Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

Лечение артериальной гипертензии (АГ) — одна из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Это связано с высокой распространенностью АГ в Украине, а также с большим количеством ее осложнений [3, 19, 21, 40].

В качестве антигипертензивных препаратов первой линии широко используют антагонисты кальция длительного действия дигидропиридинового ряда. Полученные результаты исследований НОТ, INSIGHT, ALLHAT, INVEST укрепили позиции этих препаратов в качестве средств первой линии для лечения АГ. По результатам исследований Syst-Eur, STOP-2, NORDIL, Syst-China, STONE [9–11, 18, 23], лечение с помощью антагонистов кальция уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с АГ, включая тех, кто перенес инфаркт миокарда. Также отмечают эффективность и безопасность этих препаратов. Имеются данные об уменьшении прогрессирования когнитивных расстройств, связанных с возрастом, или сосудистого генеза (например, болезнь Альцгеймера) на фоне лечения антагонистами кальция [39].

Антагонисты кальция разделяют на три группы: фенилалкиламины (верапамил), производные бензотиазепина (дилтиазем) и дигидропиридины [37]. Терапия антагонистами кальция имеет преимущества у больных среднего и пожилого возраста, с изолированной систолической гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом, поражением паренхимы почек, стабильной стенокардией, нарушением периферического кровообращения. Необходимо использовать антагонисты кальция длительного действия, поскольку короткодействующие дигидропиридиновые производные могут иметь неблагоприятное влияние на течение АГ, в основном за счет увеличения риска развития инфаркта миокарда и смертности у лиц пожилого возраста [5, 6, 17, 36, 38].

Фелодипин — современный антагонист кальция группы дигидропиридиновых производных [33, 34]. Он обладает в 10 раз более выраженной вазоселективностью по сравнению с нифедипином и при этом не оказывает прямого действия на миокард [1, 2, 16, 22]. После прекращения лечения не наблюдается синдрома отмены [27]. Фелодипин оказывает легкое диуретическое действие [8].

В исследовании НОТ, в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, фелодипин использовали в качестве основного препарата. Изучали влияние снижения АД на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а также на смертность пациентов вследствие АГ. В конце исследования 78 % больных продолжали принимать фелодипин в качестве основной терапии в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (41 %) или β-адреноблокатором (28 %). Под влиянием терапии АД снижалось в среднем на 26–30 / 20–24 мм рт.ст. [24]. Результаты исследования НОТ показали, что эффективность лечения АГ может быть достигнута при использовании фелодипина в качестве основного антигипертензивного препарата. Установлены хорошая эффективность и переносимость фелодипина независимо от возраста и сопутствующих заболеваний. Частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний во время лечения, включающего фелодипин, была гораздо ниже, чем в предыдущих проспективных исследованиях с применением диуретика или β-адреноблокатора, благодаря достоверному снижению АД в исследовании НОТ [4, 13].

Данные клинических исследований показали, что блокаторы кальциевых каналов не имеют негативного влияния на толерантность к углеводам, не вызывают ухудшения показателей гликемии у пациентов с сахарным диабетом, не влияют на чувствительность тканей к инсулину, а также нейтральны по влиянию на показатели липидного обмена [12, 14, 15]. Положительным моментом действия антагонистов кальция является их антиангинальное действие, особенно у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца [31, 32, 35]. В ряде исследований показано уменьшение прогрессирования атеросклеротического поражения венечных, сонных и периферических артерий под влиянием антагонистов кальция, в том числе у пациентов с АГ (ELSA). Этот эффект связывают с положительным влиянием на функцию эндотелия [20, 26, 29].

В статье рассмотрены результаты многоцентрового открытого проспективного исследования «ФАУСТ» (Felodip All Ukrainian Study), посвященного изучению антигипертензивной эффективности и переносимости фелодипина у больных с мягкой и умеренной АГ.

Материал и методы

Исследование было организовано в сотрудничестве с представительством компании «TEVA» (Израиль) в Украине и проводилось в 2004 г. в соответствии с Хельсинкской декларацией и требованиями по проведению клинических исследований в Украине. Протокол был одобрен этическим комитетом, и все пациенты давали письменное согласие на участие в данном исследовании. Протоколы исследования после его завершения собирались в центральном офисе компании в г. Киеве. Обработку протоколов проводили в отделении симптоматических гипертензий Института кардиологии АМН Украины.

Критерии включения

В исследование были включены пациенты (как мужчины, так и женщины) в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной АГ согласно классификации ВОЗ (1999) при условии, что у них после 7 сут. отмены всех антигипертензивных препаратов среднее АД, измеренное в первой половине дня в положении сидя, было выше 140/90 мм рт.ст.

Критерии исключения

В исследование не включали больных с декомпенсированными заболеваниями печени (уровень АсАТ, АлАТ выше верхней границы нормы в три раза), почек (уровень креатинина в сыворотке крови 200 мкмоль/л и выше), с сердечной недостаточностью выше II функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым сахарным диабетом, гипер- или гипокалиемией, после хирургических вмешательств, принимающих стероидные гормональные препараты и контрацептивы, больных с выраженными ментальными нарушениями, больных с повышенной чувствительностью к препарату, аортальным стенозом, нестабильной стенокардией, острой сердечной недостаточностью, в период беременности или лактации, вторичной АГ, больных с уровнем офисного систолического АД (САД) 180 мм рт.ст. и выше или диастолического АД (ДАД) 110 мм рт.ст. и выше, участвующих в другом исследовании.

Организация исследования

Многоцентровое открытое наблюдение проводили в 6 центрах Украины (перечень приведен в приложении). Оно длилось 2 мес. и включало 3 периода: скрининга, отмены всех антигипертензивных препаратов, приема фелодипина пролонгированного действия (ФелодипТ, «TEVA», Израиль) с постепенным увеличением дозы и/или добавлением метопролола ретарда (ЭмзокТ, «TEVA», Израиль) в зависимости от уровня достигнутого офисного АД.

В первый период определяли соответствие пациента критериям включения по данным анамнеза, результатам объективного обследования, данным ЭКГ.

Во второй период отменяли все антигипертензивные препараты и в конце проводили повторный анализ соответствия больного критериям включения, включая общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, измерение офисного АД, амбулаторное 24-часовое мониторирование АД.

В третий период назначали фелодипин в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 14 сут. Если целевых уровней АД не достигали, дозу увеличивали до 10 мг. При неэффективности монотерапии добавляли метопролол ретард в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

На протяжении 2 мес. осуществляли контроль офисного АД и ЧСС, оценивали сотрудничество больного с врачом, эффективность проводимой терапии, регистрировали случаи развития побочных реакций. До лечения и на 60-е сутки приема препарата проводили амбулаторное мониторирование АД, контроль биохимических показателей сыворотки крови, общий анализ крови и мочи.

Измерение офисного среднего САД и ДАД проводили согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя стандартным сфигмоманометром. ЧСС определяли непосредственно после второго измерения АД [2, 4, 5].

24-часовое амбулаторное мониторирование АД проводили с помощью аппарата «АВРМ-04М» («Meditech», Венгрия). Монитор активировался по стандартному протоколу каждые 15 минут в дневное время (6.00–22.00) и каждые 30 минут в ночное время (22.00–6.00). Полученные данные с вычислением изучаемых показателей анализировали с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывали показатели суточного мониторирования: среднесуточное (сут), среднедневное (д) и ночное (н) САД и ДАД, среднее АД (АДср), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности (стандартное отклонение — СО) САД, ДАД, АДср, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, индекс времени (ИВ) САД, ДАД, АД, индекс нагрузки давлением — ИНД (индекс площади) для САД и ДАД.

Терапию считали эффективной при достижении к концу наблюдения целевого офисного АД меньше 140/90 мм рт.ст. Вторичную эффективность оценивали по доле пациентов, у которых было достигнуто целевое офисное АД и/или ДАД снизилось на 10 мм рт.ст. и более.

Кроме того, определяли долю пациентов, у которых удалось снизить среднее АДсут до 125/80 мм рт.ст. или АДд до 135/80 мм рт.ст., или среднее САДсут и/или ДАДсут соответственно на 10 и 5 мм рт.ст. [5, 10, 16].

База данных была создана в системе Microsoft Excel. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычисляли методом парного двухвыборочного теста с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В исследование были включены 119 пациентов — 68 (57,1 %) мужчин и 51 (42,9 %) женщина в возрасте 31–75 лет (в среднем 56,7 ± 0,8 года). Исходная характеристика больных представлена в табл. 1. Сахарный диабет и нарушение толерантности к углеводам выявляли у 3 (2,5 %) обследованных. Исходный уровень офисного среднего АД в целом по группе составил 162,7 ± 1,0 / 97,9 ± 0,6 мм рт.ст.

Препарат отменили 3 (2,5 %) пациентам, у которых возникли высыпания и зуд кожи, отеки голеней и гиперемия лица.

Распределение больных в зависимости от применяемой дозы препарата через 2 мес. лечения представлено на рис. 1.

Суточная доза фелодипина, достигнутая к концу исследования, составила в среднем 9,15 мг. Дополнительное назначение метопролола ретарда в дозе 100 мг/сут. однократно потребовалось у 30,2 % пациентов.

Динамика среднего офисного АД и ЧСС представлена на рис. 2. Начиная с 14-х суток приема отмечали достоверное снижение уровней САД и ДАД. При этом в конце исследования уровень САД снизился в среднем на 35 мм рт.ст., а ДАД — на 19 мм рт.ст. (Р < 0,0001). Отмечено недостоверное увеличение ЧСС на 3,5 в 1 мин. АД продолжало снижаться на протяжении всего периода лечения.

Влияние на показатели 24-часового амбулаторного мониторирования

Суточное мониторирование в полном объеме было проведено у 111 пациентов. Динамика изучаемых показателей представлена в табл. 2. Под влиянием проводимой терапии достоверно уменьшились среднесуточное САД (Р < 0,002) и ДАД (Р < 0,001) в среднем соответственно на 23 и 11 мм рт.ст. Среднесуточная ЧСС значимо не изменилась (рис. 3).

Кроме того, отмечали снижение ИВ для САД и ДАД (Р < 0,003) и ИНД для САД и ДАД (Р < 0,003). Все это, а также аналогичные однонаправленные изменения соответствующих дневных и ночных показателей АД при амбулаторном мониторировании, динамика которых представлена в табл. 2, свидетельствовало об адекватности проводимой терапии.

Как известно, вариабельность АД — одна из важных детерминант поражения органов-мишеней. Повышение этого показателя, в том числе и на фоне терапии, сопровождается повышением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений [21]. У пациентов, включенных в данное исследование, наблюдали повышенную вариабельность САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время. Под влиянием терапии фелодипином отмечали достоверное снижение показателей вариабельности САД и ДАД (Р < 0,05).

Под влиянием комбинированной терапии целевое АД, по данным офисного измерения (меньше 140/90 мм рт.ст.), было достигнуто у 92,4 % пациентов, по данным суточного мониторирования (меньше 125/80 мм рт.ст.) — у 57,7 %. Под влиянием монотерапии фелодипином целевых уровней АД удалось достичь соответственно у 94 и 62,8 % больных. Таким образом, у больных с мягкой и умеренной АГ фелодипин продемонстрировал достаточно высокий антигипертензивный эффект как при использовании в качестве монотерапии, так и в комбинации с метопрололом ретардом.

Влияние на уровень лабораторных показателей крови и мочи

За период наблюдения не выявлено достоверных изменений параметров общего, биохимического анализов крови и мочи, что соответствует данным литературы [7].

Влияние на показатели ЭКГ

За период наблюдения не выявлено достоверных изменений показателей ЭКГ. По корригированному интервалу P-Q, Q-T и ширине комплекса QRS достоверных изменений не выявлено, что соответствует данным литературы [28].

Безопасность терапии

Побочные реакции к концу 2-го месяца лечения были зарегистрированы у 24 (20,2 %) обследованных. Наиболее часто наблюдали гиперемию лица и отеки голеней. Отмена препарата потребовалась 3 (2,5 %) пациентам, у которых возникли высыпания и зуд на коже, а у 1 — также гиперемия лица и отечность голеней.

Полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Они сопоставимы с данными других исследователей. Так, согласно данным различных авторов, среднее снижение офисного САД и ДАД при различных сроках наблюдения составляло соответственно 26–30 и 20–24 мм рт.ст. (в нашем наблюдении — соответственно 35 и 19 мм рт.ст.), а среднесуточных САД и ДАД — соответственно 19 и 10 мм рт.ст. (в нашем наблюдении — 23 и 11 мм рт.ст.) [10]. Невысокая частота развития серьезных побочных реакций (2,5 %), потребовавших отмены препарата, в нашем исследовании была сопоставимой с другими данными литературы [4, 9, 13, 24, 25].

Следует подчеркнуть, что, по данным как офисного АД, так и суточного мониторирования АД, эффект терапии фелодипином начинался со 2–3-х суток и повышался на протяжении всего периода исследования. Это объясняется, с одной стороны, тем, что доза препарата повышалась по мере наблюдения, с другой стороны — медленным высвобождением препарата, что при длительной терапии повышает его эффективность. Добавление метопролола ретарда к фелодипину улучшало контроль АД и позволило увеличить количество пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни АД.

Таким образом, фелодипин при приеме в течение 2 мес. при достаточно высокой антигипертензивной эффективности обладал хорошей переносимостью и безопасностью.

Выводы

1. Использование ФелодипаТ в дозе 5–10 мг/сут. у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией обеспечивает достоверное снижение артериального давления — как офисного (на 35/19 мм рт.ст.), так и среднесуточного (на 22,8/11 мм рт.ст.).

2. В комбинации с метопрололом ретардом у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией ФелодипТ в дозе 5–10 мг способствовал достижению целевого артериального давления у 92,4 % пациентов (по данным офисного измерения) и у 57,7 % — по данным суточного мониторирования. При использовании фелодипина в качестве монотерапии целевого артериального давления достигали у 94 % больных (по данным офисного измерения) и у 62,8 % — по данным суточного мониторирования.

3. По данным суточного мониторирования артериального давления, под влиянием лечения ФелодипомТ достоверно снижались показатели вариабельности систолического и диастолического артериального давления, а также индексов времени и нагрузки давлением как среднесуточного, так и среднедневного и средненочного артериального давления.

4. Лечение ФелодипомТ (монотерапия или в комбинации с метопрололом ретардом (ЭмзокТ)) было безопасным и хорошо переносилось больными.

Приложение

В исследовании принимали участие шесть исследовательских центров Украины:

1. Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, отделение симптоматических артериальных гипертензий (профессор, д.м.н. Ю.Н. Сиренко).

2. Харьковский институт терапии АМН Украины (профессор, д.м.н. А.И. Дядык).

3. Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра госпитальной терапии № 2 (академик АМНУ, д.м.н. Г.В. Дзяк).

4. Донецкий государственный медицинский университет, кафедра терапии факультета усовершенствования врачей (профессор, д.м.н. А.Э. Багрий).

5. Запорожский государственный медицинский университет, кафедра терапии (профессор, д.м.н. С.Н. Поливода).

6. Одесский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии (профессор, д.м.н. С.А. Андриевская).

Список литературы
находиться в редакции