Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Аллергология и иммунология (322) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний

Authors: В.Ф. Лапшин, Т.Р. Уманец, Государственное учреждение «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины», г. Киев

print version


Summary

По данным эпидемиологических исследований, атопические (IgE-зависимые) заболевания, такие как атопическая форма бронхиальной астмы, аллергический риноконъюнктивит, крапивница, поллиноз, инсектная аллергия, встречаются у 40–45 % населения, причем количество больных во всем мире каждые десять лет удваивается.
Значительные успехи, достигнутые в терапии аллергических заболеваний в по­следние десятилетия, позволяют хорошо контролировать клиническое состояние больных на протяжении многих лет. Однако фармакотерапия не позволяет полностью излечить больного и изменить прогноз развития респираторной аллергии.

Среди современных методов лечения атопических заболеваний наиболее эффективным методом является специфическая иммунотерапия аллергенами — аллерговакцинация (САВ). САВ — единственный метод лечения, способный изменить патофизиологические механизмы атопических заболеваний, остановить формирование более тяжелых их форм на фоне снижения потребления антиаллергических фармакологических препаратов, удлинить стойкую ремиссию, а также предотвратить расширение спектра аллергенов, к которым может развиваться сенсибилизация.

Метод специфической аллерговакцинации основан на введении в организм больного возрастающих доз аллергена (аллергенной вакцины), к которому установлена повышенная чувствительность, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов заболевания.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) совместно с ведущими ассоциациями аллергологов рекомендует вместо терминов «специфическая гипосенсибилизация», «специфическая иммунотерапия», «аллергенспецифическая иммунотерапия» использовать для названия метода иммунотерапии аллергических заболеваний следующие определения: «иммунотерапия аллергенами», «специфическая вакцинация аллергии», «специфическая аллерговакцинация» (WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases, 1997).

Чтобы приобрести знания, необходимые для проведения САВ, человечеству потребовалось почти 100 лет. В 1819 г. Босток, страдавший сезонным аллергическим ринитом, описал его как сенную лихорадку, предполагая, что заболевание связано с сеном. В 1869 г. Блекли, пытаясь выяснить причину обострений сенной лихорадки, поставил на себе первые кожные пробы, нанося пыльцу на участки кожи с поврежденным эпидермисом. Быстрое развитие воспаления доказало связь сенной лихорадки с пыльцой растений. Эту связь после Блекли многим исследователям пришлось открывать заново. В 1902–1905 гг. Праустниц и Дунбар, страдающие сенной лихорадкой, в сериях экспериментов на себе также пытались выяснить природу этого заболевания и разработать методы лечения. Они получили лошадиную антисыворотку против пыльцы, но потерпели неудачу из-за развития сывороточной болезни. Уже эти экс­перименты выявили основные проблемы, связанные с САВ, — возможность тяжелых побочных реакций и сложность дозирования аллергена, которые и были причиной неудач большинства попыток лечебного применения аллергенов. Разрешить эти проблемы удалось английским исследователям Леонарду Нуну и Джону Фримену, которым принадлежит первая публикация в журнале Lancet в 1911 г. о лечебном применении специфической иммунотерапии у 20 больных сенной лихорадкой. В 1921 г. впервые иммунотерапия аллергенами при астме была использована Кауфилдом.

Иммунотерапия аллергенами показана при поллинозе, атопической форме бронхиальной астмы, аллергическом рините, конъюнктивите, инсектной аллергии в фазу ремиссии, когда невозможно прекратить контакт больного с причинно-значимым аллергеном. Необходимыми условиями для проведения САВ являются:
— четкое подтверждение роли аллергена (пыльца растений, бытовые аллергены, клещи домашней пыли, яд перепончатокрылых, грибы, бактерии);
— подтверждение IgE-зависимого механизма сенсибилизации;
— ограниченный спектр причинно-значимых аллергенов (не более 3);
— возраст от 5 до 50 лет.

При лекарственной аллергии САВ назначается крайне редко, в тех случаях, когда препарат жизненно необходим больному (например, инсулин при сахарном диабете). При пищевой аллергии предпочтение отдается исключению из рациона питания аллергенных продуктов. При эпидермальной аллергии САВ показана в тех случаях, когда исключение контакта с животным связано с изменением профессии (зоотехники, ветеринары, лаборанты и т.п.) или тяжелой психологической травмой при расставании с животным.

Эффективность метода снижается при низкой индивидуальной мотивации пациента, большой продолжительности аллергического заболевания, у пациентов старше 50 лет, при значительных вентиляционных нарушениях (показатели ниже 70 % от должных величин); при поливалентной аллергии.

Противопоказания к проведению САВ: обострение основного аллергического заболевания, наличие выраженных осложнений основного аллергического процесса (эмфизема легких, пневмосклероз), легочное сердце с явлениями хронической дыхательной или сердечной недостаточности, беременность, опухоли, хронические инфекции в стадии обострения (туберкулез, бруцеллез, сифилис и др.), аутоиммунные заболевания (ревматизм в фазе обострения, коллагенозы и т.д.), тяжелые заболевания внутренних органов, нервной и эндокринной систем с нарушением их функций (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, гепатит, цирроз печени, гломерулонефрит, декомпенсированный сахарный диабет, облитерирующий эндартериит, рассеянный склероз), психические заболевания в фазе обострения, острые инфекционные заболевания, заболевания крови.

Несмотря на то что САВ применяется более 80 лет, механизмы ее полностью не выяснены и продолжают уточняться. Многие исследователи связывают эффект САВ с увеличением концентрации IgG4, IgG1 и уменьшением синтеза IgE (рис. 1).

 

В соответствии с современными представлениями продукция IgE или IgG при иммунном ответе определяется хелперными Т-лимфоцитами (Th или CD4+-лимфоциты), которые в результате распознавания антигена могут дифференцироваться из Th-0 в Th-клетки 1-го или 2-го типа. Th-1 опосредованный вариант ответа приводит к продукции IgG-антител. Цитокины Th-1 (интерлейкин-2 и интерферон) способствуют дифференцировке Th-0 в Th-1 и подавляют образование Th-2. При атопии наблюдается преимущественная дифференцировка пролиферирующих Th-0 лимфоцитов в Th-2. Th-2-клетки участвуют в запуске и поддержании продукции IgE-антител. Th-2, тучные клетки, эозинофилы с помощью сходного профиля цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13), мембраносвязанных молекул (gp 39) и секретируемых В-лимфоцитами IgE-антител создают сеть взаимонаправленных позитивных сигналов, поддерживающих аллергическое воспаление. Цитокины Th-2 (IL-4, IL-13, IL-5) способствуют дифференцировке Th-2 и подавляют Th-1.

При САВ отмечается повышение содержания клеток, продуцирующих IL-12, усиление экспрессии HLA-DR (антиген-представляющие клетки), появление рецепторов для IL-2, появление Th-1-клеток, переключение Th-2-ответа на Th-1-ответ, что приводит к переключению с IgE-иммунного ответа на IgG-ответ, т.е. к запуску и поддер­жанию продукции IgG-антител (блокирующих) или формированию Т-лимфоцитарной толерантности. Степень соответствия САВ классическим моделям толерантности остается предметом изучения и дискуссий. САВ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит раннюю и позднюю фазу IgE-опосредованной аллергии. САВ оказывает действие на вызванную аллергеном продукцию цитокинов воспаления, включая IL-4 и интерферон. При САВ угнетаются эффекторные звенья аллергического процесса: уменьшается содержание тучных клеток, угнетается накопление клеток воспаления (эозинофилов и нейтрофилов), что, в свою очередь, приводит к угнетению накопления в тканях организма больного медиаторов воспаления, высвобождаемых из этих клеток, к уменьшению секреции хемотаксических посредников, инициирующих позднюю фазу аллергического воспаления и неспецифическую тканевую реактивность. Возникающие при САВ изменения характера представительства цитокиновых маркеров, снижение тканевой (органной) чувствительности к экспозиции аллергена, снижение неспецифической тканевой гиперреактивности, угнетение признаков аллергического воспаления сохраняются на протяжении длительного времени.

Ряд исследователей подтвердили важную роль в механизмах САВ секреторных IgА-антител и IgG-антител, которым также отводится роль блокирующих антител, причем их уровень возрастает при применении локальных методов аллерговакцинации. В процессе САВ возможно образование антиизотипических ан­ти­тел, т.е. анти-IgЕ-антител.

Совокупность перечисленных механизмов определяет специфический компонент аллерговакцинации.

Однако наряду с иммунологическими механизмами САВ возможны и неиммунологические. Это прежде всего активация ферментных систем клеток и тканей, усиление их роли в деградации и утилизации аллергенов. В пользу неиммунологических механизмов САВ свидетельствует возможность десенсибилизации аспирином при аспириновой астме. По-видимому, упех десенсибилизации обусловен биохимическими механизмами, уменьшающими биологические эффекты лейкотриенов, возникающие вследствие нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

Таким образом, преимущества САВ обусловлены терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического ответа; такая широта отсутствует у известных фармакологических препаратов.

Анализ литературных данных, посвященных САВ, показывает, что эффективность метода может быть вариабельной и зависит от вида сенсибилизации, свойств и числа вводимых аллергенов, способа их введения, количества курсов лечения и других факторов.

С целью повышения клинической эффективности САВ и уменьшения риска развития побочных реакций современные исследования направлены на улучшение качества аллергенов. Качество аллергенной вакцины имеет решающее значение как для диагностики, так и для лечения. По возможности для иммунотерапии аллергенами должны быть использованы стандартизированные вакцины с известной силой действия и с учетом срока годности.

Аллергенные вакцины (терапевтические вакцины для аллергических заболеваний) представляют собой очищенные водно-солевые экстракты аллергенов или выделенные из них отдельные аллергенные компоненты. В соответствии с требованиями Европейской фармакопейной конвенции, позицией ВОЗ и Комитета по стандартизации аллергенов при Международном союзе иммунологических обществ терапевтические вакцины для аллергических заболеваний стандартизируются по своей биологической активности (международные единицы — МЕ). С целью контроля качества аллергенов для лечения используются международные эталоны или внутренние референс-препараты (in house reference — IHR). Стандартизация аллергенной активности основана на тестах in vitro, определяющих IgE-ответ, и на тестах in vivo — кожные пробы с учетом гистаминового эквивалента.

Для дозирования лечебных доз применяют единицы NOON (объем АГ, который экстрагируют из 1 мкг пыльцы), общего (TNU) или белкового азота (PNU). 1 PNU равна 0,00001 мг белкового азота в 1 мл. Примерная эквивалентность: 1 PNU = 2,6 TNU = 2 ед. NOON.

Проводится систематическая идентификация аллергенов различного происхождения. В настоящее время общий список аллергенов и описание их свойств размещены на сайте www.allergen.org.

С целью усиления иммуногенных свойств лечебных вакцин для лечения аллергических заболеваний используют аллергены пролонгированного действия с использованием природных и синтетических носителей, депонированные на L-тирозине, гидроокиси алюминия; аллергоиды (аллергены, модифицированные полимеризацией формальдегидом, глутаровым альдегидом и др.). При этом основной задачей модификации молекулы вакцины является снижение ее способности связываться со специфическими IgE (снижение аллергенности) при сохранении или даже повышении эффективного связывания с эпитопами Т-клеток, которое определяет иммуногенность молекулы.

В последние годы для проведения специфической аллерговакцинации используют конъюгаты очищенных аллергенов с синтетическими высокомолекулярными носителями (например, полиоксидонием — Р.В. Петров и соавт.), сукцинилированные (обработанные янтарной кислотой) и потенцированные ферментами (В-глюкоуронидазой) препараты; изучаются возможности применения аллерген-IgG-содержащих комплексов, IgE-связывающих аллергенных гаптенов, Fab-фрагментов моноклональных анти-IgE-антител, фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Т-клеточные эпитопы (использование десенсибилизации, потенцированной ферментом, — enzyme-potentiated desensitization — EPD).

Еще одним принципиально новым направлением САВ является вакцинация ДНК, кодирующей аллерген. ДНК-вакцинация вызывает преимущественно ответ по Тh 1-го типа. Вмести с эти имеются опасения, что слишком интенсивное образование аллергена трансфецированными клетками может приводить к анафилаксии. Хотя большая часть описанных выше биотехнологических подходов к созданию аллергенов для САВ носит экспериментальный характер, часть разработок уже завершилась созданием применяемых в клинике препаратов. Это вакцины серии Pollinex Quattro (Allergy The­rapeutics), Allergovit (Allergopharma). Модификация аллергенов дает возможность сократить длительность курса иммунотерапии до 4–8 инъекций, в то время как при использовании обычных немодифицированных вакцин курс лечения требует от 16 до 50 инъекций.

В Украине выпуск стандартизированных препаратов аллергенов налажен под руководством проф. Б.М. Пух­лика на предприятии «Иммунолог» (г. Винница), что обеспечивает возможность широкого применения аллергенов как для диагностики, так и проведения САВ.

Основной опасностью иммунотерапии аллергенами являются анафилактические реакции. Следовательно, иммунотерапия аллергенами должна проводиться только под наблюдением врача-аллерголога, который может распознать ранние симптомы и признаки анафилактической реакции и назначить соответствующую неотложную терапию.

Различают местные и общие побочные реакции при проведении САВ. Общие побочные реакции обычно связаны с нарушением правил проведения САВ: превышение дозы вводимого аллергена, проведение лечения необученным персоналом, неправильная техника введения аллергена, попадание аллергена непосредственно в сосуд, введение аллерговакцины на фоне недиагностированной интеркуррентной инфекции, отсутствие контроля за жизненно важными показателями перед вакцинацией (АД, пульс, фоновый уровень пика экспираторного потока). Они могут быть конституциональными и системными. Последние развиваются через 10–40 минут после инъекции аллергена и проявляются симптомами разной степени тяжести: от умеренно выраженных — кашля, чихания, головной боли, крапивницы, отека лица — до синдромной реакции со стороны шоковых органов — конъюнктивита, ринита, приступа бронхиальной астмы. Частота общих реакций колеблется от 0,1 до 21 %. Конституциональная реакция может проявляться анафилактическим шоком. Летальные случаи при правильном проведении САВ — казуистика. Но в Великобритании, где САВ проводили врачи общей практики, а не аллергологи, с 1957 по 1986 гг. описано 26 летальных исходов вследствие САВ. Наступление летальных исходов связано с несвоевременным началом антианафилактических мероприятий, отсутствием противошокового набора.

Местные побочные реакции выражаются образованием на месте инъекции отека, иногда обширного, безболезненного, с явлениями легкого зуда и гиперемии. Опасности для пациента не представляют, проходят самостоятельно под действием антигистаминных средств и/или локальных глюкокортикостероидов в течение нескольких часов. Частота возникновения до 25–35 %.

В зависимости от способа введения аллергена различают подкожный, внутрикожный, аппликационный метод и метод кожных квадратов; пероральную, сублингвальную, интраназальную, конъюнктивальную, ингаляционную САВ. В настоящее время единственным методом САВ, одобренным FDA, является подкожный. Однако в последние годы большое внимание уделяется пероральным методам введения аллергена, особенно сублингвальному, который позволяет значительно снизить вероятность развития побочных реакций при САВ. Анализ литературных данных позволяет выделить ряд преимуществ сублингвальной САВ: высокую эффективность и безопасность лечения, удешевление за счет отмены инъекционных процедур, удобство и безболезненность лечения, высокий комплайенс врача и па­циента.

В зависимости от продолжительности курсов выделяют круглогодичную, предсезонную, сезонную САВ. Выбор метода определяется этиологией аллергического заболевания.

При бытовой аллергии проводят круглогодичное лечение. Предсезонную САВ используют преимущественно при поллинозах и всегда при аллергических реакциях на укусы насекомых. Круглогодичное введение пыльцевых аллергенов (с уменьшением дозы вводимого аллергена в период поллинации) дает лучший клинический эффект.

Для каждого больного после тщательной аллергодиагностики подбирается индивидуальная схема лечения. Классический метод заключается в подкожном введении вне периода обострения аллергена серийного производства, содержащего в 1 мл 10 000–20 000 PNU. Начальная доза подбирается путем аллергометрического титрования. Аллерген в разведении с 10–6 до 10–4 вводится в дозе 0,1–0,2–0,4–0,8 мл ежедневно или через день. Затем следуют разведения от 10–3 до 10–1 в дозе 0,1–0,2–0,3–0,4–0,5–0,6–0,7–0,8–0,9 мл с интервалами 7–10 дней с последующим введением поддерживающей дозы (как правило, эта доза составляет 1000–1500 ед.). Особенно удобным методом для больного являются метод ускоренной САВ, позволяющий сократить сроки аллерговакцинации. Эта методика проводится только в условиях стационара.

САВ хорошо сочетается с базисной и симптоматической терапией аллергических заболеваний (антигистаминные препараты, кро­мо­гликат, недокромил, ингаляционные глюкокортикостероиды, β2-агонисты, холинолитики, метилксантины). Пациенты, получающие САВ, могут быть вакцинированы по эпидемиологическим показаниям АДС-М, АДС, противополиомиелитной вакциной через 2–4 недели после очередной дозы аллергена с последующим продолжением САВ через 4–5 недель после вакцинации в дозе, предшествующей профилактической прививке.

Эффективность САВ доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, однако может быть весьма вариабельной в зависимости от вида сенсибилизации, вида и качества вводимых аллергенов, числа вводимых аллергенов, способа введения аллергенов, количества и продолжительности курсов лечения, возраста и индивидуальных особенностей пациента, нозологической формы атопического заболевания. Наиболее высокая эффективность САВ (до 80–90 % хороших результатов) отмечается при поллинозе, аллергическом риноконъюнктивите, инсектной ал­лергии. При атопической форме бронхиальной астмы эффективность лечения составляет 70–75 %.

Анализ литературных данных об эффективности и безопасности применения САВ у детей позволяет утверждать, что раннее проведение САВ уменьшает развитие дополнительной сенсибилизации у моносенсибилизированных детей, снижает риск формирования бронхиальной астмы у детей с аллергическим ринитом; при успешном проведении САВ достигается длительная ремиссия у 95 % больных с бронхиальной астмой и у 82 % детей с аллергическим ринитом, уменьшается объем медикаментозной терапии.

В последние годы пересматриваются взгляды на возрастные аспекты проведения САВ у детей. Так, в работах зарубежных авторов (N. Rodrigues Perez, Ambriz Moreno Mde (2006), L. Cox, L. Jacobsen, E. Valovita (2007)) показана эффективность и безопасность применения САВ у детей с 2-летнего возраста по сравнению с детьми старше 5 лет в связи с отсутствием повышенного риска развития системных реакций при проведении САВ, высокой эффективностью лечения и наличием выраженного профилактического эффекта САВ как способа вторичной профилактики респираторной аллергии. Международный консенсус по детской астме (РRACTALL, 2008) рекомендует проведение САВ у детей с 3 лет.

Опыт применения САВ в детских клиниках Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины показал также высокую эффективность и безопасность данного метода у детей с атопическими заболеваниями. С 2000 по 2008 гг. под нашим наблюдением находилось 178 детей в возрасте 5–14 лет с атопической формой бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести в сочетании с аллергическим ринитом, которым в условиях стационара проведена САВ ускоренным методом аллерговакциной, состоящей из 3 аллергенов домашней пыли различных серий. Критериями эффективности проводимого лечения были частота и тяжесть симптомов заболевания, наличие обострений, потребность и объем медикаментозного лечения. Проведенный анализ результатов лечения показал, что после одного курса подкожной САВ по ускоренной методике положительный результат отмечен у 76,9 % детей, которые имели контролируемое течение бронхиальной астмы и отсутствие симптомов аллергического ринита на протяжении года. У 23,1 % наблюдаемых детей отмечено уменьшение объема медикаментозного лечения на фоне улучшения течения бронхиальной астмы и аллергического ринита, у 5,1 % регистрировались легкие местные реакции.

Таким образом, САВ является достаточно эффективным и без­опасным методом лечения атопических заболеваний у взрослых и детей. САВ позволяет изменить патофизиологические механизмы развития аллергических заболеваний, предотвратить дальнейшее расширение спектра сенсибилизации у пациентов, уменьшить объемы медикаментозной нагрузки, улучшить течение атопических заболеваний. Учитывая эффективность метода, САВ должна широко использоваться врачами-аллергологами в повседневной практике.


Bibliography

1. Белоглазов А.П. Иммунотерапия аллергенами. — 2007.

2. Выхристенко Л.Р., Нови­ков Д.К., Колосова Т.С. Пероральная специфическая аллерговакцинация при атопических заболеваниях. — 2007.

3. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний. — 2008.

4. Емельянов А.В. Специфическая иммунотерапия // Общая аллергология / Под ред. Г.Б. Федосеева. — СПб.: Нормед-Издат, 2001. — Т. 1. — 682-93.

5. Ласиця О.І., Недельська С.М. Специфічна вакцинація аллергенами у дітей: Методичні рекомендації для лікарів-інтернів, лікарів загальної практики та лікарів-алергологів. — 2002. — 44 с.

6. Abramson M., Puy R., Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review // Allergy. — 1999. — 54. — 1022-41.

7. Akdis C., Dlaser K. Mechanism of allergen-specific immunotherapy // Allergy. — 2000. — 55. — 522-30.

8. Van Nerrven R. The role of allergen-specific T-cells in the allergic immune response relevance to allergic vaccination // Allergy. — 1999. — 54. — 552-61.

9. Bousquet J. Specific immunotherapy in asthma // Allergy. — 1999. — 51. — 37-8.

10. Nelson H.S. Efficacy and safety of allergen immunotherapy in children //Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2006. — 96(2, Suppl. 1). — S2-5.

11. Nuhoglu Y. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. — 2007. — 17(6). — 375-8.

12. Rodrigues Perez N., Ambriz Moreno Mde // J. Rev. Allerg. Mex. — 2006. — 53(2). — 47-51.

13. Cox L. // Curr. Allergy Asthma Res. — 2007. — 7(6). — 410-20.

14. Jacobsen L.,Valovita E. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2007. — 7(6). — 556-60.

15. Jacobsen L., Niggemann B., Dreborg S. еt al. (The PAT investigator group). Spesific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study // Allergy. — 2007. — 62(8). — 943-948. 


Back to issue