Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных кардиоваскулярных заболеваний, оказывающих существенное влияние на индивидуальный прогноз. Описаны многочисленные факторы риска, модулирующие эволюцию АГ [13]. Вместе с тем роль поражений органов-мишеней, в том числе стенотических атероматозных поражений и пролиферации комплекса интима-медиа брахиоцефальных артерий (БЦА), в формировании и прогрессировании АГ продолжает уточняться [14, 18]. В многочисленных исследованиях было установлено, что односторонний гемодинамически значимый (> 60 % внутреннего диаметра) стеноз общей сонной артерии (ОСА) сопровождается 5,5% (95% доверительный интервал (ДИ) = 5,0–6,0 %) ежегодным риском возникновения мозгового ишемического инсульта или ТИА [10]. При этом риск манифестации ипсилатерального ишемического инсульта значительно ниже и составляет 2,1 % в год (95% ДИ = 1,6–2,8 %). В группе пациентов с документированными атероматозными поражениями БЦА формирование АГ, сопровождающееся снижением объемной скорости мозгового кровотока, может привести к увеличению ежегодного риска возникновения ишемических мозговых катастроф до 12,5 % (95% ДИ = 8,9–17,6 %), в том числе до 9,5 % в год (95% ДИ = 6,4–14,0 %) при ипсилатеральной локализации очага поражения вещества мозга [19]. С другой стороны, существуют сведения о том, что крупные атеромы с плотной покрышкой и элементами кальцификации (класс «А»), формирующие значительные стенотические поражения артерий, реже приводят к мозговым катастрофам, чем молодые, нестабильные бляшки [11, 16, 20, 21]. Для последних большое значение имеют активация воспалительных процессов в субинтиме артерий, ассоциированная с интенсификацией оксидации липопротеидов, инфильтрацией ядра иммунокомпетентными клетками с повышением продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к механической усталости покрышки и ее разрыву [7, 12, 27]. С другой стороны, нейрогуморальная и провоспалительная активация во многом ответственны за интенсификацию пролиферативных процессов в сосудистой стенке, предшествующих формированию атеромы [20]. Отражение этих явлений — утолщение интимо-медиального сегмента (ИМС) БЦА. В предшествующих исследованиях было установлено, что толщина ИМС сонных артерий является независимым фактором риска возникновения цереброваскулярных событий [29]. При этом абсолютная величина этого параметра не всегда коррелирует с тяжестью дислипидемии и может зависеть от интенсивности провоспалительной активации [5], вызванной, в частности, репликацией некоторых вирусов (цитомегаловирус) [27, 28]. Необходимо отметить, что роль провоспалительной активации, модулирующей эволюцию васкулярного ремоделирования и пролиферацию зоны интима-медиа артерий, до конца не ясна [5]. При этом утолщение ИМС каротид рассматривается как морфологический маркер атеросклероза и сопровождается формированием выраженной дисфункции эндотелия [17, 20]. В целом АГ, пролиферативные процессы в субинтиме и дисфункция эндотелия могут оказывать непосредственное негативное влияние на устойчивость покрышки посредством модуляции напряжения сдвига в плечевой зоне атеромы [14, 16].

Таким образом, атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных с АГ, ассоциирующееся с утолщением ИМС и последующим формированием атеромы, стенозирующей просвет артерии, сопровождается прогредиентным увеличением риска возникновения мозгового инсульта или ТИА [6]. Однако локализация «уязвимой» атеромы в каротидах с левой и правой стороны может не иметь существенного значения в прогнозировании вероятности формирования очага поражения мозга в строго определенном интракраниальном артериальном бассейне [25]. При этом интенсивность провоспалительной активации может определять эволюцию потенциально «уязвимой» атеромы и способствовать повышению риска церебральных осложнений [8, 16]. На основе современной стратегии оценки глобального индивидуального риска для пациентов с АГ мониторинг выраженности провоспалительной активации при атероматозном поражении артерий может иметь существенное клиническое значение.

Целью настоящего исследования явилась оценка особенностей провоспалительной активации у больных с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями брахиоцефальных артерий.

Материалы и методы исследования

Обследовано 25 здоровых людей и 76 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте 42–73 лет. Критериями включения пациентов в исследования явились: документированная АГ с офисными показателями АД_сист. 140–159 мм рт.ст. и АД_диаст. 90–104 мм рт.ст., возраст старше 18 лет, синусовый ритм, сохраненные интеллектуальные качества, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были: тяжелая АГ, симптоматическая АГ, беременность или лактация, клинические признаки СН, тяжелый сахарный диабет, кетоацидоз, индекс Кетля более 32 кг/м², острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до включения в исследование, перенесенный инфаркт миокарда, ТИА или мозговой инсульт в течение 3 месяцев до скрининга, фибрилляция или трепетание предсердий, тяжелые заболевания печени и почек, оказывающие самостоятельное влияние на ближайший и отдаленный прогноз, данные о перенесенном онкологическом заболевании, вирусном гепатите, инфицирование ВИЧ, запланированное проведение процедуры реваскуляризации и/или стентирования в любом артериальном бассейне, креатинин плазмы крови более 240 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин/м², предшествующее лечение статинами или другими гиполипидемическими лекарственными средствами в течение не менее 3 недель до скрининга.

Клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1. Как видно из приведенных данных, здоровые лица и больные с АГ были вполне сопоставимы по возрастным и половым характеристикам. В лечении пациентов с АГ использовались преимущественно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИАПФ (эналаприл в дозе 10–20 мг/сут., фосиноприл в дозе 10–20 мг/сут., периндоприл в дозе 4–8 мг/сут.), а также блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (амлодипин 5–10 мг/сут, лацидипин 4–8 мг/сут.), бета-адреноблокаторы (атенолол 50–100 мг/сут., бисопролол 5–10 мг/сут.) и диуретики (индапамид в дозе 1,25–2,5 мг/сут. и гипотиазид 12,5–25 мг/сут.). У двух больных с сахарным диабетом 2-го типа был использован метформин в дозе 150–300 мг/сут.

У 28 больных с АГ стенотические поражения БЦА были документированы с помощью дуплексной цветной импульсно-волновой допплерографии на аппарате Sonoline Versa Plus («Siemens», Германия). У 12 пациентов (42,9 %) поражение носило билатеральный характер. Эхолокация экстракраниальных артерий (ЭКА) производилась линейным датчиком высокого разрешения с частотой 4–14 MHz, визуализация интракраниальных артерий осуществлялась с помощью транскраниальной локации фазированным датчиком с частотой 2,5 MHz по методике R. Aaslid (1986) [2].

Объемный кровоток во внутренней сонной (ВСА) и позвоночной (ПА) артериях рассчитывался в автоматическом режиме по формуле [1]:

FV = 1/4 · π · d² · TAV · 60, (1)

где FV — объемный кровоток (мл/мин); d — диаметр сосуда; TAV — средняя линейная скорость кровотока.

Суммарный мозговой кровоток (SFV) рассчитывался как сумма объемного кровотока во внутренних сонных и позвоночных артериях.

Измерение ТИМС (мм) проводили по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) на 1 см проксимальнее ее бифуркации [1].

При визуализации стеноза артерии в продольном и поперечном сечении проводили расчет величины стеноза по формуле:

% стеноза = (d₁–d₂) / d₁, (2)

где d₁ – диаметр артерии ниже уровня стеноза, d₂ – диаметр артерии на уровне стеноза.

Гемодинамически не значимыми считали стенозы СА величиной до 60 % от исходного диаметра сосуда [1].

Характеристика атером в зависимости от их эхоплотности и однородности структуры проводилась по классификации W. Steinke, S. Meairs, S. Ries, M. Hennerici [24].

Отбор крови осуществлялся в утренние часы (7.00–8.00). Для определения уровня цитокинов образцы крови пациентов собирали в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б, а затем центрифугировали при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. оборотов в минуту в течение 3 минут, немедленно замораживали и хранили при постоянной температуре –25 °С. С помощью иммуносорбентного анализа ELISA верифицировались плазменные уровни интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6 и 8, фактора некроза опухоли альфа (α-ФНО) и С-реактивного протеина (СРП) (наборы фирмы DRG International, США). Кроме того, по общепринятым методикам проводили определение липидного состава плазмы крови пациентов с верификацией общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), АпоА-1- и АпоВ-протеинов, липопротеина (ЛП) (ЛП(а)), а также фибриногена, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и титра IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ) и хламидиям.

Полученные данные обрабатывались статистически с помощью пакета программ SAS. Результаты представлены в виде среднего значения (M), 95% доверительного интервала (ДИ), ошибки средней (m). Достоверность различий вычислялась с использованием методов параметрической статистики: между независимыми выборками — по Mann — Whitney и Student, для оценки динамики показателей в парных рядах — по Wilcoxon. Частоту встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия Χ²: для независимых выборок — по Pearson, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты

Анализ полученных данных показал, что у больных с АГ регионарный и суммарный объемный мозговой кровоток был достоверно ниже, чем у здоровых лиц. При этом ТИМС в группе больных с АГ статистически значимо превышала контрольный уровень (табл. 2).

Вместе с тем у больных с АГ с документированными стенотическими поражениями БЦА и без таковых не было получено существенных различий в отношении величины АД, регионарного и суммарного мозгового кровотока (табл. 3). Однако у пациентов со стенотическими поражениями БЦА средние значения ТИМС ОСА были достоверно выше, чем у больных с АГ без документированных формирующихся атером.

Обращает на себя внимание, что пациенты с АГ по сравнению со здоровыми лицами имели достоверно более высокие средние значения ХС, АпоВ и более низкие концентрации ХС ЛПВП (табл. 4). Кроме того, у пациентов с АГ отмечалось повышение плазменных концентраций ряда провоспалительных цитокинов, таких как α-ФНО, С-РП, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8. Этот процесс ассоциировался с достоверным приростом уровня ЦИК и титра IG ЦМВ. Таким образом, у пациентов с АГ наряду с гиперхолестеринемией и дислипидемией наблюдается провоспалительная активация. Учитывая данные о более высоких показателях ТИМС в группе больных с АГ, можно предположить, что нарушения липидного обмена, ассоциированные с повышением пула проатерогенных фракций липопротеидов, и провоспалительная активация, возможно, связанная с персистенцией ЦИК к ЦМВ, являются взаимосвязанными процессами. Так, формирование стенотических поражений артерий атеросклеротической природы должно сопровождаться не только интенсификацией процессов ремоделирования сосудистой стенки, но и повышением активности системы провоспалительных цитокинов и элевацией плазменных концентраций проатерогенных фракций липидов.

В табл. 5 представлены состояние липидного обмена и выраженность провоспалительной активации у больных с АГ. Как видно из таблицы, в группе пациентов с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА, имели место достоверно более низкий плазменный уровень ХС ЛПВП, статистически значимо более высокая концентрация АпоВ и ряда провоспалительных цитокинов (α-ФНО, С-РП, ИЛ-1β). Обращает на себя внимание тот факт, что формирование атероматозного поражения у больных с АГ не ассоциируется с элевацией титра IgG ЦМВ и плазменного пула ЦИК. Таким образом, активация системы провоспалительных цитокинов наряду с дислипидемией является одной из особенностей АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы.

При проведении пошагового регрессионного анализа было установлено, что уровень АД у пациентов с АГ не зависит от тяжести нарушений липидного обмена или выраженности активации системы цитокинов (табл. 6).

Обращает на себя внимание и тот факт, что плазменные концентрации ХС ЛПВП и АпоВ, в большей степени подверженные изменениям у больных АГ с сопутствующими стенотическими поражениями БЦА, не ассоциируются c характеристиками объемного суммарного и регионарного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации атером в системе БЦА. С другой стороны, средние значения ТИМС в ОСА, частота верификации нестабильных атером (класс «С»), наличие двустороннего атеросклеротического процесса в БЦА, а также величина суммарного стеноза БЦА в наибольшей мере коррелируют с плазменным пулом С-РП и ИЛ-1β, в несколько меньшей степени — с концентрацией α-ФНО в плазме крови. Обращает на себя внимание, что ни один из анализируемых показателей как в общей группе больных с АГ, так и в группе пациентов с документированными стенотическими поражениями БЦА, не коррелировал в высокой степени с основными характеристиками объемного мозгового кровотока или величиной системного АД. Только при включении в анализ пациентов с билатеральным атеросклеротическим поражением была получена более устойчивая корреляционная взаимосвязь между фактом двустороннего стенотического процесса и АД ср. (r = 0,62; р < 0,05), SFV (r = –0,68; р < 0,01).

Таким образом, в общей группе больных с АГ активация системы цитокинов является достаточно мощным маркером высокой интенсивности процессов ремоделирования БЦА и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.

Обсуждение результатов исследования

Результаты настоящего исследования демонстрируют, что формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока, уровень которого ниже, чем у здоровых лиц. При этом ТИМС имеет наиболее высокие значения в группе больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой активацией. Последняя является не только наиболее валидным маркером атеросклеротического ремоделирования артерий независимо от тяжести нарушений липидного обмена, но и в наибольшей мере ассоциируется с билатеральным атероматозным процессом. Этот факт может иметь серьезное клиническое значение, так как именно двусторонние стенотические процессы, в том числе и асимптомные, оказывают наибольшее влияние на величину цереброваскулярного риска и модулируют вероятность смертельного исхода при мозговом инсульте [29]. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [5]. Кроме того, установлено, что взаимосвязь между уровнем АД и риском мозгового инсульта у больных со стенозами сонных артерий имеется только при билатеральном стенозировании БЦА [23]. Причем имеются некоторые сомнения в том, что зависимость между цереброваскулярным риском и суммарной величиной билатерального стеноза может иметь абсолютное значение для пациентов независимо от возраста и пола. По крайней мере у пожилых женщин с АГ такой корреляции установлено не было [17]. С другой стороны, гетерогенность атеромы в бассейне БЦА и выраженность постстенотического расширения может быть более валидным маркером для скрининга пациентов с высоким риском развития инсульта, чем абсолютная степень стенозирования БЦА, даже при билатеральном поражении [3, 24]. Не следует забывать и известные проблемы с визуализацией гипоэхогенных гетерогенных атером (класс «С») [9], чаще всего и являющихся «уязвимыми» [22]. В этой связи поиск новых маркеров цереброваскулярного риска, не зависящих от пола и возраста, а также от большинства гемодинамических характеристик, таких как уровень АД, степень суммарного стеноза БЦА и характера атеромы, является весьма актуальным. Так, С-РП обладает высокой предсказующей ценностью в отношении возникновения ТИА или мозгового инсульта у пациентов с документированными стенотическими поражениями интракраниальных артерий [4]. В настоящем исследовании получены данные, свидетельствующие об ассоциации между интенсивностью процессов ремоделирования БЦА и плазменным пулом С-РП, а также концентрацией α-ФНО и ИЛ-1β. Обращает на себя внимание и тот факт, что признаки умеренной провоспалительной активации были верифицированы и у пациентов без документированных стенотических поражений БЦА. Однако следует принять во внимание и то, что у всех этих пациентов, по данным дуплексного цветного ультразвукового сканирования высокого разрешения, было обнаружено утолщение ИМС сонных артерий. Последняя отличается высокой предсказующей способностью в отношении верификации гипоэхогенных атером, не сопровождающихся клинически значимыми стенотическими поражениями БЦА [3, 29], в том числе и интракраниальной локализации [4]. Вместе с тем негативный вклад пролиферативных изменений комплекса интима-медиа в увеличение цереброваскулярного риска уже доказан [3, 6, 7]. Принципиально важно, что активация провоспалительных цитокинов у больных с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА, не зависела от титра ЦИК в отношении ЦМВ или хламидий. Ранее было показано, что интенсивность продукции антител к хламидиям может явиться одним из триггеров микроэмболизации у пациентов с атеросклеротическим поражением БЦА [27]. Возможно, что провоспалительная активация у пациентов с АГ может опосредовать пролиферативные изменения сосудистой стенки и способствовать формированию стенотических поражений БЦА. Не исключается роль вирусной нагрузки, хеликобактерной или хламидийной инфекции в инициации этих процессов [20]. В целом нарушения липидного обмена у пациентов с АГ и документированным атеросклеротическим процессом в БЦА оказались менее валидными по способности отражать интенсивность васкулярного ремоделирования. Вероятно, в прогностическом плане провоспалительные цитокины (СРП, ИЛ-1β и α-ФНО) могли бы быть рассмотрены не только как весьма специфичные маркеры негативной эволюции ремоделирования артерий, но и как факторы неблагоприятного прогноза. Вместе с тем их прогностическое значение у больных с АГ требует более детального изучения.

Выводы

1. Формирование АГ сопровождается отчетливым снижением суммарной и регионарной объемной скорости мозгового кровотока ниже уровня здоровых лиц.

2. ТИМС имеет наиболее высокие значения в группе больных со стенотическими поражениями БЦА атеросклеротической природы и тесно ассоциируется с интенсивностью провоспалительной цитокиновой активации.

3. Не получено устойчивой сильной корреляции между выраженностью гипер- и дислипидемии, с одной стороны, и характеристиками объемного мозгового кровотока, величиной ТИМС, а также с какими-либо клиническими данными о локализации Атером в системе БЦА — с другой.

4. Плазменные пулы С-РП, ИЛ-1β и α-ФНО являются наиболее валидными маркерами провоспалительной активации у больных с АГ, ассоциированной со стенотическими поражениями БЦА.

5. У больных с АГ активация системы цитокинов является мощным маркером высокой интенсивности процессов васкулярного ремоделирования и формирования их атеросклеротических стенотических поражений независимо от тяжести нарушений липидного обмена.