Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

Back to issue

Клиническое значение терапевтического синергизма антигипертензивных лекарственных средств и статинов

Authors: В.А. ВИЗИР, А.Е. БЕРЕЗИН, Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Формирование и прогрессирование артериальной гипертензии (АГ) часто ассоциируется с различными метаболическими нарушениями, включающими в себя прежде всего гипер- и дислипидемию, а также нарушения толерантности к углеводам, гипергликемию, гиперурикемию, гиперинсулинемию и многое другое (M. Ezzati, A.D. Lopez, A. Rodgers et al., 2002; L. Weinehall, B. Ohgren, M. Persson et al., 2002). Ассоциативная взаимосвязь между элевацией АД и гиперлипидемией известна достаточно давно. В широкомасштабном проекте MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) было впервые продемонстрировано аддитивное влияние гиперхолестеринемии на тяжесть АГ и соответственно величину риска кардиоваскулярной смерти в популяции (J.D. Neaton, D. Wentworth, 1992). По данным F. Thomas, A. Rud-nichi, A.M. Bacri et al. (2001), у 36 % пациентов с АГ наблюдается гиперлипидемия различной степени тяжести. Более того, в настоящее время практически не подвергается сомнению реальная возможность увеличения атерогенного потенциала липопротеидов при АГ. Многочисленными исследованиями установлена тесная корреляционная взаимосвязь между интенсивностью эволюции АГ и тяжестью гиперлипидемии, которая реализуется посредством интимных молекулярных механизмов, модулирующих секрецию и продукцию оксида азота, локальную и плазменную активность компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), экспрессию рецепторов на поверхности клеточных мембран к многочисленному ряду нейрогормонов, пептидов, цитокинов. Формирование дисфункции эндотелия, ассоциированное с нарушением его механических качеств, не только определяется процессами нейрогуморальной активации, но и во многом взаимосвязано с негативным влиянием липидов и продуктов их деградации на механизмы функционирования трансмембранных ионных насосов. Большое значение имеют повышение ретенции Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме клеток и нарушение фосфорилирования каналов Na+-Ca2+, не только приводящие к длительной вазоконстрикции и повышению тромботического потенциала плазмы крови, но и инициирующие процессы васкулярного ремоделирования. Последние в зоне микроциркуляции ответственны за снижение количества функционирующих капилляров, инициацию тканевой ишемии вследствие увеличения межкапиллярного расстояния, а в артериях среднего и крупного калибра — за формирование и прогрессирование атероматоза, пролиферативных изменений интимы и медии, снижение демпфинговых качеств сосудистой стенки и редукцию барорефлекторной сенситивности (A.C. Sposito, 2004). Необходимо отметить, что перечисленные выше патологические процессы являются типическими и лежат в основе формирования гипертрофии и ремоделирования миокарда, развития ренальной дисфункции, формирования лакунарного мозгового кровообращения и окклюзирующих заболеваний магистральных артерий (J.-N. Trochu, 2004).

Таким образом, аккумуляция атерогенных липопротеидов, продуктов их деградации, факторов роста и пролиферации ткани, индукторов воспаления в сосудистой стенке является одним из важнейших факторов, способствующих не только эволюции, но и манифестации АГ. При этом гиперлипидемия и АГ оказывают синергичное влияние на ближайший и отдаленный прогноз. В целом больной с наличием таких серьезных факторов кардиоваскулярного риска, как АГ и гиперлипидемия, даже при отсутствии других метаболических нарушений вполне может рассматриваться как пациент высокого риска. Современная стратегия первичной и вторичной профилактики возникновения любых кардиоваскулярных событий предусматривает не только контроль над величиной АД и липидным профилем плазмы крови, но и оптимизацию интенсивности лечебных мероприятий в зависимости от величины индивидуального глобального кардиоваскулярного риска. Настоящий обзор посвящен перспективам улучшения клинических исходов у пациентов с АГ высокого риска, демонстрирующих признаки метаболических нарушений и прежде всего гиперлипидемии.

Артериальная гипертензия и генетический полиморфизм

К настоящему времени в многочисленных исследованиях было продемонстрировано значение генетического полиморфизма в формировании АГ (F. Thomas, A. Rudnichi, A.M. Bacri et al., 2001). Так, широко обсуждается роль полиморфизма гена АПФ типа DD и ID, ассоциированного с избыточной продукцией ангиотензина-2. Показано, что лица с DD-вариантом полиморфизма гена АПФ чаще страдают АГ. При этом полиморфизм гена АПФ далеко не единственный среди многочисленного количества описанных к настоящему времени точечных дефектов, затрагивающих и гены мембранных насосов, эндотелина-1, вазопрессина, синтеза оксида азота, Na+-K+-АТФазы эпителия проксимальных канальцев почек, и многие другие (W.B. Kannel, 2000).

С другой стороны, не более чем у 30 % пациентов с АГ вариабельность АД не ассоциировалась с установленными генетическими аномалиями. Вместе с тем в ряде исследований, проведенных на гомозиготных близнецах, вариабельность АД зависела и от наличия дополнительных триггерных факторов, таких как избыточное употребление соли в пищу, курение, высококалорийная диета, метаболические нарушения. По данным A. Rudnichi et al. (1998), только 20 % пациентов демонстрировали признаки изолированной АГ, тогда как у оставшихся 80 % обследованных больных с повышенными показателями АД закономерно регистрировались различные метаболические нарушения, такие как метаболический синдром, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, ожирение, дисфункция щитовидной железы, неадекватность продукции гормонов передней доли гипофиза, нарушение толерантности к углеводам и сахарный диабет.

Таким образом, метаболические нарушения обладают, вероятно, значительно более выраженным влиянием на клинические исходы у больных с АГ, чем реализация точечных генетических мутаций.

Гиперлипидемия как потенциальный триггер возникновения и прогрессирования артериальной гипертензии

К настоящему времени установлено, что еще до манифестации АГ у пациентов может быть обнаружена сниженная способность эндотелия артерий к синтезу и секреции оксида азота — потенциального вазорелаксирующего агента, которая ассоциируется с увеличением активности продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой (САС) систем, а также эндотелина-1 (E. Mangieri, G. Tanzilli, F. Barilla et al., 1998; S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al., 1992). Последние способствуют активации митотических влияний, нарушениям цитоархитектоники сосудов, активации оксидантного стресса и формированию эндотелиальной дисфункции, потенцирующей возникновение АГ. Исследованиями последних лет показано, что подобные изменения механических качеств эндотелия артерий закономерно формируются и у нормотензивных пациентов с гиперлипидемией (T. Haak et al., 1994; J. Liu et al., 1994). Кроме того, установлено, что плазменный уровень холестерина тесно коррелирует не только с тяжестью дисфункции эндотелия, но и с абсолютной величиной системного АД. При этом у нормотензивных субъектов с гиперлипидемией повышение диастолического АД при субмаксимальных физических нагрузках ассоциируется с исходной величиной плазменной концентрации холестерина и липопротеидов низкой плотности (R > 0,47, P < 0,0001) (S.E. Brett, J.M. Ritter, P.J. Chowienczyk, 2000). Такая же закономерность выявляется и у детей с семейной гиперхолестеринемией (R.E. Kavey, D.A. Kveselis, W.E. Gaum, 1997; A.C. Sposito, 2004). Необходимо отметить, что плазменный уровень холестерина и величина инсулинорезистентности не только являлись независимыми предикторами повышения диастолического АД при выполнении нагрузочного теста с физическим усилием, но и существенным образом превосходили по своей предсказующей ценности такие традиционные факторы, как масса тела, возраст и ЧСС (S.E. Brett, J.M. Ritter, P.J. Chowienczyk, 2000; D.C. Goff Jr., D.J. Zaccaro, S.M. Haffner, M.F. Saad, 2003; S.P. Whelton, A. Chin, X. Xin, J. He, 2002). С другой стороны, гиполипидемическая терапия статинами способна предотвращать повышение АД, индуцированное стрессовыми факторами или инфузией ангиотензина-2 (B.H. Sung, J.L. Izzo Jr., M.F. Wilson, 1997; N.E. Straznicky, L.G. Howes, W. Lam et al., 1995).

Таким образом, гиперлипидемия может рассматриваться как фактор формирования и прогрессирования АГ, непосредственно потенцирующий реализацию многих генетических мутаций в манифестацию метаболических нарушений.

Механизмы взаимосвязи между АГ и гиперхолестеринемией

Предполагается, что гиперхолестеринемия способна снижать продукцию оксида азота посредством трех основных механизмов. Во-первых, увеличением продукции свободных радикалов путем модуляции активности НАДФ-оксидазы, что приводит к повышенной деградации синтезируемого NO. Во-вторых, свободные радикалы индуцируют окисление ЛПНП, которые, в свою очередь, снижают транскрипционный потенциал NO-синтетазы и уменьшают внутриклеточную стабильность мРНК. В-третьих, аккумуляция липидов в сосудистой стенке способствует увеличению тканевого пула диметиларгинина, который является естественным аналогом L-аргинина и ингибирует его конвертацию в оксид азота. Предполагается, что индивидуальный риск, ассоциируемый с возникновением АГ в популяции, может тесно коррелировать с полиморфизмом eNOS Glu298Asp, являющимся мутацией гена еNO-синтетазы, часто выявляемого у пациентов с гиперхолестеринемией. При этом увеличение плазменного пула общего холестерина плазмы крови выше 209 мг/дл способствует повышению индивидуального риска манифестации АГ в два раза, а у лиц с документированным полиморфизмом eNOS Glu298Asp — в три раза по сравнению с популяционным уровнем. С другой стороны, риск возникновения АГ в когортах лиц с плазменным пулом холестерина менее 209 мг/дл не зависел от наличия или отсутствия полиморфизма eNOS Glu298Asp.

Таким образом, гиперхолестеринемия является значимым фактором риска формирования АГ преимущественно у пациентов с документированным генетическим дефектом продукции оксида азота (J.-N. Trochu, 2004).

Кроме того, установлено, что гиперхолестеринемия может оказывать негативное влияние на вариабельность АД путем модуляции секреции вазоконстрикторных субстанций. Так, известно, что активность плазменной и тканевой РАС тесно коррелирует с плазменным пулом холестерина (T.A. Kotchen, R.T. Talwalkar, 1981; M. Takemoto, K. Egashira, M. Usui et al., 1997). Вместе с тем холестерин непосредственно повышает активность, экспрессию и аффинность рецепторов АТ-1 к ангиотензину-2 и таким образом потенцирует вазоконстрикторные, митотические и пролиферативные влияния, а также, возможно, участвует в процессах апоптоза (S. John, C. Delles, A.U. Kling-beil et al., 1999; T. Ichiki, M. Usui, M. Kato et al., 1998). По данным V. Mathew et al. (1997), в эксперименте повышение концентрации холестерина плазмы крови сопровождалось не только отчетливым нарушением механических качеств эндотелия, но и элевацией плазменного пула эндотелина-1, ассоциированного с увеличением экспрессии рецепторов к этому гормону.

Необходимо отметить, что дисфункция эндотелия у больных с гиперхолестеринемией носит генерализованный характер. Нарушения механических качеств капилляров клубочков и канальцевого аппарата почки, ассоциированные с повышением активности нейрогуморальных систем, являются одними из важнейших механизмов повышения ретенции соли и воды, что, в свою очередь, негативно отражается на величине ОЦК и может способствовать повышению АД (E. Poch, D. Gonzalez, V. Giner et al., 2001; E. Bragulat, A. de la Sierra , M.T. Antonio et al., 2001; F. Elijovich, C.L. Laffer, 2002). Кроме того, аккумуляция липопротеидов в мезангии создает условия для его пролиферации и способствует увеличению межкапиллярного расстояния в клубочках почки. С другой стороны, накопления недоокисленных липопротеидов в субинтиме артериол и капилляров нефрона способствуют ухудшению функционирования трансмембранных ионных насосов за счет индукции оксидантного стресса и, как следствие, снижению клиренса электролитов и воды (P. Lijnen, V. Petrov, 1995). По данным P. Lijnen, D. Echevaria-Vazquez, V. Petrov (1996), статины, редуцируя плазменную коцентрацию липидов и субинтимальную аккумуляцию продуктов их оксидации, способствуют восстановлению стабильности клеточных мембран и повышению эффективности функционирования трансмембранного транспорта воды, что препятствует ее ретенции. Так, эксперимент H. Hayakawa, L. Raij (1999) показал, что обогащенная поваренной солью диета способствовала повышению уровня АД у крыс независимо от исходной концентрации липидов в крови.

В ряде наблюдений было показано, что инфильтрация липидами субинтимы артерий может приводить к повышению активности L-типа каналов Са2+, что сопровождается избыточным накоплением этого иона в цитозоле и саркоплазматическом ретикулуме. Низкий клиренс Са2+ в гладкомышечных клетках способствует увеличению их контрактильного потенциала, что реализуется в возникновении вазоконстрикции сосудов преимущественно мышечного типа и повышении периферического сосудистого сопротивления. Обнаружена сильная и устойчивая корреляционная взаимосвязь между степенью аккумуляции внутриклеточного Са 2+ , концентрацией этого иона в межклеточной жидкости, содержанием липидов в мембранах гладкомышечных клеток и уровнем АД (Q. Zhou et al., 1991; M.A. Miller et al., 1993).

Общеизвестно, что АГ способствует повышению атерогенного потенциала плазмы крови и индуцирует оксидантный стресс в сосудистой стенке. Показана высокая роль интраваскулярного давления в индукции аккумуляции ЛПНП в субинтиме с последующей их оксидацией. Так, в эксперименте было продемонстрировано, что интенсивность накопления ЛПНП после их внутривенной инфузии кроликам непосредственно зависела от величины исходного АД. Более того, интенсивность процессов ремоделирования артерий у кроликов с различной степенью инфильтрации ЛПНП изучалась G. Meyer, R. Merval, A. Tedgui (1996).

В целом все вышеизложенное свидетельствует о негативном влиянии гиперхолестеринемии в отношении механических качеств эндотелия, продукции оксида азота, экспрессии рецепторов для продуктов РААС, САС и эндотелина-1, что может стать одной из причин вариабельности АД и формирования АГ.

Влияние статинов на клинические исходы у пациентов с АГ и сопутствующей гиперлипидемией

У значительного количества пациентов с АГ кардиоваскулярный риск может определяться не только величиной АД и тяжестью поражений органов-мишеней, но и другими факторами риска, такими как гиперлипидемия и гиперхолестеринемия (B. Dahlof, 2004). Многочисленными исследованиями было установлено, что снижение плазменной концентрации липидов может существенным образом редуцировать величину кардиоваскулярного риска и улучшить отдаленный прогноз (The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; F.M. Sacks, M.A. Pfeffer, L.A. Moy et al., 1996; J. Shepherd, S.M. Cobbe, I. Ford et al., 1995; J.R. Downs, M. Clearfield, S. Weis et al., 1998). Так, в исследовании ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) агрессивное снижение уровня липидов плазмы крови с помощью симвастатина позволило уменьшить интенсивность прогрессирования атероматозного поражения артерий (T.J. Smilde, S. van Wissen, H. Wol- lersheim et al., 2001), а в проекте LIPID (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) программа вторичной профилактики кардиоваскулярных событий с помощью правастатина оказалась весьма успешной у пациентов с пограничной гиперлипидемией (The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease, 1998). В последующем симвастатин в испытании HPS (The Heart Protection Study) продемонстрировал возможность снижения частоты возникновения серьезных васкулярных событий у пациентов высокого риска с нормальным или умеренно повышенным уровнем липидов (Heart Protection Study Collaborative Group, 2002).

Поскольку гиперхолестеринемия и гиперлипидемия не только ограничивают вазодилатирующую способность эндотелия артерий и потенцируют системные вазоконстрикторные влияния, но и способствуют прогрессированию ремоделирования артерий за счет интенсификации митотических влияний и оксидантного стресса (J.A. Barreto-Filho, F.M. Consolim-Colombo, G.M. Guerra-Riccio, 2003), совместное применение статинов и антигипертензивной стратегии у больных выглядело весьма многообещающим. Так, A.C. Sposito, A.P. Mansur, O.R. Coelho et al. (1999) исследовали динамику АД и плазменной концентрации холестерина у 70 пациентов с «мягкой» и умеренной АГ (АД диаст. = 95–120 мм рт.ст.) с первичной гиперхолестеринемией. Все включенные в исследование больные были рандомизированы на две группы и получали лизиноприл (n = 35) или эналаприл (n = 35) на протяжении 3-недельного run-in периода. Половина пациентов в каждой группе дополнительно к рекомендованной диете получали правастатин (n = 17) или ловастатин (n = 18), тогда как остальным пациентам было предложено придерживаться только диетических ограничений. Период наблюдения составил 12 недель. Анализ полученных результатов показал, что в группе больных, получавших дополнительно к ингибиторам АПФ статины, степень снижения АД и редукция плазменной концентрации липидов были достоверно выше, чем в когорте пациентов, получавших антигипертензивное лечение только в сочетании с диетой. При этом к концу периода наблюдения разница между величиной офисного АД в когортах больных, получавших и не получавших статины, составила 27 %, что соответствует 7 мм рт.ст. Таким образом еще раз была подтверждена тесная взаимосвязь между редукцией плазменного пула липидов и депрессией офисного АД. Кроме того, авторы пришли к заключению о том, что мощность антигипертензивного эффекта статинов у пациентов с АГ и первичной гиперхолестеринемией вполне сопоставима с низкими и средними дозами основных антигипертензивных лекарственных средств. Об антигипертензивном эффекте статинов свидетельствуют и результаты, полученные K.E. Ferrier, M.H. Muhlmann, J.P. Baguet et al. (2002). В условиях перекрестного 3-месячного рандомизированного контролируемого исследования оценивалась редукция АД и плазменной концентрации липидов у 22 больных с АГ и гиперхолестеринемией, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут. или плацебо. Анализ полученных данных наглядно свидетельствовал о достоверно более значительном снижении уровня АД в группе больных, получавших статин. При этом между степенью редукции АД и снижением концентрации холестерина плазмы крови была установлена прямая корреляционная взаимосвязь. Вместе с тем существовали и менее успешные проекты. Так, возможность потенцирования антигипертензивного эффекта путем дополнительного назначения статинов больным с АГ не была подтверждена и в субисследовании в рамках программы PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) (A. Zanchetti, G. Crepaldi, M.G. Bond et al., 2004). Напротив, T. Ikeda, K. Yamamoto, J. Okada et al. (2002) сообщили о том, что добавление правастатина повышает антигипертензивный эффект традиционной терапии у больных с гиперлипидемией. Авторы провели перекрестное сравнительное исследование правастатина и пробукола, в котором приняли участие 52 пациента (22 мужчины и 30 женщин, средний возраст 62,8 года), получавшие антигипертензивную терапию более одного года и имевшие плазменную концентрацию холестерина более 220 ммг/дл. Через 6 недель контрольного периода группе больных из 26 человек был назначен правастатин в дозе 10 мг/сут. на протяжении 6 месяцев. После окончания периода препарат был заменен на пробукол в дозе 500 мг/сут. с тем же сроком наблюдения. Вторая группа пациентов (n = 26) получала аналогичное лечение, начиная с пробукола и с последующим переходом на прием правастатина через 6 месяцев. Средние дозы антигипертензивных лекарственных средств на протяжении всего периода наблюдения за пациентами не изменялись. Анализ полученных данных показал, что терапия правастатином способствовала достоверному снижению уровня систолического АД без статистически значимой динамики величины диастолического АД (с 140,6/81,3 до 137,8/80,6 мм рт.ст., P = 0,0192 и P = 0,4996 для АД сист. и АД диаст. соответственно). Применение пробукола не оказывало серьезного влияния на редукцию величины систолического и диастолического АД (с 140,6/81,3 до 139,0/80,8 мм рт.ст., P = 0,1658 и Р = 0,6347 для АД сист. и АД диаст. соответственно). При этом плазменный пул общего холестерина достоверно и сопоставимо снизился при применении обеих терапевтических стратегий. Вместе с тем уровень холестерина ЛПВП после лечения правастатином фактически не изменился, тогда как непосредственно пробукол приводил к его редукции.

L. Terzoli, R. Raco, L. Mircoli, A.U. Ferrari (2002) считают, что применение статинов (правастатина, в частности) хотя и ассоциируется с редукцией величины офисного и среднесуточного АД, однако этот эффект выражен меньше, чем реверсия плазменного пула холестерина. В частности, исследователи провели 24-часовой мониторинг АД пациентам с АГ, которые никогда ранее не получали статины и имели плазменную концентрацию общего холестерина более 5,17 ммоль/л (200 мг/дл). Все пациенты были рандомизированы в группу статина (n = 44) или контроля (n = 18). Для проведения гиполипидемической терапии использовались симвастатин или правастатин в дозе 10–40 мг/сут., аторвастатин 5–20 мг/сут., церивастатин 0,2–0,4 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 2 месяца. Исследователи разделяли пациентов на податливых (stronger responders — «сильные» ответчики) или не податливых (weaker responders — «слабые» ответчики) к терапии статинами в зависимости от величины редукции плазменной концентрации общего холестерина более или менее 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) соответственно. Результаты показали, что в когорте stronger responders (n = 27, редукция общего холестерина плазмы на 27 %, P < 0,01) имело место достоверное снижение величины среднесуточного систолического АД и среднего дневного систолического АД на 3,7 и 4,3 мм рт.ст. соответственно (P < 0,01). Профиль ночного систолического АД (24:00–06:00) существенно не изменился. Эволюция диастолического АД на протяжении суток соответствовала тренду систолического АД. У пациентов, отнесенных к группе weaker responders (n = 17), редукция общего холестерина плазмы составила 15 % (P < 0,01) при отсутствии существенной динамики АД по данным суточного мониторирования. В контрольной группе пациентов не было обнаружено клинически значимой эволюции профиля АД и редукции уровня общего холестерина плазмы крови.

Таким образом, предварительные результаты ряда исследований свидетельствовали о том, что именно статины, а не гиполипидемические мероприятия вообще приводят к редукции системного АД.

Более детально гипотеза о преимуществах применения статина в дополнении к различным стратегиям антигипертензивной терапии тестировалась в двух проектах: ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) и ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; 2002; P.S. Sever, B. Dahlof, N.R. Poulter et al., 2001; 2003). Липидная ветвь исследования ALLHAT, как известно, не позволила в силу различных причин представить убедительные доказательства необходимости дополнительного применения правастатина у больных с АГ и «мягкой» гиперлипидемией. Обсуждался вопрос о недостатках дизайна исследования, существенных различиях исходного уровня ЛПНП у пациентов плацебо- и исследуемой групп, а также о низкой приверженности больных к лечению статином. Тем не менее ASCOT стал первым клиническим исследованием, в котором была доказана успешность сочетания антигипертензивных лекарственных средств и статина (аторвастатина) у больных с АГ. Основной целью ASCOT было сравнение эффективности низких доз аторвастатина и плацебо в отношении комбинированной твердой конечной точки: количество нефатальных инфарктов миокарда и случаев фатальной ИБС у больных с хорошо контролируемой АГ с нормальным и умеренно повышенным уровнем липидов (общий холестерин ≤ 6,5 ммоль/л; ≤ 250 мг/дл). В качестве вторичных конечных точек использовались показатель общей смерти, случаи фатального и нефатального инсульта и все коронарные события. Липидная ветвь ASCOT была завершена ранее запланированного 5-летнего срока, поскольку уже через 3,3 года было достигнуто 36% различие в частоте возникновения первичной твердой конечной точки в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (95% доверительный интервал (ДИ) 0,5–0,83; P = 0,0005). Кроме того, были обнаружены 21% редукция всех кардиоваскулярных событий, включая реваскуляризационные процедуры (ОР = 0,79 (95% ДИ 0,69–0,90), P = 0,0005), 29% снижение всех коронарных событий (ОР = 0,71 (95 % ДИ 0,59–0,86), P = 0,0005) и 27% редукция случаев фатального и нефатального мозгового инсульта (ОР = 0,73 (95% ДИ 0,56–0,96), P = 0,0236). Post-hoc анализ позволил установить, что аторвастатин приводил к достоверной редукции первичной конечной точки на 35 и 37 % в подгруппах пациентов с исходным уровнем общего холестерина менее и более 5,6 ммоль/л соответственно. При этом безопасность аторвастатина была достаточно высока и не отличалась от плацебо. Необходимо отметить, что количество больных, которых необходимо лечить для предотвращения наступления одного случая кардиоваскулярного события (NNT), в исследовании ASCOT (NNT = 45) было таким же, как и в аналогичных испытаниях, таких как WOSCOPS (NNT = 44), AFCAPS (NNT = 49) и HPS (NNT = 54).

Таким образом, результаты недавно завершившихся исследований, и в первую очередь ASCOT, подтвердили предположение о том, что адекватный контроль за уровнем АД и липидным профилем плазмы может оказывать синергичный эффект в отношении снижения кардиоваскулярной смертности. Этот вывод нашел свое отражение в рекомендациях European Society of Hypertension и European Society of Cardiology (ESH — ESC) (Guidelines Committee, 2003). Благодаря результатам ряда исследований, в том числе и ASCOT, каждый из пациентов в возрасте до 80 лет с уровнем общего холестерина плазмы крови более 3,5 ммоль/л (> 135 мг/дл), с величиной тотального 10-летнего кардиоваскулярного риска 20 % и более должен получать статин. Широкое внедрение этих рекомендаций будет способствовать более эффективному лечению АГ и гиперлипидемии, а также существенной редукции глобального кардиоваскулярного риска в уязвимой популяции.

Перспективы совместного применения АТ-1-антагонистов и статинов у пациентов с артериальной гипертензией и гиперлипидемией

Предварительными исследованиями было установлено, что статины могут оказывать мягкий антигипертензивный и органопротекторный эффект, ассоциированный с рядом различных механизмов, среди которых наибольшее значение имеют депрессия активности супероксиддисмутазы, повышение продукции и снижение деградации оксида азота, агонистический эффект в отношении PPARg-рецепторов, блокада рецепторов к ангиотензину-2, снижение активности эндотелина-1 и ингибирование Rho/Rho-киназы. Теоретически указанные выше механизмы органопротекции тесно сближают статины с одним из наиболее перспективных классов антигипертензивных лекарственных средств — АТ-1-антагонистами, для которых, в частности, описаны клинически значимые эффекты стимуляции PPARg-рецепторов и ангиотензиновых рецепторов II субтипа.

В экспериментальных исследованиях установлено, что АТ-1-антагонист лозартан в эксперименте на мышах продемонстрировал выраженный антипролиферативный и противовоспалительный эффект при индуцированной диетой гиперхолестеринемии. При этом препарат редуцировал адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул, существенным образом снижая интенсивность оксидантного стресса и экспрессии на поверхности эндотелия АТ-1-рецепторов. Предполагают, что эти эффекты могут быть использованы при лечении АГ у пациентов с сопутствующей гиперлипидемией.

S. Rajagopalan, F. Zannad, A. Radauceanu, B. Pitt (2004) предположили, что комбинация статина и сартана может оказывать если не аддитивный, то хотя бы синергичный эффект в отношении редукции уровня АД у пациентов с гиперлипидемией. В условиях двойного слепого рандомизированного 12-недельного исследования была оценена эффективность валсартана (160 мг/сут.) в монотерапии и комбинации с симвастатином в ранжированных дозах (20–80 мг/сут.) у больных с АГ с сопутствующей гиперлипидемией. Первичной конечной точкой являлась динамика среднесуточного систолического АД. В качестве вторичных конечных точек использовались динамика среднесуточного диастолического АД, эволюция офисного АД, изменение пула холестерина ЛПНП. В исследовании приняли участие 404 пациента в возрасте старше 50 лет с величиной систолического АД 150–180 мм рт.ст. и плазменной концентрацией холестерина ЛПНП 130–180 мг/дл. Критериями исключения являлись перенесенный инфаркт миокарда, манифестная сердечная недостаточность, клинические состояния, непосредственно угрожающие жизни больного (life-threatening conditions). Анализ полученных данных показал, что во всех трех исследуемых группах пациентов редукция среднесуточного систолического АД носила сопоставимый характер (в среднем 9,2–9,3 мм рт.ст.). Не было обнаружено также и статистической разницы между группами пациентов в отношении снижения величины среднесуточного диастолического АД. Вместе с тем вполне ожидаемым результатом явился достоверно больший регресс плазменного пула холестерина ЛПНП и концентрации С-реактивного протеина в когорте больных, получавших симвастатин в высокой дозе. Авторы пришли к заключению, что 12-недельное применение комбинации валсартана и симвастатина не превосходит монотерапию валсартаном по способности снижать величину АД у больных с сопутствующей гиперлипидемией. Обе терапевтические стратегии являются хорошо переносимыми. Вместе с тем комбинация статина и сартана оказывает более выраженный благоприятный эффект в отношении маркеров провоспалительной активации. Таким образом, в отличие от результатов исследований ASCOT-LLA и USCD Statin Study описанные выше данные выглядят несколько обескураживающими (N. Poulter, P.S. Sever, 2004; B.A. Golomb, J.B. Ritchie, M.H. Criqui, J.E. Dimsdale, 2004). Однако необходимо отметить, что авторы проекта использовали достаточно высокую дозу валсартана (160 мг/сут.) для пациентов с «мягкой» и умеренной АГ и на протяжении 12 недель наблюдения могли не зарегистрировать существенных различий между группами в динамике величины АД, так как в предшествующих исследованиях такие различия не превышали 5 мм рт.ст. для систолического АД. Тем не менее следует, вероятно, согласиться с мнением исследователей о том, что проведение достаточно объемного и специально спланированного исследования для уточнения вопроса о клиническом значении антигипертензивного эффекта статинов более чем необходимо и весьма своевременно.

Таким образом, негативное влияние гиперлипидемии на эволюцию артериальной гипертензии имеет серьезное клиническое значение, а рутинное использование статинов может быть рассмотрено не только как элемент стратегии лечения пациента высоко риска, но и, возможно, как перспективный компонент реализации адекватного контроля за уровнем артериального давления. Можно предположить, что благоприятное влияние статинов на выживаемость, в том числе и у пациентов с артериальной гипертензией, вероятно, опосредуется не только гиполипидемическими качествами этого класса веществ. Плейотропные эффекты статинов, клиническое значение которых еще необходимо будет уточнить, по-видимому, могут оказывать дополнительное позитивное влияние на эволюцию артериальной гипертензии и прогноз.


Bibliography

1. Barreto-Filho J.A., Consolim-Colombo F.M., Guerra-Riccio G.M. Hypercholesterolemia blunts forearm vasorelaxation and enhances the pressor response during acute systemic hypoxia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — 23. — 1660-1666.

2. Bragulat E., de la Sierra A., Antonio M.T. et al. Endothelial dysfunction in salt-sensitive essential hypertension // Hypertension. — 2001. — 37. — 444-448.

3. Brett S.E., Ritter J.M., Chowienczyk P.J. Diastolic blood pressure changes during exercise positively correlate with serum cholesterol and insulin resistance // Circulation. — 2000. — 101. — 611-615.

4. Dahlof B. Implications of recent end-point trials on future management of hypertension and dyslipidaemia // Eur. Heart J. — 2004. — 6 (G). — 13-17.

5. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. — 1998. — 279. — 1615-1622.

6. Elijovich F., Laffer C.L. Participation of renal and circulating endothelin in salt-sensitive essential hypertension // J. Hum. Hypertens. — 2002. — 16. — 459-467.

7. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. — 2002. — 360. — 1347-1360.

8. Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Baguet J.P. et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — 39. — 1020-1025.

9. Goff Jr. D.C., Zaccaro D.J., Haffner S.M., Saad M.F. Insulin Sensitivity and the Risk of Incident Hypertension: Insights from the Insulin Resistance Atherosclerosis Study // Diabetes Care. — 2003. — 26 (3). — 805-809.

10. Golomb B.A., Ritchie J.B., Criqui M.H., Dimsdale J.E. Statins lower blood pressure: results from the USCD Statin Study // Circulation. — 2004. — 110. — III-402 (Abstract 1904).

11. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — 21. — 1011–53.

12. Haak T., Marz W., Jungmann E. et al. Elevated endothelin levels in patients with hyperlipoproteinemia // Clin. Invest. — 1994. — 72. — 580-584.

13. Hayakawa H., Raij L. Relationship between hypercholesterolaemia, endothelial dysfunction and hypertension // J. Hypertens. — 1999. — 17. — 611-619.

14. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2002. — 360. — 7-22.

15. Ichiki T., Usui M., Kato M. et al. Downregulation of angiotensin II type 1 receptor gene transcription by nitric oxide // Hypertension. — 1998. — 31. — 342-348.

16. Ikeda T., Yamamoto K., Okada J. et al. Pravastatin has an additional depressor effect in hypertensive patients treated with antihypertensives. Abstracts of Hypertension Prague 2002 — Joint 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension and 12th European Meeting on Hypertension. — June 23-27. — 2002. — Prague, Czech Republic (Abstract P1017).

17. John S., Delles C., Klingbeil A.U. et al. Low-density lipoprotein-cholesterol determines vascular responsiveness to angiotensin II in normocholesterolaemic humans // J. Hypertens. — 1999. — 17. — 1933-1939.

18. Kannel W.B. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study // Am. J. Hypertens. — 2000. — 13 (1 Pt 2). — 3S-10S.

19. Kavey R.E., Kveselis D.A., Gaum W.E. Exaggerated blood pressure response to exercise in children with increased low-density lipoprotein cholesterol // Am. Heart. J. — 1997. — 133. — 162-168.

20. Kotchen T.A., Talwalkar R.T. Increased enzymatic activity of renin and hyperlipidemia // Am. J. Physiol. — 1981. — 240. — E60-E64.

21. Lijnen P., Echevaria-Vazquez D., Petrov V. Influence of cholesterol-lowering on plasma membrane lipids and function // Methods Find Exp Clin Pharmacol. — 1996. — 18. — 123-136.

22. Lijnen P., Petrov V. Cholesterol modulation of transmembrane cation transport systems in human erythrocytes // Biochem. Mol. Med. — 1995. — 56. — 52-62.

23. Liu J., Heikkila P., Meng Q.H. et al. Expression of low and high density lipoprotein receptor genes in human adrenals // Eur. J. Endocrinol. — 2000. — 142. — 677-682.

24. Mangieri E., Tanzilli G., Barilla F. et al. Handgrip increases endothelin-1 secretion in normotensive young male offspring of hypertensive parents // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — 31. — 1362-1366.

25. Mathew V., Cannan C.R., Miller V.M. et al. Enhanced endothelin-mediated coronary vasoconstriction and attenuated basal nitric oxide activity in experimental hypercholesterolemia // Circulation. — 1997. — 96. — 1930-1936.

26. Meyer G., Merval R., Tedgui A. Effects of pressure-induced stretch and convection on low-density lipoprotein and albumin uptake in the rabbit aortic wall // Circ. Res. — 1996. — 79. — 532-540.

27. Miller M.A., Sagnella G.A., Markandu N.D. et al. Determinants of platelet intracellular free calcium in essential hypertension and effect of stimulation by arginine vasopressin // Am. J. Hypertens. — 1993. — 6. — 209-216.

28. Neaton J.D., Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group // Arch. Intern. Med. — 1992. — 152. — 56-64.

29. Poch E., Gonzalez D., Giner V. et al. Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension. Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms // Hypertension. — 2001. — 38. — 1204-1209.

30. Poulter N., Sever P.S. Do statins lower blood pressure? Evidence from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) // Circulation. — 2004. — 110. — III-402 (Abstract 1905).

31. Rajagopalan S., Zannad F., Radauceanu A., Pitt B. A multicenter double-blind randomized controlled trial of a statin + angiotensin receptor blockade combination in patients with hypertension and concomitant hyperlipidemia // Circulation. — 2004. — 110. — III-402 (Abstract 1906).

32. Rudnichi A., Safar M., Asmar R. et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in a French population // J. Hypertens. — 1998. — 16 (suppl.). — S85-S90.

33. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moy L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // New Engl. J. Med. — 1996. — 335. — 1001-1009.

34. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. ASCOT investigators // J. Hypertens. — 2001. — 19. — 1139-1147.

35. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid Lowering Arm (ASCOT — LLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. — 2003. — 361. — 1149-1158.

36. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // New Engl. J. Med. — 1995. — 333. — 1301-1307.

37. Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H. et al. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomized, double-blind trial // Lancet. — 2001. — 357. — 577-581.

38. Sposito A.C. Emerging insights into hypertension and dyslipidaemia synergies // Eur. Heart J. (Suppl.). — 2004. — 6 (suppl. G). — G8-G12.

39. Sposito A.C., Mansur A.P., Coelho O.R. et al. Additional reduction in blood pressure after cholesterol-lowering treatment by statins (lovastatin or pravastatin) in hypercholesterolemic patients using angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril or lisinopril) // Am. J. Cardiol. — 1999. — 83. — 1497-1499.

40. Straznicky N.E., Howes L.G., Lam W. et al. Effects of pravastatin on cardiovascular reactivity to norepinephrine and angiotensin II in patients with hypercholesterolemia and systemic hypertension // Am. J. Cardiol. — 1995. — 75. — 582-586.

41. Sung B.H., Izzo Jr. J.L., Wilson M.F. Effects of cholesterol reduction on BP response to mental stress in patients with high cholesterol // Am. J. Hypertens. — 1997. — 10. — 592-599.

42. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — 20. — S193-S195.

43. Takemoto M., Egashira K., Usui M. et al. Important role of tissue angiotensin-converting enzyme activity in the pathogenesis of coronary vascular and myocardial structural changes induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats // J. Clin. Invest. — 1997. — 99. — 278-287.

44. Terzoli L., Raco R., Mircoli L., Ferrari A.U. Lowering of ambulatory and daytime (but not clinic and night time blood pressure by statin treatment). Abstracts of Hypertension Prague 2002 — Joint 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension and 12th European Meeting on Hypertension. — Prague, Czech Republic. — 2002. — June 23-27 (Abstract P1034).

45. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — 288. — 2981-97.

46. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesteremic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs. usual care // JAMA. — 2002. — 288. — 2998-3007.

47. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // New Engl. J. Med. — 1998. — 339. — 1349-57.

48. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet — 1994. — 344. — 1383-9.

49. Thomas F., Rudnichi A., Bacri A.M. et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors // Hypertension. — 2001. — 37. — 1256-1261.

50. Trochu J.-N. Y a-t-il une place pour les statines dans le traitement de l'insuffisance cardiaque? // Ann. de Cardiologie et d'Angeiologie. — 2004. — Vol. 53 (4). — P. 209-216.

51. Weinehall L., Ohgren B., Persson M. et al. High remaining risk in poorly treated hypertension: the «rule of halves» still exists // J. Hypertens. — 2002. — 20. — 2081-2088.

52. Whelton S.P., Chin A., Xin X., He J. Effect of Aerobic Exercise on Blood Pressure: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials // Ann. Intern. Med. — 2002. — 136 (7). — 493-503.

53. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorthiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLYS — a randomized double-blind trial // Stroke. — 2004. — 35. — 2807-2812.

54. Zhou Q., Jimi S., Smith T.L. et al. The effect of cholesterol on the accumulation of intracellular calcium // Biochim Biophys Acta. — 1991. — 1085. — 1-6.


Back to issue