Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

На протяжении последних 10–15 лет наблюдается повышенный интерес к метаболическому синдрому (МС). Еще в 1940 году в работе «Спорные вопросы в учении о гипертонии» Н.Д. Стражеско указывал на частое сочетание артериальной гипертензии (АГ) и нарушений обмена липидов, глюкозы: «Процент содержания глюкозы в крови натощак у большинства больных повышен... а нагрузка сахаром дает диабетоподобный тип сахарной кривой». G.M. Reaven в 1988 году сочетание в клинике инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии, нарушение толерантности к углеводам, повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), абдоминального ожирения (АО) и АГ назвал «синдромом Х» [21]. Он связал наличие этого симптомокомплекса с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность МС составляет 10–20 % [18]. МС чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в постменопаузальном периоде [10]. Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, имеют значение гиподинамия и избыточное потребление жира [13]. По оценкам большинства экспертов, ведущим фактором в формировании симптомокомплекса при МС является резистентность тканей к инсулину, что приводит к компенсаторной гиперинсулинемии [6].

Точная биохимическая диагностика МС в клинике затруднена, так как требует проведения дорогостоящих лабораторных исследований. Учитывая распространенность МС в популяции, а также прогностическую значимость, для упрощения диагностики в 2001 году эксперты Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, АТР III) предложили достаточно простые критерии, на основании которых можно диагностировать МС [4]. Согласно этим рекомендациям, диагноз МС можно устанавливать при наличии любых трех из пяти нижеперечисленных факторов:

1) абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин > 102 см, у женщин > 88 см;

2) уровень триглицеридов плазмы крови ≥ 150 мг/дл;

3) уровень холестерина липопротеинов высокой плотности для мужчин < 40 мг/дл, для женщин < 50 мг/дл;

4) уровень офисного артериального давления (АД) ≥ 130/85 мм рт.ст.;

5) уровень тощаковой глюкозы ≥ 110 мг/дл.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что МС является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инсульта, ИБС, ИМ, СН [1, 7, 15]. При метаанализе многих проспективных исследований (24 558 мужчин и 20 558 женщин в возрасте 20–69 лет — жителей Италии) было выявлено, что частота встречаемости всех пяти компонентов МС в популяции составила 2,4 % у мужчин и 3,1 % у женщин. Комбинация трех компонентов встречалась гораздо чаще — у 10,6 % мужчин и 10,5 % женщин. Два компонента синдрома встречались у 22 % мужчин и женщин [8].

В Украине на текущий момент клинических исследований по распространенности МС или отдельных его компонентов в различных популяциях пациентов практически не проводилось.

Цель нашей работы — определение значимости клинических критериев АТР III для диагностики метаболического синдрома у больных «мягкой» и умеренной АГ.

Материалы и методы

В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с наличием АГ и признаками МС согласно критериям АТР III при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипертензивных препаратов среднее значение артериального давления (АД), измеренного в первой половине дня в положении сидя, составит: офисное систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст. Все медикаментозные препараты (в том числе антигипертензивные) в течение 7-дневного периода были отменены. У пациентов, включенных в исследование, была «мягкая» или умеренная артериальная гипертензия согласно классификации ВОЗ (1999). Пациенты с наличием установленного сахарного диабета исключались из исследования. Всем пациентам проводился 2-часовой пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) с использованием 75 г глюкозы по стандартной методике [2]. Нормальную глюкозную толерантность определяли при уровне глюкозы натощак (ПГТТ 0) как: ПГТТ (0 мин) < 6,1 и через 2 часа после нагрузки (ПГТТ 120) (2 часа) < 7,8 ммоль/л; нарушение тощаковой глюкозы: ПГТТ (0 мин) ≥ 6,1, но < 7,0 и ПГТТ (2 часа) < 7,8 ммоль/л; нарушение толерантности к глюкозе: ПГТТ (0 мин) < 7,0 и ПГТТ (2 часа) ≥ 7,8, но < 11,1 ммоль/л [9]. При проведении ПГТТ параллельно с глюкозой в сыворотке крови определяли уровень инсулина радиоиммунным методом, используя стандартные наборы производства «Иммунотех» (Чехия).

Инсулинорезистентность (ИР) определялась с использованием величины индекса НОМА (гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности) [5]. Индекс НОМА рассчитывали по следующей формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. Наличие инсулинорезистентности определяли при уровне НОМА > 3,0. Кроме того, рассчитывали площадь под кривой глюкозы и инсулина при проведении ПГТТ [12].

Определяли в сыворотке уровень общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на аппарате «Bayer» (Германия) с использованием реактивов PLIVA-Lachema по стандартной методике. По общепринятой методике рассчитывали уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП). Определяли рост и массу тела пациентов, затем — индекс массы тела (ИМТ) по следующей формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м²). Окружность талии измерялась в см горизонтально вокруг живота на уровне пупка, окружность бедер (см) — на уровне наиболее выступающей их части, определяли их соотношение. При значении соотношения талия / бедра > 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин определяли патологическое отложение жира в абдоминальной области (абдоминальное ожирение).

24-часовое суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью аппаратов АВРМ-04М (фирма «Медитек», Венгрия). Стандартная взрослая манжетка накладывалась на среднюю часть плеча. Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 мин в дневное время (06:00–22:00) и каждые 30 мин в ночное время (22:00–06:00). Анализ полученных данных с вычислением изучаемых показателей проводился с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывались суточные показатели: среднесуточные, среднедневные и ночные САД, ДАД, среднее АД (СрАД), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности (Ст. от.) САД, ДАД, СрАД, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, временной индекс (Вр. ин.) САД, ДАД, СрАД, индекс нагрузки давлением (Инд. площ.) САД, ДАД.

Статистическая обработка. На основании полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Excel. Обработка результатов осуществлялась с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel и программы SPSS 11.0. Достоверность полученных данных вычислялась методом парного двухвыборочного теста с использованием t-критерия Стьюдента для средних величин или двухвыборочного независимого t-теста для средних величин в группах с непараметрическим распределением (метод Mann — Whitney) после определения характера распределения. Проводили корреляционный анализ по методу Spearmen.

Результаты

Обследовано 112 пациентов (50 мужчин и 62 женщины) с наличием АГ и клиническими признаками МС, они вошли в первую группу. Средний возраст больных в целом по группе составил 50,77 ± 0,97 года. Контрольную группу составили 30 пациентов с наличием АГ и без клинических проявлений МС (вторая группа). Еще обследовано 20 практически здоровых лиц (третья группа). Характеристика больных в группах представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, средняя масса пациентов с АГ без МС составила 80,1 ± 1,2 кг, а у пациентов с наличием АГ и МС — 95,7 ± 1,4 кг (р < 0,05). Индекс массы тела составил 26,7 ± 0,3 против 33,0 ± 0,4 кг/м² соответственно (р < 0,05). Отношение талия / бедра в 1-й группе было 0,93 ± 0,01, а во второй — 0,83 ± 0,01 (р < 0,05). Новые случаи выявления сахарного диабета (СД), по данным ПГТТ, были у 6 (5,4 %) пациентов только в группе с наличием АГ и МС. Нарушение тощаковой глюкозы было отмечено у 11 (9,8 %) пациентов в группе с МС и отсутствовало у пациентов без МС. Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 25 (22,3 %) пациентов с наличием МС и только у 1 (3,3 %) пациента в группе без МС. Повышение уровня НОМА ≥ 2,5 определялось у 48 пациентов (42,9 %) в первой группе и только у 3 (10 %) пациентов во второй, (p < 0,05). Повышение уровня HOMA ≥ 3 выявлено у 32 (28,6 %) пациентов в группе АГ в сочетании с МС и не выявлено в группе пациентов с АГ без клинических признаков МС (p < 0,05) (рис. 1).

При анализе липидного спектра у пациентов первой и второй групп (табл. 2) выявлено достоверное повышение уровней общего холестерина и триглицеридов: у пациентов первой группы: 6,21 ± 0,10 ммоль/л, 1,89 ± 0,09 ммоль/л по сравнению с пациентами второй группы: 5,22 ± 0,11 ммоль/л и 1,54 ± 0,08 ммоль/л соответственно (р < 0,05). Отмечено также снижение холестерина липопротеинов высокой плотности у пациентов первой группы по сравнению со второй: 1,15 ± 0,02 ммоль/л против 1,42 ± 0,03 ммоль/л соответственно, р < 0,05.

Гипертриглицеридемия у больных АГ и МС встречалась в 42,0 % случаев, снижение уровня ХС ЛПВП — в 34,8 %. У 25,9 % больных первой группы наблюдалось сочетание этих нарушений. Уровень НОМА > 3,0 встречался у 13,4 % больных с гипертриглицеридемией, у 12,5 % больных со снижением уровня ХС ЛПВП и у 9,82 % больных с сочетанием этих нарушений. У пациентов с АГ без МС гипертриглицеридемия встречалась в 23,3 % случаев, снижение уровня ХС ЛПВП — в 19,7 %, у 12,6 % больных второй группы наблюдалось сочетание этих нарушений.

Проведенный нами корреляционный анализ у пациентов с наличием МС и АГ (табл. 3) показал достоверную корреляционную связь исходного уровня инсулина с массой тела и окружностью талии (r = 0,210, r = 0,197 соответственно), а также с уровнем триглицеридов и ЛПОНП (r = 0,255, r = 0,238, p < 0,05 для всех значений). Исходное значение индекса НОМА коррелировало с индексом массы тела, массой тела, уровнем триглицеридов и ЛПОНП: r = 0,211, r = 0,244, r = 0,255, r = 0,237 (p < 0,05 для всех значений), а также с окружностью талии: r = 0,250 (p < 0,01). Тощаковый уровень глюкозы достоверно коррелировал с окружностью талии: r = 0,275 (p < 0,05). Уровень гликемии через 1 час на фоне проведения ПГТТ коррелировал с массой тела, окружностью талии, а также с соотношением талия / бедра: r = 0,187 (p < 0,05), r = 0,250 (p < 0,01), r = 0,246 (p < 0,05). Уровень глюкозы через 2 часа на фоне ПГТТ коррелировал только с возрастом: r = 0,275 (p < 0,01). Не показали достоверной корреляционной связи величина площади под кривой инсулина, а также уровень инсулина через 1 и 2 часа при проведении ПГТТ с возрастом больных, показателями липидного спектра, а также антропометрическими показателями.

При анализе показателей 24-часового мониторирования АД (табл. 4) мы не отметили достоверной разницы между показателями в исследуемых группах. Так, в группе без МС среднесуточные показатели составили: САД — 137,07 ± 1,08, ДАД — 80,91 ± 0,71 мм рт.ст., ЧСС — 70,32 ± 0,84 уд./мин. Во группе с наличием МС среднесуточное САД — 138,41 ± 1,20, ДАД — 81,42 ± 0,81 мм рт.ст., ЧСС — 71,8 ± 0,90 уд./мин. В литературе имеются данные о том, что для пациентов с наличием МС и АГ по сравнению с больными АГ без МС характерно недостаточное ночное снижение САД и ДАД или даже превышение показателей среднего ночного АД по сравнению с дневными (non-dipper, night-picker). В нашем наблюдении подобной закономерности мы не выявили, и это позволяет нам говорить, что глубина выявленных метаболических нарушений не была обусловлена тяжестью АГ.

Обсуждение

МС является комплексом нарушений. Патофизиология развития нарушений метаболизма при МС еще недостаточно изучена. G.М. Reaven представил гипотезу, что состояние ИР ведет к развитию и увеличению матаболических факторов риска [22]. Некоторые исследователи комплекс метаболических нарушений называют «синдромом инсулинорезистентности». Некоторые авторы сомневаются, что ИР приводит к развитию СД 2-го типа. С другой стороны, ИР является причиной атерогенеза, дислипидемии, повышения АД, нарушений свертывающей системы крови и воспаления. Недавние исследования выявили, что избыток жировой ткани способствует адипокинезу и является причиной возникновения нескольких метаболических факторов риска. У пациентов с ожирением жировая ткань выделяет цитокины, тканевой активатор плазминогена, лептин, что способствует увеличению инсулинорезистентности и нарушению секреции адипонектина. Ряд исследователей задают вопрос, являются ли инсулинорезистентность и/или воспаление причиной МС. Мнение о том, что воспаление является причиной МС, не подтверждается комплексом патофизиологических механизмов МС [2, 17].

Синдром инсулинорезистентности и метаболический синдром — это не одно и то же, но они тесно связаны: резистентность к инсулинозависимой выработке глюкозы значительно увеличивает вероятность развития одного или более связанных между собой нарушений, принадлежащих к метаболическому синдрому. Инсулинорезистентность характеризуется уменьшением чувствительности тканей к инсулину, что ведет к компенсаторному увеличению секреции инсулина. Инсулинозависимое распределение глюкозы имеет разные показатели в общей массе населения. Когда у инсулинорезистентных людей возникает невозможность обеспечения нужной степени гиперинсулинемии, которая необходима для поддержания адекватного уровня инсулиновой секреции, способной преодолеть эту резистентность, развивается сахарный диабет 2-го типа. Таким образом, синдром инсулинорезистентности, связанный с этими нарушениями, — это купол, под которым можно собрать все нарушения, связанные с инсулинорезистентностью и с компенсаторной гиперинсулинемией, которые могут являться предикторами развития сахарного диабета 2-го типа, АГ, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [16].

Глобальная проблема ожирения, ведущего к развитию МС, связана с проблемой здоровья, включая почти 3–4-кратное увеличение риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Автономная дисфункция, такая как увеличение симпатической активности и уменьшение тонуса вагуса, может участвовать в патогенезе и осложнениях метаболического синдрома: повышении АД, активности ренин-ангиотензиновой системы, инсулинорезистентности, увеличении частоты сердечный сокращений, случаев сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе внезапной смерти, и, возможно, неблагоприятную динамику увеличения веса и ожирения [23, 24].

Обширные данные литературы по исследованиям на животных и людях показывают, что увеличение инсулина плазмы, даже в пределах физиологической нормы, активирует симпатическую нервную систему. Фактически теории, связывающие гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, основаны на предположении, что потенциальная прессорная активность инсулина поддерживается за счет симпатической активности и задержки выведения жидкости почками, в то время как потенциальный депрессорный эффект, ведущий к вазодилатации, уменьшается, — и остаются предметом спора [23].

Кроме того, с присутствием некоторых других компонентов МС тесно связана повышенная симпатическая активность, в том числе увеличение уровня инсулина, лептина, неэстерифицированных жирных кислот (НЖК), цитокинов, трийодтиронина, эйкозаноидов, оксида азота, эндорфинов, нейропептида Y, возникновение ночного апноэ. Следует отметить, что повышение уровня жирных кислот в плазме является независимым фактором риска АГ и внезапной смерти. В коротких исследованиях показано, что жирные кислоты могут повышать АД, ЧСС и реактивацию сосудистых альфа-адренорецепторов, несмотря на уменьшение барорефлексорной чувствительности, эндотелийзависимой вазодилатации и сосудистых осложнений [25].

Концепция МС представляет гипотезу, что единые метаболические факторы лежат в основе развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Исследования последних лет дополнили имеющуюся информацию, и в будущем эта концепция может помочь в лечении пациентов в клинической практике. Многообразие клинических вариантов МС способствует продолжению дискуссии о наилучшем пути внедрения данной концепции в клиническую практику [3, 14].

Ряд исследователей считают, что критерии АТР III МС, предложенные для клинических исследований, должны были бы дать простую возможность для выявления пациентов высокого риска. По мнению G. Reaven, не обязательно у пациента с нормальными показателями окружности талии согласно критериям АТР III будет нормальный уровень триглицеридов (ТГ) и глюкозы, и наоборот, при наличии абдоминального ожирения не обязательно будет присутствовать повышенный уровень ТГ и глюкозы крови [19, 20].

Одна треть здорового населения страдает инсулинорезистентностью и вследствие этого имеет повышенный риск развития СД 2-го типа, ССЗ, АГ, поликистоза яичников, неалкогольной жировой дистрофии печени, некоторых форм рака, ночного апноэ. Предложенные критерии АТР III сфокусированы на определении факторов риска ССЗ у инсулинорезистентных пациентов, определяя критерии диагноза метаболического синдрома для выявления именно таких пациентов [11].

ПГТТ можно рекомендовать к использованию для скрининга пациентов с целью выявления сахарного диабета, и это, в свою очередь, будет способствовать уменьшению развития сахарного диабета у пациентов с АГ и нарушенной толерантностью к углеводам. В нашем исследовании нарушение тощаковой глюкозы, нарушение толерантности к углеводам и впервые выявленный сахарный диабет у пациентов с наличием АГ и МС встречались в 37,5 % случаев (у 3,3 % пациентов без МС), что может рассматриваться как дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Полученные нами данные сопоставимы с данными других авторов. Так, например Juan Garsia-Puid и соавт. [9] показали, что у пациентов с АГ нарушение тощаковой глюкозы, нарушение толерантности к углеводам и впервые выявленный сахарный диабет встречались в 45,3 % случаев. Индекс массы тела пациентов в этом исследовании в среднем составил 30,2 кг/м². Нарушение тощаковой глюкозы в данном исследовании составило 11,2 % (в нашем же наблюдении — 9,8 %), нарушение толерантности к глюкозе по данным ПГТТ в исследовании авторов составило 22,5 % (в нашем — 22,3 %).

В заключение хотелось бы выделить два момента:

— популяция пациентов с наличием диагноза МС по критериям АТР III в Украине мало чем отличается от популяций других стран;

— клинические критерии диагностики МС по АТР III слабо коррелируют с проявлением истинной инсулинорезистентности по биохимическим критериям. Этот факт свидетельствует о значительной неоднородности пациентов, которые подпадают под указанный диагноз. Следовательно, эти клинические критерии установления диагноза МС могут быть рекомендованы как скрининговые на этапе первичного обследования для отбора пациентов с целью более детального инструментально-лабораторного дообследования.

Следует отметить, что ограничением данного исследования стало то, что все пациенты с клиническими признаками МС имели АГ и, возможно, показатель НОМА был повышен у меньшего числа пациентов по сравнению с тем, если бы группа пациентов была не столь однородна и в нее включались пациенты без АГ, но с другими признаками МС.

Выводы

1. Существующее определение метаболического синдрома основано на критериях, которые являются нечеткими и используются главным образом для определения нарушенного уровня его компонентов, а не их совокупности.

2. Инсулинорезистентность у пациентов с артериальной гипертензией и клиническими критериями метаболического синдрома была выявлена только в 28,6 % случаев.

3. Критерии АТР III метаболического синдрома можно рекомендовать к использованию только для скрининга пациентов для выявления дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.