Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

Артеріальна гіпертензія (АГ) часто асоціюється з такими факторами ризику серцево-судинних захворювань, як ожиріння, інсулінорезистентність, порушення метаболізму глюкози та дисліпідемією, що об'єднується в термін «метаболічний синдром» (МС) [2, 3]. Деякі вчені вважають, що МС наявний у 10–25 % населення індустріальнорозвинених країн [4]. Висококалорійна їжа, малоактивний спосіб життя на фоні спадкової схильності призводять до виникнення МС. Наявність МС сприяє збільшенню ризику серцево-судинної захворюваності та смертності у 2–4 рази, а ризик виникнення цукрового діабету 2-го типу зростає в 5–9 разів [25]. В 10-літньому дослідженні Hoorn показано, що МС в 2 рази підвищує ризик серцево-судинної смертності та захворюваності в європейській популяції [11].

За даними проспективних досліджень, постійне застосування антигіпертензивних препаратів, особливо деяких класів (неселективних) бета-адреноблокаторів, тіазидних діуретиків, може зумовити розвиток ЦД 2-го типу [31]. Особливо схильні до цього захворювання пацієнти з початковими метаболічними порушеннями. Виникає небезпека, що зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень унаслідок антигіпертензивної терапії може збільшити ризик їх виникнення в результаті розвитку ЦД. Враховуючи це, однією з основних вимог до препаратів для лікування АГ є їх метаболічна нейтральність.

Дослідження, проведені з препаратами, що блокують активність ренін-ангіотензинової системи (РАС), — інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА), показали не просто їх метаболічну нейтральність, а навіть здатність запобігати або віддаляти розвиток нових випадків ЦД. Виявлено деякі механізми, які дають підстави говорити про те, що позитивний метаболічний ефект безпосередньо пов'язаний із блокадою РАС [20]. З іншого боку, встановлено певні плейотропні ефекти БРА, пов'язані з їх безпосереднім впливом на регуляцію обмінних процесів [16].

Тимчасове або постійне використання ІАПФ асоціюється зі збільшенням інсуліночутливості. У нещодавно проведених дослідженнях встановлено, що блокада РАС запобігає виникненню нових випадків ЦД 2-го типу, оскільки покращує чутливість периферійних тканин до інсуліну та метаболізм глюкози. При ЦД 2-го типу не лише наявна інсулінорезистентність, а й прогресує дисфункція бета-клітин підшлункової залози. Зв'язок між РАС й обома цими механізмами пояснює результати нещодавніх клінічних досліджень із вивчення метаболізму глюкози. Деякі ефекти ІАПФ обумовлені збільшенням рівня брадикініну внаслідок пригнічення ангіотензину ІІ (AT II). Інфузія брадикініну сприяє поліпшенню утилізації глюкози м'язами передпліччя та збільшенню інсуліночутливості [30].

Нещодавно в ряді експериментальних досліджень доведено, що телмісартан на відміну від інших препаратів блокаторів АТ II має часткову PPAR-гамма-активність в терапевтичній дозі, рекомендованій для лікування АГ, таким чином сприяючи підвищенню інсуліночутливості [14, 19, 29]. Увага до PPAR-рецепторів обумовлена їх ключовою роллю в регуляції жирового та карбогідратного метаболізму взагалі, а також у формуванні метаболічного синдрому (інсулінорезистентності) і ЦД 2-го типу зокрема [5, 23]. Доведено, що серед відомих БРА телмісартан має найвищий активуючий ефект на PPAR-гамма: у 20 разів більший ніж кандесартан, ірбесартан, олмесартан, а також лозартан і його активний метаболіт [22, 28]. Показано, що конформаційна структура молекули телмісартану близька до структури глітазонів [18]. Здатність телмісартану активувати PPAR-гамма лише в 2 рази менша, ніж у специфічних агоністів цих рецепторів — піоглітазону та розиглітазону. Отже, телмісартан має подвійний механізм дії [14]. За допомогою БРА першого типу телмісартан зменшує прояви АГ, клітинної проліферації, запалення, а також оксидативного стресу. З іншого боку, унаслідок активації PPAR-гамма препарат знижує рівень інсулінорезистентності, дисліпідемії, системного запалення, проліферації клітин, а можливо, й оксидативного стресу. Кінцевою реалізацією зазначених шляхів впливу телмісартану є гальмування процесу атерогенезу [10]. Отже, використання такого лікарського препарату з подвійним механізмом дії, як у телмісартану, буде особливо ефективним у хворих із високим ризиком серцево-судинних захворювань і метаболічних порушень [1].

Метою даного дослідження було порівняти вплив телмісартану та фозиноприлу як представників двох класів, що потенційно мають різний ефект на глікемію у пацієнтів з метаболічним синдромом, на метаболічні показники.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 75 пацієнтів (38 в групі, що лікувалися фозиноприлом, та 37 в групі телмісартану) віком від 18 до 65 років з наявною артеріальною гіпертензією (АГ) та метаболічним синдромом (МС) відповідно до критеріїв ATP III. В усіх пацієнтів була діагностована м'яка чи помірна артеріальна гіпертензія відповідно до класифікації ВООЗ (1999) за умови, що в кінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення артеріального тиску (АТ), виміряного в першій половині дня в положенні сидячи, ≥ офісний систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥ 140 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) і 90 мм рт.ст. Пацієнти з наявним цукровим діабетом виключались із дослідження. Усім пацієнтам на початку та в кінці періоду лікування проводився 2-годинний пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) з використанням 75 г глюкози. Нормальну глюкозну толерантність визначали як рівень глюкози натще < 6,1 ммоль/л, а через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення глюкози натще і 6,1 ммоль/л але < 7,0, а через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначали при рівні глюкози натще < 7,0 ммоль/л, а через 2 години і 7,8 але < 11,1 ммоль/л. Хворі, у яких натще та при навантаженні глюкозою було виявлено цукровий діабет, виключалися з подальшого дослідження.

Інсулінорезистентність визначали, використовуючи індекс НОМА > 3,0. Індекс НОМА вираховували за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) ґ інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5.

Обчислювали площу під кривою глюкози та інсуліну при проведенні ПГТТ.

Усім хворим проводили оцінку біохімічних показників з визначенням загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВГ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНГ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНГ), вираховували індекс атерогенності.

Індекс маси тіла (ІМТ) визначали за формулою:

ІМТ = вага (кг) / зріст (м²).

Вимірювали окружність талії горизонтально навколо живота на рівні пупка та стегон на рівні найбільш виступаючої їх частини, визначали їх співвідношення один до одного.

24-годинне амбулаторне моніторування АТ проводилось за допомогою апаратів ABMP-04M (фірма «Медітек», Угорщина). Відповідна доросла манжета накладалась на середню третину плеча. Монітор активізувався по стандартному протоколу кожні 15 хвилин у денні години (06:00–22:00) та кожні 30 хвилин у нічний час. Аналіз отриманих даних з вираховуванням показників, що вивчалися, проводився з використанням програмного забезпечення даного апарата. Розраховувались добові показники: середньодобові, середньоденні та середньонічні САТ, ДАТ, пульсовий АТ (ПАТ), індекс варіабельності (стандартне відхилення — Ст. відх.) САТ, ДАТ, ПАТ, ЧСС, добовий індекс (ДІ) САТ, ДАТ, часовий індекс (Чс. інд.) САТ, ДАТ, індекс навантаження тиском (Інд.нав.тиск.) САТ, ДАТ.

Після початкового обстеження пацієнти були поділені на дві групи. Перша група пацієнтів отримувала фозиноприл 20–40 мг 1 раз на добу, друга — телмісартан 80 мг 1 раз на добу. Доза препаратів титрувалась до досягнення цільового АТ < 140/90 мм рт.ст. Якщо протягом першого місяця лікування не відбувалося досягнення цільового рівня АТ, то до терапії добавлявся гідрохлортіазид 25 мг/добу. Період спостереження склав в середньому для обох груп 7,5 місяців. У процесі спостереження пацієнти не змінювали свій звичайний режим харчування та фізичну активність, а також додатково не приймали фібрати, статини, метформін, глітазони.

Усі вищезазначені дослідження пацієнтам були проведені на початку та в кінці строку спостереження.

Статистична обробка. На основі отриманих даних була створена база даних в системі Microsoft Exсel. Обробка результатів проводилась за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Exсel та програми SPSS 11.0. Достовірність отриманих даних вираховувалась методом парного двохвибіркового тесту з використанням критерію t Стьюдента для середніх величин або з використанням двохвибіркового незалежного t-тесту для середніх величин в групах з непараметричним розподілом (метод Mann — Whitney) після визначення характеру розподілу. Проводили кореляційний аналіз за методом Spearmen.

Результати

Клінічна характеристика пацієнтів на початку дослідження представлена в табл. 1. Як видно з табл. 1, достовірної різниці за показниками демографічними, рівня АТ, та показниках обміну глюкози між групами не було.

Зменшення артеріального тиску як при офісному вимірюванні, так і при добовому моніторуванні, після періоду лікування було достовірними, але не відрізнялося в групах пацієнтів. Так, зменшення офісного САТ склало 28 мм рт.ст. при лікуванні телмісартаном та 27,5 мм рт.ст. при лікуванні фозиноприлом, зменшення офісного ДАД склало 11,5 та 12,2 мм рт.ст. відповідно. Зменшення середньодобового САТ склало 17,41 та 16,44 мм рт.ст. на фоні лікування телмісартаном та фозиноприлом відповідно, ДАТ зменшилось на 9,94 та 10,10 мм рт. ст. відповідно. Зміни варіабельності артеріального тиску та ЧСС в обох групах були недостовірними (рис. 1). Не було виявлено достовірного кореляційного зв'язку між рівнем зниження артеріального тиску та змінами глюкози та інсуліну натще.

Так, лише у 25–26 % пацієнтів виявлена наявна інсулінрезистентність за показником НОМА в обох групах. Нормальна глюкозна толерантність спостерігалася в 61–66 % пацієнтів в обох групах. Порушення глюкози натще та порушення толерантності до глюкози виявлено у 34 % пацієнтів у групі телмісартану та 39 % пацієнтів у групі фозиноприлу. Зміни метаболічних показників були проаналізовані в кінці лікування порівняно з вихідними даними (табл. 2). Так, телмісартан сприяв достовірному зниженню інсуліну натще на 28,6 %, показника НОМА на 32,3 % та не впливав на рівень глюкози натще. На тлі лікування фозиноприлом зниження інсуліну натще та НОМА склало відповідно 9,0 та 10,0 % без змін рівня глюкози натще. Спостерігалась значна достовірна різниця між групами в кінці лікування за показниками НОМА та інсуліну натще. Так, телмісартан на 22,3 % більше порівняно з фозиноприлом покращував рівень НОМА та на 19,6 % краще знижував рівень інсуліну натще. Достовірно знижувались площа під кривою інсуліну на 30,3 % та 20,9 % на фоні лікування телмісартаном та фозиноприлом відповідно. Різниця між групами в кінці лікування за площею під кривою інсуліну достовірно відрізнялася на користь телмісартану на 9,4 %. Значно менше, але також достовірно зменшилися показники площі під кривою глюкози та склали 7,8 і 5,4 % при лікуванні телмісартаном та фозиноприлом відповідно (рис. 2, 3), достовірної різниці між групами в кінці лікування не було.

Аналіз ліпідів крові в групах спостереження показав позитивну динаміку в обох групах (табл. 3). Як видно з таблиці, в обох групах була достовірна позитивна динаміка всіх показників ліпідів крові, особливо тригліцеридів (ТГ) та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ). Так ТГ та ЛПДНЩ в групі телмісартану знизилися на 23,4 та 23,1 % відповідно. Їх зниження в групі фозиноприлу було дещо меншим і склало 15,6 та 15 % відповідно. Аналіз даних у кінці лікування між групами показав достовірну різницю в зниженні тригліцеридів у групі телмісартану порівняно з групою фозиноприлу. Отже, більш виражене зниження даних показників було в групі телмісартану.

Дискусія

Дане дослідження показало, що при прийомі 20–40 мг фозиноприлу на добу та 80 мг телмісартану задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ, покращувались інсулінова чутливість та меншою мірою — глюкозна толерантність.

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти телмісартану. Так, телмісартан 80 мг мав позитивний ефект на інсулінову чутливість порівняно з валсартаном 160 мг у пацієнтів з ожирінням, АГ та порушеною толерантністю до глюкози протягом 19 тижнів спостереження, при цьому вага тіла та показники ліпідного спектру не змінилися на кінець спостереження [23]. Однорічне дослідження у пацієнтів з 2-м типом цукрового діабету, які лікувалися телмісартаном або епросартаном, показало, що телмісартан поліпшував ліпідний профіль крові, не впливаючи на на рівень глікемії та інсулінову чутливість [13]. В указаному дослідженні використовувалась доза телмісартану 40 мг на добу, тому телмісартан як частковий агоніст PPAR-гамма-рецепторів не виявив повної дії на показники інсулінової чутливості. Телмісартан виявив позитивний вплив на рівень загального холестерину та та ліпопротеїнів низької щільності порівняно з нифедипіном GITS у пацієнтів з 2-м типом цукрового діабету (ЦД) та м'якою артеріальною гіпертензією протягом 12 місяців лікування [12]. Крім того, у Німецькому дослідженні у пацієнтів з АГ та ЦД 2-го типу під дією телмісартану зменшилася концентрація глюкози та тригліцеридів плазми крові після 6 місяців лікування [21].

Такі дані сприяють новій основі у виборі лікування інсулінорезистентності та артеріальної гіпертензії та можуть вплинути на початок нових досліджень у вивченні терапевтичного ефекту телмісартану в пацієнтів з інсулінорезистентністю та супутніми метаболічними та серцево-судинними захворюваннями.

Рівень глюкози натще використовується як стандартний тест для діагностики ЦД 2-го типу, а також як маркер серцево-судинної захворюваності [25]. У осіб без ЦД з рівнем глюкози натще ≥  5,6 ммоль/л але < 7,0 ммоль/л підвищений ризик серцево-судинних ускладнень [26]. Використаний у нашому дослідженні індекс НОМА як показник інсулінорезистентності — проста сурогатна форма більш складного еуглікемічного клемп-тесту [8]. Показник НОМА був предиктором розвитку ЦД в Mexico City Diabetes Study [17]. Зменшення індексу НОМА в нашому дослідженні, можливо, сприятиме зменшенню прогресування метаболічного синдрому.

Наведемо дані декількох досліджень, проведених з агоністами PPAR-гамма-рецепторів у пацієнтів без ЦД. В одному з досліджень 24 пацієнтам з АГ без ЦД (середній ІМТ 30 кг/м²) призначали розиглітазон у доповнення до будь-якої антигіпертензивної терапіїї (окрім ІАПФ) протягом 12 тижнів, у результаті чого зменшився рівень інсуліну плазми натще, але не відбулося зменшення глюкози натще [24]. У 8-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні 50 пацієнтів з метаболічним синдромом відповідно до критеріїв АТР III та без наявного ЦД було рандомізовано в групу, що приймала 4 мг/добу розиглітазону порівняно з групою плацебо, унаслідок чого розиглітазон зменшував рівень інсуліну плазми натще на 40 % а індекс НОМА на 45 % порівняно з плацебо [32]. У нашому дослідженні зменшення цих показників було дещо меншим. Це можна пояснити тим, що телмісартан тільки частковий агоніст PPAR-гамма-рецепторів, на відміну від розиглітазонів. Такий ефект забезпечує йому кращу переносність та меншу кількість побічних ефектів порівняно з глітазонами, що викликають затримку рідини в організмі, периферичні набряки та можуть сприяти підвищенню артеріального тиску [7].

Думка про те, що інгібітори АПФ покращують інсулінову чутливість та зменшують ризик виникнення цукрового діабету 2-го типу пов'язана з теорією, що ренін-ангіотензинова система відіграє основну роль у патогенезі інсулінорезистентності [27]. Попередження негативних метаболічних ефектів ангіотензину II широко приймається до уваги, якщо говорять про потенційний антидіабетичний ефект інгібіторів АПФ. Однак дані недавніх досліджень доводять, що позитивний метаболічний ефект інгібіторів АПФ не пов'язаний із впливом на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ, можливо, покращують глюкозний метаболзім через кінінову систему [31]. У той же час дані дослідження DREAM показали, що самі по собі інгібітори АПФ (принаймні раміприл) не попереджують виникнення нових випадків цукрового діабету у хворих з початковими порушеннями вуглеводного обміну та низьким серцево-судинним ризиком. При цьому застосування специфічного агоністу PPAR-гамма-рецепторів розиглітазону достовірно зменшувало ризик розвитку цукрового діабету. Отже, за даними цього дослідження, саме активація PPAR-гамма-рецепторів, а не блокада ренін-ангіотензинової системи забезпечує антидіабетогенний ефект терапії [15].

Метаболічний синдром чітко пов'язаний з інсулінорезистентністю [9]. Артеріальна гіпертензія та дисліпідемія — фактори, що підвищують ризик серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. АГ зустрічається в 2 рази частіше у пацієнтів з ЦД порівняно з пацієтнами без ЦД. 75 % серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД супроводжуються АГ. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та інсулінорезистентністю може попереджувати виникнення ЦД 2-го типу та серцево-судинні захворювання. Особливі властивості телмісартану як часткового агоністу PPAR-гамма-рецепторів, породжують гіпотезу, що телмісартан може стати «серцево-метаболічним сартаном», попереджуючи виникнення цукрового діабету та серцево-судинних захворювань у пацієнтів з артеріальною гіпертензією [6]. Клінічне дослідження ONTARGET/TRANSCEN, що продовжується на сьогоднішній момент, дасть більше інформації про роль телмісартану в поліпшенні інсулінової чутливості та зменшення розвитку ЦД та серцево-судинних захворювань у пацієнтів високого ризику з АГ.

Висновки

1. Телмісартан та фозиноприл у комбінації з гідрохлортіазидом однаково ефективно знижували рівень артеріального тиску при офісному та амбулаторному моніторуванні. Зменшення середньодобового систолічного артеріального тиску склало 17,41 та 16,44 мм рт.ст. на фоні лікування телмісартаном та фозиноприлом відповідно, середньодобового діастолічного артеріального тиску на 9,94 та 10,10 мм рт.ст. відповідно.

2. На фоні лікування телмісартаном відбувалося достовірно краще порівняно з фозиноприлом поліпшення метаболічних показників у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом, що проявилося в зменшенні інсуліну натще на 28,6 проти 9 % при лікуванні фозиноприлом, зменшення площі під кривою інсуліну на фоні лікування телмісартаном склало 30,3 проти 20,9 % при лікуванні фозиноприлом.

3. На фоні лікування телмісартаном порівняно з фозиноприлом було значно більш виражене поліпшення інсулінчутливості, що виражалося в зменшенні показника НОМА на 32,3 % у той час як при лікуванні фозиноприлом зменшення НОМА відбувалося лише на 10 %.

4. На фоні лікування телмісартаном відбувалося більш виражене порівняно з фозиноприлом покращення показників ліпідів сироватки крові, особливо тригліцеридів — на 23,4 проти 15,6 % відповідно.