Газета «Новости медицины и фармации» Офтальмология (324) 2010 (тематический номер)

Основными причинами потери зрения у больных с 1-м и 2-м типом СД являются неконтролируемое новообразование кровеносных сосудов и так называемый диабетический макулярный отек.

Предотвращение

Крупные исследования показали, что оптимальный метаболический контроль значительно снижает риск появления и прогрессирования ДР. Кроме того, большую роль играют жесткий контроль артериального давления и коррекция гиперлипидемии.

Лечение

При развитии тяжелой ДР, угрожающей зрению пациента, терапевтические возможности остаются весьма ограниченными. На сегодняшний день единственным эффективным вмешательством при пролиферативной ДР и макулопатии является лазерная фотокоагуляция, однако она не приводит к излечению. Лазерная коагуляция (ЛК) используется для деструкции участков ретинальной ишемии (поскольку именно они играют главную роль в новообразовании сосудов), для прижигания кровоточащих аневризм и облитерации новообразованных сосудов. На стадии пролиферативной ДР вмешательство предотвращает тяжелую потерю зрения у большинства (60 %) пациентов, на более ранних стадиях — у 90 % пациентов. Однако деструкция сетчатки при ЛК приводит к краткосрочному или долгосрочному выпадению полей зрения и может нарушать некоторые зрительные функции. У пациентов с макулярным отеком фокальная ЛК позволяет снизить риск потери зрения на 50 %.

Витрэктомия

Типичными показаниями для витр-эктомии и протезирования стекловидного тела являются витреальные кровоизлияния и тракционная отслойка сетчатки. При необходимости используется эндолазерная терапия. Для многих пациентов с тяжелым нарушением зрения витрэктомия является на сегодняшний день единственным вариантом лечения.

Стекловидное тело играет значительную роль в развитии пролиферативной ДР, поскольку новые сосуды используют заднюю поверхность стекловидного тела в качестве «матрицы» для своего роста. При ретракции стекловидное тело тянет за собой новообразованные сосуды, что является причиной как интравитреальных кровоизлияний, так и отслойки сетчатки. Если измененное стекловидное тело вовремя «отслоить» от сетчатки, то этих осложнений можно избежать. С целью витреолизиса предложено использовать гиалуронидазу (Vitrase). Она не токсична и имеет неплохую эффективность, что позволяет надеяться на устранение витреальных кровоизлияний и лечение ДР. Однако использование витразы еще не было одобрено FDA. Другими потенциальными агентами для нехирургической витрэктомии в лечении макулярного отека и пролиферативной ДР являются плазмин и микроплазмин.

Фармакологические вмешательства

Современное представление о том, каким образом гипергликемия приводит к ДР, включает активизацию полиолового (сорбитол/альдозоредуктазного) пути окисления глюкозы, гексозаминовый путь, повышенное образование конечных продуктов гликирования (AGEs), гемодинамические изменения, оксидативный стресс и активацию диацилглицерола и изоформы β1/2 протеинкиназы С (PKC). На сегодняшний день доступной в повсе-дневной практике патогенетической терапии не существует, однако в исследованиях на животных и/или в клинических испытаниях отмечаются некоторые успехи.

Ингибиторы альдозоредуктазы. В исследованиях на животных ингибиторы альдозоредуктазы эффективно предотвращали развитие ДР при назначении с момента манифестации диабета. Однако в долгосрочном исследовании на людях сорбинил был неэффективным, а несколько краткосрочных исследований дали невоспроизводимые результаты. Возможно, более эффективным окажется новое семейство препаратов — пиридазиноны. Новое лекарство — ARI-809 испытано на животных и показало высокую эффективность в предотвращении и/или обратном развитии нейроглиальных аномалий сетчатки у крыс с диабетом.

Рубоксистаурин — специфический ингибитор PKC-beta-1/2. Исследования, возглавляемые Джорджем Кингом (Джослинский центр диабета), продемонстрировали, что индуцированная диабетом активация PKC-beta-1/2 играет важную роль в развитии и прогрессировании ДР, в том числе путем участия в клеточном действии VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), фактора роста сосудов и изменения их проницаемости.

Высокоселективный ингибитор PKC-beta-1/2 рубоксистаурина мезилат (Arxxant) оказался эффективным средством для предотвращения ДР у животных. После получения этих результатов были проведены два мультицентровых плацебо-контролируемых исследования (третья фаза клинических испытаний). Одно из них — PKC-DR Study не обнаружило значимого влияния рубоксистаурина на прогрессирование ДР или потребность в лазерокоагуляции. Несмотря на это, препарат предотвращал снижение зрения на 40 % лучше, чем плацебо. Вторичный анализ показал также уменьшение потери зрения и прогрессирования макулярного отека.

В другом мультицентровом исследовании — PKC-DRS2 принимали участие 685 пациентов. В группе рубоксистаурина снижение зрения (на три и более строчки в офтальмологической таблице) произошло у 5,5 % пациентов, в группе плацебо — у 9,1 %. На основании этих результатов FDA обязала разработчика выполнить дополнительное клиническое исследование третьей фазы для принятия решения о регистрации препарата. Опасения, связанные с применением рубоксистаурина, заключаются в том, что существует возможность ухудшения ДР из-за ингибирования активности PKC-beta-1/2, которое может усилить процессы апоптоза перицитов в условиях гипергликемии.

Наиболее перспективными направлениями в лечении и профилактике диабетической ретинопатии следует считать применение средств, действие которых затрагивает и патогенетические механизмы, и клинические проявления поздних осложнений СД. Поскольку подобной направленностью действия обладают нейротропные витамины группы B в высоких дозах, то препаратами выбора можно считать именно их. Нейровитан — сравнительно новый препарат не только в Украине, но и во всем мире, он содержит комплекс витаминов группы B в больших лечебных дозах. Нейровитан применяется как с лечебной, так и профилактической целью. В комплекс витаминов группы В входят витамины B1, B2, B6 и B12 в терапевтических дозах.

Витамин B1 в составе препарата Нейровитан находится в виде октотиамина — вещества, полученного путем соединения тиамина и липоевой кислоты и обладающего их свойствами. Октотиамин обладает пролонгированным действием, более высокой кислотоустойчивостью, всасываемостью и эффективностью по сравнению с тиамина гидрохлоридом.

В одной таблетке Нейровитана содержится: октотиамина (витамин B1 + липоевая кислота) — 25 мг; витамина B2 (рибофлавин) — 2,5 мг; витамина B6 (пиридоксин) — 40 мг; витамина B12 (цианокобаламин) — 250 мкг. Благодаря уникальной форме (витамины находятся в микрогранулах) компоненты, входящие в состав Нейровитана, не взаимодействуют и хорошо всасываются. Более того, витамины B1, B2, B6 и B12 в комплексе оказывают более выраженный терапевтический эффект, чем при раздельном применении.

Витамин B1 (тиамина гидрохлорид) входит в состав ферментных систем, регулирующих многие важные функции организма, обмен аминокислот, обеспечивающих использование углеводов клетками. Из-за дефицита фермента углеводы в тканях организма «сгорают» не полностью, при этом накапливаются токсичные продукты. Дефицит его иногда возникает при алкоголизме как результат нерационального питания. Рекомендуемая суточная доза тиамина для взрослых — от 1 до 1,5 мг. В лечебных целях тиамин назначают в значительно больших дозах. Витамин B1 положительно влияет на функции мышечной и нервной систем. Он необходим для нормальной деятельности центральной и периферической нервной системы.

Витамин B2 (рибофлавин) влияет на рост и размножение клеток, входит в состав ферментов, играющих существенную роль в реакциях окисления во всех тканях человека, а также регулирующих обмен углеводов, белков, жиров. Рибофлавин важен для поддержания нормальной функции глаза, входит в состав зрительного пурпура, защищая сетчатку глаза от вредного воздействия ультрафиолетовых лучей. В лечебных целях рибофлавин применяют при гипо- и авитаминозе B2, при заболевании глаз, длительно незаживающих ранах и язвах, лучевой болезни, нарушении функции кишечника и других заболеваниях.

Витамин B6 необходим для жизнедеятельности организма, участвует в обмене аминокислот и жирных кислот, его назначают больным, принимавшим антибиотики длительное время. Дефицит витамина приводит к нарушениям со стороны нервной системы, крови, сосудов, способствует развитию заболеваний кожи.

Витамин B12 влияет на кровообразование, активизирует процессы свертывания крови, участвует в синтезе различных аминокислот, нуклеиновых кислот, миелина, активизирует процессы обмена углеводов и жиров, благотворно влияет на функции печени, нервной и пищеварительной систем. При недостаточном потреблении витамина B12 развивается анемия, нарушается деятельность нервной системы, появляются слабость, головокружение, одышка, снижается аппетит.

Исследования по применению Нейровитана проведены в научных центрах различных стран мира, где были отмечены высокая эффективность и безопасность его применения, побочные действия отсутствовали. Нейровитан по своей эффективности не уступает традиционным парентеральным формам витаминов группы В и даже превосходит их. Благодаря рациональному сочетанию составляющих Нейровитан витаминов, взаимно дополняющих друг друга, проявляется наиболее выраженный терапевтический эффект.

Противовоспалительные агенты. В патогенезе ДР принимают участие процессы воспаления и активации микроглии, макрофагов и иммунокомпетентных клеток. Получены первые доказательства того, что миноциклин, антибиотик с противовоспалительными свойствами, способен блокировать активацию микроглии и предотвращать ДР. Кроме описанных механизмов, получены новые свидетельства того, что увеличение адгезии лейкоцитов к стенке эндотелия и лейкостаза является ключевым механизмом развития ДР.

Исследования на животных продемонстрировали, что аспирин в высоких дозах (2 мг/кг в сутки) способен предотвращать ДР путем предотвращения адгезии лейкоцитов. Другой салицилат — сульфасалазин снижал уровень апоптоза и образования ацеллюлярных капилляров у крыс с диабетом. На людях были проведены 2 крупных исследования эффективности аспирина в лечении ДР. Одно из них показало некоторую эффективность высоких доз аспирина у пациентов с ранними стадиями ДР. В другом исследовании принимали участие пациенты с выраженными формами ретинопатии, у которых эффективность аспирина не подтвердилась.

Кортикостероиды способны эффективно снижать проницаемость сосудов, предотвращая несостоятельность гематоретинального барьера, и ингибировать продукцию VEGF и некоторых металлопротеиназ. Стероид медленного высвобождения — триамцинолона ацетонид обещает стать эффективным средством в лечении диабетического макулярного отека: он подавляет воспаление, уменьшает проницаемость сосудов и ингибирует фиброваскулярную пролиферацию. Отек часто уменьшается после инъекции, а острота зрения увеличивается. Однако эффект от лечения наблюдается в течение примерно 6 месяцев, а затем возникают вопросы относительно безопасной частоты проникновения в стекловидное тело.

Осложнения этой терапии включают повышение интраокулярного давления и инфицирование.

Хорошие результаты получены и при исследовании эффективности флуоцинолона ацетонида (имплант Retisert). Создана также новая имплант-форма дексаметазона.

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Недавно полученные данные говорят о важной роли РАС в развитии ДР. РАС активируется гипергликемией, у пациентов с ДР и макулярным отеком повышается интравитреальный уровень ангиотензина II, который вносит свой вклад в изменение сосудистой проницаемости и ангиогенез; существует также функциональная связь с VEGF. В скором будущем ожидаются результаты исследования роли блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана в профилактике и замедлении прогрессирования ретинопатии.

Анти-VEGF. Экспериментальные данные, собранные в течение последних 10 лет, свидетельствуют о том, что ведущую роль в развитии ДР играет сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). Биологический эффект опосредован связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток.

В последнее время большой интерес уделяется разработке анти-VEGF препаратов для лечения пролиферативной ДР и возраст-ассоциированной макулярной дегенерации. Проведено исследование II клинической фазы с пегаптонибом (Macugen), селективным блокатором VEGF, который способствовал стабилизации или улучшению остроты зрения, уменьшению процессов неоваскуляризации и снижению потребности в лазерофотокоагуляции.

Бевацизумаб (Avastin) представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается со всеми изоформами VEGF. Интравитреальные инъекции этого препарата вызывают регрессирование новообразованных сосудов при пролиферативной ДР. Обнадеживающие результаты показали и другие анти-VEGF рекомбинантные антитела — бевасираниб и ранибизумаб.

В клинической практике интравитреальные инъекции анти-VEGF агентов связаны с риском эндофтальмита с частотой 0,3 % от всех инъекций. Однако недавно появились сообщения о том, что человеческая склера проницаема для бевацизумаба и ранибизумаба, что предполагает существование альтернативного пути введения препаратов.

Аналоги соматостатина. При наблюдении женщин, у которых в послеродовом периоде развился инфаркт гипофиза, было отмечено регрессирование ДР, что позволило предположить участие гормона роста в патогенезе ретинопатии. Проводились исследования пролонгированных аналогов соматостатина в профилактике ДР. На экспериментальных моделях соматостатин продемонстрировал ингибирование неоваскуляризации и улучшение остроты зрения, однако требуются дальнейшие более крупные исследования.

Таким образом, в последнее время получены многообещающие результаты в плане возможностей медикаментозного предотвращения и лечения ДР. Возможно, в будущем лазерные методы будут оттеснены комбинированной медикаментозной терапией. Новые препараты, назначенные в комбинации на ранних стадиях заболевания, будут предотвращать прогрессирование (возможно, даже развитие) ДР.