Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

«Ригідність» лікарів у призначенні бета-адреноблокаторів хворим на цукровий діабет (ЦД) та пацієнтам в стані «переддіабету» пов'язана з уявленням лікарів про те, що бета-адреноблокатори є діабетогенними препаратами, які погіршують чутливість тканин до ендогенного інсуліну та викликають дисліпідемію. Ці застереження абсолютно справедливі тільки щодо певних бета-адреноблокаторів. Так, у широкомасштабному популяційному дослідженні ARIC — The Atherosclerosis Risk in Communities Study (T. Gress та співавт., 2000), що включало більше 12 000 хворих (без ЦД), оцінювався ризик розвитку ЦД 2-го типу при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), бета-адреноблокаторів, антагоністів Са та діуретиків. Спостереження тривали протягом 6 років. Після закінчення періоду спостереження ризик розвитку ЦД 2-го типу підвищився тільки в групі хворих, які отримували бета-адреноблокатори (на 28 %). У цьому дослідженні призначався неселективний бета-адреноблокатор першої генерації (пропранолол), оскільки дослідження починалося у 80-х роках, коли спектр селективних бета-адреноблокаторів був обмежений.

В лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) доказова база щодо діабетогенного ефекту бета-адреноблокаторів має чималу наукову основу: результати досліджень CAPPP, NORDIV, STOP Hypertension 2, INVEST, LIFE, ASCOT-BPLA. Це десятки тисяч хворих на АГ, у яких призначення бета-адреноблокаторів показало вірогідно більшу частоту виникнення нових випадків ЦД порівняно з іншими антигіпертензивними засобами першого ряду. В 2006 році у нових рекомендаціях Британського інституту клінічної майстерності (NICE) з лікування АГ бета-адреноблокатори було вилучено, і в першу чергу — саме через їх негативний вплив на розвиток ЦД.

При цьому призначення бета-адреноблокаторів пацієнтам з уже розвинутим ЦД ні в кого з експертів не викликає зауважень через те, що антигіпертензивний і протекторний (щодо інфаркту міокарда) ефект є безсумнівним і має відповідну доказову базу (дослідження UKPDS).

Важливим компонентом усіх цих доказів є те, що в усіх вказаних дослідженнях представником бета-адреноблокаторів був атенолол. Ефект інших препаратів практично не досліджувався.

В останні роки показано, що, можливо, діабетогенний ефект стосується далеко не всіх препаратів, що відносяться до цього класу.

Так, у дослідженні GEMINI у хворих на ЦД та АГ було показано, що однаковий антигіпертензивний ефект двох різних бета-адреноблокаторів — метопрололу та каведилолу супроводжувався різним впливом на показники вуглеводного обміну: рівень глікозильованого гемоглобіну при лікуванні карведилолом був вірогідно нижчим.

Доведено, що діабетогенний ефект бета-адреноблокаторів у більшості обумовлений здатністю неселективних бета-адреноблокаторів посилювати інсулінорезистентність тканин. В той же час, за даними метааналізу Jacob та співавт. (1998 р.), які здійснили декілька досліджень з лікування хворих на АГ бета-адреноблокаторами, було виявлено, що деякі бета-адреноблокатори можуть навіть покращувати чутливість периферичних тканин до інсуліну. Серед препаратів, що вірогідно покращують чутливість тканин до інсуліну (яка оцінювалася за індексом HOMA), були бета-адреноблокатори, в тому числі і неселективні щодо β-АР, але ті, що мали виражену судинорозширюючу активність та блокували α₁- або α₂-АР (карведилол, целіпролол, дилевалол). Можливо, розширення судин та пов'язана з цим полегшена доставка інсуліну до тканин має більше значення в зменшенні інсулінорезистентності, ніж β-селективність бета-адреноблокаторів. Також необхідно підкреслити, що серед селективних бета-адреноблокаторів порівняльні дослідження майже не проводились.

Метою даного дослідження було порівняння впливу на метаболічні показники атенололу та бісопрололу — представників одного класу антигіпертензивних препаратів, що потенційно справляють різний ефект на стан інсулінорезистентності та показники ліпідного обміну у пацієнтів з АГ і метаболічним синдромом (МС).

Матеріали та методи

В дослідження було включено 66 пацієнтів віком від 18 до 65 років із стійкою АГ та МС відповідно до критеріїв ATP III (2001). У всіх пацієнтів було діагностовано м'яку або помірну АГ відповідно до класифікації ВООЗ (1999) за умови, що в кінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення артеріального тиску (АТ), виміряного в першій половині дня в положенны сидячи, сягатиме: офісний систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥ 140 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) ≥ 90 мм рт. ст. Пацієнти з ЦД виключались із дослідження. Усім пацієнтам на початку та в кінці періоду лікування проводився 2-годинний пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) з використанням 75 г глюкози. Нормальну глюкозну толерантність визначали як рівень глюкози натще < 6,1 ммоль/л, а через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення глюкози натще — ≥ 6,1 ммоль/л, але < 7,0, а через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначали за рівнем глюкози натще < 7,0 ммоль/л, а через 2 години після навантаження глюкозою ≥ 7,8, але < 11,1 ммоль/л. Хворі, у яких при навантаженні глюкозою було виявлено цукровий діабет, також виключалися з подальшого дослідження.

Для визначення ступеня інсулінорезистентності обчислювали індекс НОМА. Індекс НОМА вираховували за формулою:

НОМА = глюкоза натще (ммоль/л) х інсулін натще (мкОД/мл) / 22,5. При його значенні > 3,0 діагностували інсулінорезистентність.

Всім хворим проводили оцінку показників обміну холестерину з визначенням вмісту в сироватці крові загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), обчислювали індекс атерогенності.

Індекс маси тіла (ІМТ) визначали за формулою:

ІМТ = вага (кг) / зріст (м²).

24-годинне амбулаторне моніторування АТ проводилось за допомогою апаратів ABРM-04 (фірма «Медітех», Угорщина). «Доросла» манжета відповідного розміру накладалась на середню третину плеча. Монітор активізувався за стандартним протоколом кожні 15 хвилин у денні години (06:00–22:00) та кожні 30 хвилин у нічний час. Аналіз отриманих даних з обчисленням показників, що вивчалися, проводився з використанням програмного забезпечення зазначеного апарату. Розраховувались добові показники: середньодобові, середньоденні та середньонічні САТ, ДАТ, пульсовий АТ (ПАТ), індекс варіабельності САТ, ДАТ, ПАТ, ЧСС, добовий індекс (ДІ) САТ, ДАТ, часовий індекс САТ, ДАТ, індекс навантаження тиском САТ, ДАТ.

Після початкового обстеження методом конвертів пацієнти були поділені на дві групи. Перша група пацієнтів (36 хворих) отримувала атенолол 50–100 мг 1 раз на добу, друга (30 хворих) — бісопролол 5–10 мг 1 раз на добу. В дослідженні використовувався «Бісопролол Ратіофарм» («Ратіофарм», Німеччина) та «Атенолол Дарниця» («Дарниця», Україна). Доза препаратів титрувалася до досягнення цільового АТ < 140/90 мм рт.ст. Якщо протягом першого місяця лікування не відбувалося досягнення цільового рівня АТ, то до терапії додавався гідрохлортіазид 12,5 мг/добу. Період спостереження склав у середньому для обох груп 4 ± 0,5 місяця. В процесі спостереження пацієнти не змінювали свій звичайний режим харчування та фізичної активності, а також додатково не приймали фібрати, статини, метформін, глітазони.

Всі вищезазначені дослідження пацієнтам були проведені на початку та в кінці спостереження.

Статистична обробка. На основі отриманих даних було створено базу даних в системі Microsoft Exсel. Обробка результатів проводилась за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Exсel та програми SPSS 11.0. Вірогідність отриманих даних оцінювалася методом парного 2-вибіркового тесту з використанням t-критерію Стьюдента для середніх величин або використовували 2-вибірковий незалежний t-тест для середніх величин в групах з непараметричним розподілом (метод Mann — Whitney) після визначення характеру розподілу. Проводили кореляційний аналіз за методом Spearmen.

Результати

Клінічна характеристика пацієнтів на початку дослідження подана в табл. 1. Як видно з таблиці, вірогідної різниці за демографічними показниками, початковим рівнем АТ та структурою груп щодо ступеня виявлених порушень показників метаболізму не було.

Призначені лікування обома препаратами вірогідно зменшували рівень АТ (рис. 1, 2) як при офісному вимірюванні, так і при добовому моніторуванні на фоні лікування. Ступінь його зниження вірогідно не відрізнявся в групах пацієнтів, що порівнювались. Так, зменшення офісного САТ склало 31 мм рт.ст. при лікуванні атенололом та 36 мм рт.ст. при лікуванні бісопрололом, зменшення офісного ДАТ склало 11,7 та 10,4 мм рт.ст. відповідно. Зменшення середньодобового САТ склало 15,7 та 16,0 мм рт.ст. на фоні лікування атенололом та бісопрололом відповідно, ДАТ зменшився на 8,0 та 9,7 мм рт.ст. відповідно. Зміни варіабельності артеріального тиску та ЧСС в обох групах були невірогідними. Не було виявлено вірогідного кореляційного зв'язку між рівнем зниження АТ та змінами глюкози й інсуліну натще.

На початку дослідження явну інсулінорезистентність (рівень НОМА > 3,0) було виявлено лише у 28 % хворих у групі атенолу і 27 % хворих у групі бісопрололу (різниця між групами невірогідна). Нормальна глюкозна толерантність спостерігалася у 63–66 % пацієнтів в обох групах. Порушення глюкози натще виявлено у 19 % пацієнтів у групі атенололу та у 23 % пацієнтів у групі бісопрололу (різниця невірогідна). Зміни метаболічних показників у кінці лікування порівняно з початковими даними подані в табл. 2. Так, бісопролол сприяв вірогідному зниженню вмісту інсуліну натще на 11,03 %, показника НОМА — на 18,2 % та рівня глюкози натще — на 5,6 %. На фоні лікування атенололом збільшення інсуліну натще, показника НОМА склало відповідно 74,5 %, 87,7 %. Вміст глюкози натще у хворих цієї групи мав тенденцію до зростання на 5,6 %. Спостерігалась значна вірогідна різниця між групами в кінці лікування щодо показників НОМА та інсуліну натще.

Аналіз показників ліпідного обміну у сироватці крові в групах спостереження показав певну динаміку в обох групах (табл. 3). Як видно з табл. 3, в групі бісопрололу була вірогідна позитивна динаміка всіх показників ліпідів крові, особливо тригліцеридів та загального холестерину. Так, вміст ТГ та загального холестерину в групі бісопрололу знизився на 8,2 та 9,4 % відповідно. В групі атенололу рівень ТГ збільшився на 9 %, а загального холестерину — зменшився на 3,9 %. Аналіз даних у кінці лікування по групах показав вірогідну різницю в рівні тригліцеридів у групі бісопрололу порівняно з групою атенололу (р < 0,001).

Дискусія

На сучасному етапі не існує єдиної думки про першопричину порушень обміну речовин в патогенезі МС. Деякі автори говорять про інсулінорезистентність, інші — про ожиріння з порушенням ліпідного обміну як основну патогенетичну ланку, що запускає розвиток складних метаболічних порушень та АГ (згідно із сучасними уявленнями). Інсулінорезистентність — це стан, коли порушена біологічна відповідь на екзогенний або ендогенний інсулін. Концепція інсулінорезистентності розповсюджується на механізми біологічної дії інсуліну та може включати вплив на ліпідний обмін. Є підстави вважати АГ та дисліпідемію факторами, які підвищують ризик виникнення серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. Раціональне лікування пацієнтів з АГ та інсулінорезистентністю з самого початку захворювання може попереджувати виникнення ЦД 2-го типу та пов'язані з ним серцево-судинні ускладнення.

Призначення бета-адреноблокаторів хворим на МС має патогенетичну перевагу тому, що у даних хворих є гіперсимпатикотонія. Результати UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) та інших досліджень довели ефективність та безпеку застосування бета-блокаторів у пацієнтів з уже наявним цукровим діабетом 2-го типу, коли зниження початково дуже високого ризику вже переважає можливі негативні метаболічні наслідки.

Всі несприятливі метаболічні ефекти в основному були пов'язані із застосуванням неселективних та низькоселективних бета-адреноблокаторів. В останні роки створені нові бета-адреноблокатори, що практично не мають тих несприятливих побічних ефектів, які спостерігалися в атенололу. Низкою досліджень доведено, що високоселективний бета-адреноблокатор бісопролол позитивно впливає на чутливість тканин до інсуліну, знижує інсулінорезистентність.

Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих на цукровий діабет 2-го типу досліджено в роботі H.U. Janka та співавт. Після 2 тижнів терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 години після прийому препарату або плацебо, при цьому вірогідної різниці в зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не спостерігали. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на фоні лікування бісопрололом у хворих на ЦД не спостерігається гіпоглікемії та не потребує корекції доза пероральних антидіабетичних препаратів. Відмінною властивістю бісопрололу порівняно з атенололом (водорозчинний бета-блокатор) та метопрололом (жиророзчинний бета-блокатор) є його амфофільність, тобто збалансований кліренс. Бісопролол виводиться з плазми крові двома рівноефективними шляхами: 50 % перетворюється в неактивні метаболіти; 50 % виводиться нирками в незміненому вигляді. Відповідно, у хворих з легкими та средньовираженими порушеннями функції нирок або печінки зміна дози бісопрололу не потрібна. Це особливо актуально для хворих на цукровий діабет, оскільки у них часто зустрічаються подібні порушення. Отже, селективні бета-адреноблокатори мають очевидні переваги перед атенололом в лікуванні пацієнтів з поєднаною кардіологічною патологією та цукровим діабетом.

Дане дослідження показало, що при добовому прийомі 50–100 мг атенололу та 5–10 мг бісопрололу однаково ефективно знижувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ. В той же час при прийомі бісопрололу спостерігалося покращення чутливості до інсуліну та показників ліпідного обміну, а при прийомі атенололу — погіршення.

Отже, використання різних бета-адреноблокаторів у хворих на АГ та МС при еквівалентному контролі АТ може приводити до різних метаболічних наслідків. Терапія бісопрололом у таких хворих забезпечувала задовільний антигіпертензивний ефект та позитивно впливала на показники вуглеводного та ліпідного обміну, що дає можливість безпечно призначати його хворим на АГ та МС.

Обмеженням даного дослідження було те, що всі пацієнти з клінічними ознаками МС обов'язково мали АГ. Можливо, через це показник НОМА був підвищений у меншого числа пацієнтів порівняно з тим, якой б група була неоднорідною, тобто з включенням до неї пацієнтів без АГ, але з іншими ознаками МС.

Висновки

1. Бісопролол та атенолол однаково ефективно знижували рівень артеріального тиску при офісному та амбулаторному моніторуванні. Зменшення середньодобового систолічного артеріального тиску склало 15,7 та 16,0 мм рт.ст. на фоні лікування атенололом та бісопрололом відповідно, середньодобового діастолічного артеріального тиску — на 8,0 та 9,7 мм рт.ст. відповідно.

2. На фоні лікування бісопрололом, порівняно з атенололом, спостерігалося вірогідне покращення метаболічних показників у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом, що проявилося в зменшенні інсуліну натще на 11,0 % проти збільшення на 74,5 % при лікуванні атенололом.

3. На фоні лікування бісопрололом було відмічено виражене покращення чутливості до інсуліну, що виражалося в зменшенні показника НОМА на 18,2 %, тоді як при лікуванні атенололом спостерігалося збільшення показника НОМА на 87,7 %.

4. На фоні лікування бісопрололом відбувалося виражене (порівняно з атенололом) покращення показників ліпідного обміну: рівень тригліцеридів у сироватці крові на фоні лікування бісопрололом зменшився на 8,2 %, а рівень загального холестерину — на 9,4 %.