умеренные дозировки иАПФ или АРА II + ограничение потребления поваренной соли + петлевые диуретики.

При отсутствии достижения целевых уровней АД показано применение 3 классов антигипертензивных средств, а не повышение дозировок иАПФ и диуретиков до высоких уровней.

3) Трехкомпонентная антигипертензивная терапия

Могут использоваться различные комбинации антигипертензивных средств различных классов:

— иАПФ или АРА II, диуретик и недигидропиридиновые БКК верапамил или дилтиазем продленного действия с начальными дозировками 120–180 мг/сутки. Дилтиазем имеет меньший спектр побочных эффектов. Представлены данные, что комбинация иАПФ с недигидропиридиновыми БКК обладает более выраженным антипротеинурическим эффектом в отличие от самостоятельного использования этих средств. Применение дигидропиридиновых БКК, например нифедипина, амлодипина, фелодипина, никардипина, не рекомендуется больным с ХЗП, за исключением случаев, где они нужны для усиления антигипертензивного эффекта;

— иАПФ или АРА II, диуретики, клонидин — эта комбинация предназначена для больных, получающих инсулин (клонидин не оказывает заметного влияния на регуляцию углеводного обмена), а также больных, которым противопоказано использование β-АБ (т.е. при хронических обструктивных заболеваниях легких и при наличии бронхоспастического синдрома, а также при нарушениях проводимости, синдроме слабости синусового узла и др.). Клонидин должен использоваться не менее 2 раз в сутки;

— иАПФ или АРА II, диуретики, β-АБ — такая комбинация предпочтительна в случаях, когда имеет место ИБС. Применение β-АБ (кардиоселективных) приемлемо у больных с сахарным диабетом. Вместе с тем у лиц с факторами риска развития сахарного диабета β-АБ могут способствовать увеличению частоты его развития, что следует учитывать при выборе антигипертензивной терапии;

— иАПФ или АРА II, диуретики, α₁-адреноблокаторы — эта комбинация довольно эффективна и хорошо переносится больными. Кроме того, α₁-адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на течение аденомы предстательной железы.

Если представленные варианты трехкомпонентной антигипертензивной терапии оказываются неспособными адекватно контролировать АД, следует провести переоценку приверженности пациента к медикаментозной и немедикаментозной терапии, выполнить амбулаторное мониторирование АД, а также исключить наличие стеноза почечных артерий. Если результаты такой переоценки отрицательные, то реально интенсифицировать тройную терапию. При этом первоначальным шагом обычно должно быть увеличение интенсивности диуретической терапии. Не показано существенное повышение дозировок иАПФ для достижения желаемого антигипертензивного эффекта. Высокие дозировки иАПФ или АРА II должны резервироваться для больных, у которых достигнуты целевые уровни АД, но не снижаются уровни протеинурии.

При отсутствии адекватного антигипертензивного эффекта при применении трехкомпонентной терапии следует использовать четырехкомпонентную антигипертензивную терапию, где могут применяться различные варианты 4 классов антигипертензивных средств.

4) Четырехкомпонентная антигипертензивная терапия

— ИАПФ или АРА II, диуретики, β-АБ, дигидропиридиновые БКК. Такая комбинация достаточно эффективна для адекватного контроля АД. Дигидропиридиновые БКК более эффективны для контроля АД, чем недигидропиридиновые препараты, но они могут снижать ренопротекторное действие иАПФ. Следовательно, необходимо еще раз подчеркнуть, что целью использования дигидропиридиновых БКК при ХЗП в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (как в случаях с трехкомпонентной или четырехкомпонентной антигипертензивной терапией) должно быть достижение оптимальных уровней АД;

— иАПФ или АРА II, диуретики, β-АБ и α₁-адреноблокаторы. При необходимости к этой комбинации могут быть добавлены дигидропиридиновые БКК или моксонидин, что усиливает антигипертензивный эффект;

— иАПФ или АРА II, диуретики, β-АБ и клонидин. Комбинация β-АБ с клонидином обычно хорошо переносится, но иногда может развиться брадикардия. Усиление антигипертензивного эффекта этой комбинации может быть достигнуто при назначении дигидропиридиновых БКК.

Бывают случаи, когда у больных с ХЗП четырехкомпонентная антигипертензивная терапия недостаточно эффективно контролирует АД. У таких пациентов целесообразно пересмотреть приверженность к медикаментозной и немедикаментозной терапии, а также наличие стеноза почечных артерий или сопутствующей эндокринной патологии, протекающей с АГ.

10. Место диуретиков при ХЗП и ХПН

Диуретики широко применяются при ХПН, в основном для лечения АГ и отечного синдрома. Диуретиками выбора являются петлевые препараты, которые сохраняют достаточную эффективность и безопасность при ХПН, — фуросемид, буметанид, а в последние годы также торасемид. Петлевые диуретики являются необходимым компонентом комбинированной антигипертензивной терапии у больных с уровнями клубочковой фильтрации < 30 мл/мин. При сниженной функции почек используются высокие дозы петлевых диуретиков. Так, при уровнях клубочковой фильтрации в пределах 15–30 мл/мин дозы фуросемида могут составлять до 240 мг/сут. (внутрь, за 3 приема), торасемида — до 60 мг/сут. (внутрь, за 1 прием); применяется также внутривенное введение (болюсное, затем — инфузионное) (табл. 2). Использование более высоких доз (фуросемид — 240–1000 мг/сут.) возможно у лиц с еще более значительным снижением функции почек.

Тиазидные диуретики у больных с ХПН используются реже, чем петлевые, в силу того, что при уровнях клубочковой фильтрации < 20–30 мл/мин многие из них теряют эффективность при изолированном приеме. У больных с выраженной ХПН тиазидные диуретики могут в случае необходимости (например, при рефрактерном отечном синдроме) назначаться в комбинации с петлевыми, однако такое сочетание требует особо тщательного клинико-лабораторного контроля за пациентом ввиду существенного повышения риска развития гиповолемии, преренальной азотемии, гипокалиемии.

Больным с ХПН противопоказаны остальные классы диуретиков из-за увеличения риска тяжелых жизнеопасных осложнений: калийсберегающие (гиперкалиемия, метаболический ацидоз), ингибиторы карбоангидразы (метаболический ацидоз), осмотические диуретики (гиперволемия, отек легких).

11. Ренопротекторные эффекты ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ уменьшают уровни интрагломерулярного капиллярного давления, что способствует предупреждению развития или замедлению прогрессирования ХЗП, снижению уровней протеинурии, уменьшению темпов снижения функции почек (табл. 3). Достигнутый ренопротекторный эффект иАПФ сохраняется длительно (годы) при продолжении их приема. Представлены данные об устойчивой ремиссии нефротического синдрома, стабилизации или даже улучшении почечной функции у многих больных с диабетической и недиабетической нефропатиями при постоянном приеме иАПФ. По данным контролируемых исследований, для ренопротекторного эффекта достаточны умеренные дозировки иАПФ (например, периндоприла 2–4 мг/сут., рамиприла 2,5–5 мг/сут., эналаприла 5 мг/сут., квинаприла — 10 мг/сут., каптоприла 75 мг/сут.). Остается неизвестным, повышается ли ренопротекторный эффект иАПФ при применении их в более высоких дозировках.

Целью терапии иАПФ при ХЗП является прежде всего достижение ренопротекции, что аргументируется в первую очередь уменьшением протеинурии и улучшением контроля АД. По данным ряда исследований, иАПФ не обладают существенным антигипертензивным эффектом у больных ХЗП при наличии ХПН. В связи с этим иАПФ не следует рассматривать в качестве основного антигипертензивного препарата, позволяющего достигать целевых значений АД. Первоочередная цель при применении иАПФ у больных с ХЗП должна состоять в снижении протеинурии < 1 г/сут. Комбинация терапии иАПФ с низкобелковой диетой потенцирует их антипротеинурический эффект и замедляет скорость снижения клубочковой фильтрации. В связи с этим лечение иАПФ больным с ХЗП (особенно при наличии ХПН) должно проводиться в сочетании с ограничением потребления белка.

12. Выбор иАПФ при ХЗП / ХПН, дозы иАПФ

Ренопротекторные эффекты показаны для ингибиторов АПФ как с преимущественно почечным путем выведения (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл), так и с двойным путем выведения (фозиноприл, трандолаприл). Сравнительных исследований выраженности ренопротекторных эффектов разных ингибиторов АПФ не проводилось. В табл. 4 представлены дозы иАПФ, используемые у больных с умеренной и выраженной ХПН.

13. Основные принципы применения ингибиторов АПФ при ХЗП

Экспертами крупнейших нефрологических ассоциаций (NKF, ERA-EDTA) в качестве ведущих подходов к использованию ингибиторов АПФ при ХЗП рассматриваются следующие:

— начало применения ингибиторов АПФ на возможно более ранних этапах ХЗП;

— использование ингибиторов АПФ при ХЗП желательно даже при отсутствии АГ, сахарного диабета, сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца;

— обсуждается вопрос о целесообразности сочетания ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (это, возможно, будет способствовать усилению ренопротекторных эффектов, но эти данные нуждаются в подтверждении);

— ингибиторы АПФ следует использовать при ХЗП (с учетом переносимости, состояния функции почек, уровней калиемии) неопределенно долго;

— у лиц с выраженной ХПН (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) требуется коррекция доз каптоприла, эналаприла, лизиноприла, периндоприла, квинаприла, рамиприла, моэксиприла (табл. 4); коррекции дозировок фозиноприла, спираприла и трандолаприла при этом не требуется (ESC-2004);

— общепринятые уровни функции почек, при которых ингибиторы АПФ желательно не назначать или целесообразно отменять (либо существенно снижать дозу), пока не определены; однако большинство экспертов рекомендуют у додиализных больных:

а) не назначать ингибиторы АПФ при уровнях креатинина сыворотки ≥ 0,45–0,50 ммоль/л;

б) отменять (значительно снижать дозу?) при уровнях креатинина сыворотки ≥ 0,50–0,55 ммоль/л;

— следует принимать во внимание, что ингибиторы АПФ увеличивают резистентность к эритропоэтину, поэтому пациентам с ХПН, получающим ингибиторы АПФ, для коррекции анемии могут требоваться более высокие дозировки человеческого рекомбинантного эритропоэтина (rHuEPO).

14. Ренопротекторные эффекты АРА II представлены в табл. 5.

15. Выбор АРА II при ХЗП

Ренопротекторные эффекты продемонстрированы в крупных исследованиях для лосартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана (исследования RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM). Более новые представители АРА II пока располагают в отношении ренопротекции меньшим объемом данных доказательной медицины. Предварительные данные о наличии ренопротекторных свойств представлены для эпросартана — теветена (B. Rayner et al., 2003; P. Blankenstijn et al., 2004). Следует обратить внимание, что для телмисартана (АРА II с крайне небольшим выведением через почки) ренопротекторные эффекты к настоящему времени не выглядят вполне убедительными: в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании DETAIL (2004 г.) этот препарат не показал отчетливых различий в отношении влияния на прогрессирование диабетического ХЗП по сравнению с эналаприлом. Для олмесартана представительные данные о ренопротекторных эффектах также пока не получены.

16. Комбинированное использование АРА II и ингибиторов АПФ с целью ренопротекции

Использование такой «двойной блокады» ренин-ангиотензиновой системы кажется достаточно обоснованным с патофизиологической точки зрения — это позволит более полно устранить неблагоприятные эффекты АII на почечные структуры. В ряде исследований (G.D. Laverman et al., 2002; P. Kincaid-Smith et al., 2004; CALM, 2002) для лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП было показано, что при сочетанном применении этих групп препаратов имеет место более значительное снижение уровней протеинурии, чем при их раздельном использовании. В недавнем исследовании COOPERATE (2003) отмечено, что при сочетании АРА II с ингибитором АПФ у лиц с недиабетическими ХЗП риск увеличения уровня креатинина сыворотки в 2 раза ниже, а риск развития терминальной ХПН был отчетливо ниже, чем при использовании каждой из этих групп препаратов в виде монотерапии (11 % против 23 %, р = 0,018).

17. Насколько незыблемы позиции иАПФ и АРА II в ренопротекции?

Как уже отмечалось, препараты этих двух групп являются признанными лидерами в ренопротекции среди базисных классов антигипертензивных средств. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях для них продемонстрированы отчетливое уменьшение протеинурии, замедление прогрессирования снижения функции почек, улучшение почечного и сердечно-сосудистого прогноза у больных с различными вариантами ХЗП: при сахарном диабете I типа (больший объем данных доказательной медицины здесь имеют иАПФ); при сахарном диабете II типа (больший объем данных представлен для АРА II); а также с недиабетическими ХЗП (имеются данные для обоих классов препаратов). Нефрологами и интернистами всего мира иАПФ и АРА II в последние годы используются как «безусловный стандарт среди ренопротекторных подходов».

Однако с 2005 г. в авторитетных мировых изданиях появились несколько сообщений, которые потенциально могли бы уменьшить оптимизм в отношении мощи ренопротекторных эффектов обсуждаемых групп препаратов. Так, в метаанализе J.P. Casas et al. (Lancet. — 2005. — 366. — Р. 2026-2033) представлены данные о том, что иАПФ и АРА II снижают темп прогрессирования ХЗП / ХПН при сахарном диабете не в большей степени, чем можно ожидать от их эффекта по уменьшению АД. На основании данных этого метаанализа авторы констатируют, что эффективность иАПФ и АРА II в уменьшении темпа прогрессирования диабетических ХЗП существенно ниже, чем ранее представлялось. Кроме этого, в представленном S. Suissa et al. (Kidney Int. — 2006. — 69. — Р. 913-919) крупном популяционном исследовании из Канады (6102 больных с диабетическими ХЗП) было показано, что хотя применение иАПФ в первые 3 года лечения приводило к уменьшению темпа прогрессирования почечного поражения, их использование длительностью более 3 лет было ассоциировано с отчетливым увеличением риска такого прогрессирования.

Эти сообщения явились основой для широкого обсуждения в нефрологической среде вопроса о том, не переоцениваем ли мы ренопротекторные свойства иАПФ и АРА II при ХЗП. Об активности дискуссии свидетельствуют названия некоторых из опубликованных статей-комментариев: «Прогрессия ХЗП — должны ли мы забыть об ингибировании РАС?» (Mann J.F.E. et al. Progression of renal disease — can we forget about inhibition of the RAS? // NDT. — 2006. — 21 (Sept.). — Р. 2348-2351); «Ренопротекция посредством блокирования РААС при диабетической нефропатии — факт или фикция?» (Rossing P. et al. Renoprotection by blocking the RAAS in diabetic nephropathy — fact or fiction? // NDT. — 2006. — 21 (Sept.). — Р . 2354-2357); «ИАПФ и ХПН при диабете» (Hiremath S. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and renal failure in diabetes // Kidney Int. — 2006. — 70 (Oct.). — 1377). Многие эксперты в своих комментариях указывают, что на выводы J.P. Casas et al. и S. Suissa et al. могли повлиять известные ограничения, присущие метаанализам и обсервационным исследованиям. В то же время с учетом чрезвычайной важности вопроса признается необходимым планирование и проведение очень крупных рандомизированных контролируемых исследований с детальной оценкой влияния иАПФ и АРА II на «жесткие конечные точки» при различных вариантах ХЗП.

Общие выводы, которые к настоящему моменту можно сделать из этой продолжающейся дискуссии, могут быть представлены следующим образом (P. Rossing et al., 2006):

— применение иАПФ и АРА II при ХЗП / ХПН (в т.ч. диабетических) должно продолжаться столь же широко, как и ранее, поскольку данные об их ренопротекторных свойствах подтверждены крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями;

— необходимо дополнительное изучение ценности длительного применения препаратов этих классов при ХЗП.

18. Место фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла с индапамидом (нолипрел) в лечении АГ при ХЗП и в ренопротекции

Низкая приверженность больного к лечению составляет важнейшую проблему как в отношении контроля АГ при ХЗП, так и в отношении осуществления ренопротекции в целом. Особенно жесткие целевые уровни АД, необходимость использования многокомпонентных сочетаний антигипертензивных препаратов, одновременное применение других лечебных подходов (пункт 7) вынуждают назначать больному с ХЗП (особенно с ХПН), как правило, не менее 6–8, а в ряде случаев и более лекарственных средств в сутки. Международными экспертами — нефрологами и кардионефрологами (M. Timio, V. Wizemann, 2006) такая ситуация рассматривается не как полипрагмазия, но как «вынужденная мера, позволяющая уменьшить темпы усугубления почечных и сердечно-сосудистых поражений». С учетом этого возможность уменьшить количество применяемых больным таблеток за счет использования фиксированной комбинации из необходимых ему препаратов выглядит привлекательной. Оба компонента нолипрела (как периндоприл, так и индапамид) имеют очевидные основания для того, чтобы рассматриваться в качестве ренопротекторных лекарственных средств: для обоих представлены данные об уменьшении на фоне их использования уровней микроальбуминурии и протеинурии, а также о замедлении темпа снижения функции почек у больных с ХЗП (включая как диабетические, так и недиабетические). В исследовании PREMIER (2003) именно препарат нолипрел показал более благоприятные эффекты на уровни микроальбуминурии при сахарном диабете II типа в сравнении с эналаприлом. Наряду с ренопротекторным потенциалом и периндоприл, и индапамид обладают подтвержденными вазо-, кардио- и церебропротекторными эффектами, а также имеют полученные в крупных исследованиях доказательства благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз (что весьма важно для больных с ХЗП, часто имеющих особенно высокий сердечно-сосудистый риск).

Следует обратить внимание на удобство для практического использования в нефрологической практике дозировок компонентов нолипрела. Содержащиеся в его таблетке 2 мг периндоприла (доза, половинная от стандартной) обеспечивают адекватный ренопротекторный эффект; в то же время эта доза недостаточно велика для кумуляции препарата в случаях его применения даже при средней и выраженной степени ХПН, т.е. при ХЗП III–IV стадий (с учетом преимущественно почечного пути выведения — табл. 4). 0,625 мг индапамида — доза, также вполне адекватная для ренопротекторного действия и безопасная при длительном применении у больных с выраженным снижением функции почек.

В целом возможности применения препарата нолипрел в лечении больных с АГ при ХЗП и в ренопротекции у таких пациентов могут быть суммированы следующим образом.

Применение нолипрела при ХЗП:

— может использоваться как при ХЗП с сохранной функцией почек (ХЗП I стадии), так и при наличии умеренного, средней степени и даже выраженного снижения функции почек (ХЗП II, III и IV стадий);

— у больных с ХЗП, имеющих АГ, применяется как для снижения АД, так и с целью рено- и кардиопротекции;

— у больных с ХЗП без АГ применяется с целью рено- и кардиопротекции;

— независимо от пола, возраста, наличия и типа сахарного диабета, вида ХЗП (диабетические, недиабетические), наличия ИБС и сердечной недостаточности;

— дозы при сохранной и умеренно сниженной функции почек (ХЗП I–II стадий) — 1–2 табл./сут. нолипрела (или 1 табл./сут. нолипрела форте); при средней степени и выраженном снижении функции почек (ХЗП III–IV стадий) — 1 табл./сут. нолипрела.