Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(4) 2006
Вернуться к номеру
Кардиопротективное влияние введения триметазидина у больных после хирургической реваскуляризации сердца
Авторы: М. БАНАХ, Я. РЫШ, к.м.н., Я. ЗАСЛОНКА, д.м.н, проф.,
С. ОСТРОВСКИ, к.м.н., П. ОКОНЬСКИ, к.м.н.
Клиника кардиохирургии I кафедры кардиологии и кардиохирургии Медицинского университета в Лодзи, Центр образования семейных врачей Медицинского университета в Лодзи, Польша
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология, Хирургия
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
Триметазидин благоприятно модифицирует метаболизм энергетических соединений и проявляет антиишемические свойства, действуя на клеточном уровне, что клинически проявляется антиангинальным действием и ростом толерантности к физической нагрузке без каких-либо изменений частоты сердцебиений или систолического давления крови. У больных с ишемической болезнью сердца наблюдалось уменьшение частоты болевых приступов и снижение потребности в краткодействующих нитратах. Сообщалось о случаях, в которых наблюдалось полезное влияние триметазидина на последствия ишемии сердечной мышцы у больных после транслюминальной (чреспросветной) коронарной ангиопластики и обходного шунтирования коронарных артерий. Предварительные благоприятные результаты применения триметазидина были получены также у больных, оперированных по поводу коронарной болезни в Клинике кардиохирургии в Лодзи.
Ключевые слова
коронарная болезнь, кардиопротекция, реваскуляризация, триметазидин
Введение
Кардиопротекция сердечной мышцы
Уже длительное время многочисленные авторы исследуют кардиопротекцию сердца. Этот термин обозначает ограничение или предотвращение повреждений миокарда и коронарных сосудов посредством эндогенных механизмов или действия лекарственных средств. До сих пор были опубликованы результаты многих исследований, в которых авторы пытаются дать ответ на вопрос, как лучше всего защищать клетки сердца от ишемии, реперфузии или воспалительных факторов [1].
Если все еще нет ответа на многие поставленные вопросы, то все-таки эти труды позволили выяснить много неожиданных процессов, происходящих в сердце. Например, было обнаружено, что после восстановления коронарного кровообращения систолическая деятельность миоцитов возобновляется в прежде ишемизированных областях с заметным замедлением. Итак, обеспечение соответствующей перфузии кислорода в клетки сердечной мышцы, несмотря на сохранившуюся их жизнеспособность, не является условием sine qua non обеспечения сократительной способности сердца. Данный процесс «оглушения» миокарда после ишемического эпизода позволил кардиохирургам выяснить причину гемодинамической дисфункции сердечной мышцы у многих больных после операции на сердце с применением искусственного кровообращения [2].
Большой неожиданностью стало и то открытие, что реперфузия, то есть восстановление притока окисленной крови в ишемизированный очаг, вместо спасения жизнеспособных еще клеток сердца может резко усилить процесс их повреждения. Рассматриваемый процесс ишемически-реперфузионного повреждения являлся и является предметом многих проводившихся исследований, самые интересные из которых касаются роли апоптоза кардиомиоцитов в возникновении этого явления.
Следующим чрезвычайно интересным явлением было обнаружение последствий ряда кратковременных эпизодов умеренной ишемии. Оказалось, что вызванная позже глубокая ишемия давала в результате значительно меньшее повреждение миокарда в противоположность контрольной группе животных, которые не проходили предшествующую процедуру. Многочисленные исследования биохимических основ этого явления, определяемого как preconditioning, приведут, по всей вероятности, в недалеком будущем к разработке новых терапевтических методов, восстанавливающих или углубляющих естественные защитные процессы организма, связанные с ишемией [3].
Самым существенным оказалось, однако, открытие явления гибернации миокарда, которое сильнее всего повлияло на настоящую клиническую практику. Уже давно, подобно вышеупомянутому ишемически-реперфузионному повреждению, беспокойство клиницистов вызывали наблюдения больных после инфаркта, подвергнутых реваскуляризации сердечной мышцы. Клиницисты не умели объяснить, почему у одних больных после вмешательства имело место видимое улучшение ретракции и рост фракции выброса (EF — ejection fraction), в то время как у других никакой пользы не было. Эти сомнения были сняты открытием явления гибернации, заключающейся в выживании недоокисленных клеток сердечной мышцы за счет их долговременного исключения из систолической деятельности [4].
Во время реперфузии, вледствие восстановления притока окисленной крови в прежде ишемизированные очаги сердечной мышцы, стремительно нарастает процесс бета-окисления жирных кислот и парадоксально уменьшается процесс окисления пируватов. Как результат этих явлений, имеет место торможение окисления глюкозы в митохондриях, что приводит к усилению производства ионов H+ и увеличению повреждения ишемизированных клеток сердца. Можно, таким образом, сделать предположение, что за усиление дальнейшего ограничения работоспособности миокарда в период реперфузии в значительной степени отвечает окисление жирных кислот [1, 5].
Триметазидин
Триметазидин — лекарственное средство, принадлежащее к группе ингибиторов бета-окисления, благоприятно модифицирует метаболизм энергетических соединений и проявляет антиишемические свойства, действуя на клеточном уровне, что клинически проявляется антиангинальным эффектом и повышает рост толерантности к физической нагрузке без каких-либо изменений частоты сердцебиений или систолического давления. Действует прежде всего через торможение окисления жирных кислот в миоцитах, следствием чего является параллельное усиление окисления глюкозы. Вторично он также влияет на рост активности дегидрогеназы пируватов, делая возможным восстановление нарушенного вследствие ишемии сопряжения гликолиза с окислением глюкозы. Впоследствии снижается производство ионов H+, уменьшаются внутриклеточный ацидоз и кумуляция кальция. Триметазидин вызывает также ограничение процесса цитолиза и ускоренное восстановление клеточных уровней ATP (аденозин-5’-трифосфата). Обнаружено, что в экспериментальных условиях триметазидин уменьшает в ишемизированной ткани содержание кислородных свободных радикалов и тормозит накопление нейтрофилов после ишемии и реперфузии миокарда у крыс. Тем самым триметазидин ограничивает пределы и продолжительность «оглушения», а также уменьшает охват явления гибернации хронической ишемии миокарда [6-8].
Полезные свойства триметазидина нашли подтверждение в многочисленных клинических наблюдениях, хотя много и таких результатов, которые однозначно указывают на отсутствие эффектов действия этого лекарственного средства или на эффект, сравнимый с эффектом плацебо. На основании полученных результатов преобладает мнение, что триметазидин оказывает кардиопротективное действие на сердце, увеличивая продолжительность функциональной пробы с нагрузкой и объем физических усилий у больных со стенокардией напряжения. В результате применения данного препарата удлинялось также время до появления стенокардических приступов и электрокардиографических показателей ишемии. У больных с ишемической болезнью сердца наблюдалось уменьшение частоты болевых приступов и снижение потребности в краткодействующих нитратах. Появились также сообщения, в которых говорилось о полезном влиянии триметазидина на последствия ишемии сердечной мышцы у больных после транслюминальной (чреспросветной) коронарной ангиопластики (PTCA — Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) и обходного шунтирования коронарных артерий (CABG — Coronary Artery Bypass Grafting). В этом отношении уже многие годы продолжается дискуссия, так как результаты других исследований не подтверждают данные этих наблюдений. В опубликованном в прошлом году исследовании TRIMPOL II, целью которого являлась оценка эффективности применения триметазидина у больных, прошедших ангиопластику или хирургическую реваскуляризацию, авторы доказали, что 12-недельное лечение с применением триметазидина влияет на существенное улучшение времени снижения отрезка ST до 1 мм, продолжительности усилия, а также времени до появления ангинальных приступов. По сравнению с плацебо частота приступов, а впоследствии и применения нитратов существенно уменьшилась. Авторы однозначно указывают на то, что применение триметазидина у больных после реваскуляризации влияет на существенное уменьшение приступов [9-12].
Материал и методы
Для выяснения действительного влияния триметазидина у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию сердца, в1997-1999 гг. в Клинике кардиохирургии Медицинского университета г. Лодзи было проведено предварительное ретроспективное исследование, оценивающее влияние этого лекарственного средства на выбранные гемодинамические параметры сердца.
Исследование охватило 140 оперированных больных с трехсосудистой коронарной болезнью сердца, 70 из которых составляли исследуемую группу, в которой триметазидин применялся (3 раза по 20 мг/сутки) как минимум 2 месяца до операции и 2 месяца после операции. Больные из контрольной группы (n = 70) не получали триметазидина. В дооперационный период не замечено никаких существенных различий между исследуемыми группами. Возраст в исследуемых группах был идентичен: средний возраст в исследуемой и контрольной группах составлял соответственно 58,1 ± 8,7 и 57,6 ± 4,59 (p = ns). В каждой из групп было 35 женщин (50%) и 35 мужчин (50%).
Исследовались следующие параметры сердца: 1) среднее время пережатия аорты; 2) послеоперационное освобождение CK-MB; 3) ранняя послеоперационная фракция выброса; 4) среднее время пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и время госпитализации; 5) частота появления послеоперационных аритмий.
Результаты
Среднее количество шунтов, выполненных в обеих группах, было идентичным — 3,03 ± 0,82 в исследуемой группе и 3,36 ± 0,64 в контрольной. При исследовании наличия послеоперационных нарушений ритма (дополнительных желудочковых сокращений, мерцания и трепетания предсердий, а также наджелудочковой тахикардии) было отмечено, что, несмотря на отсутствие статистически существенной разницы между группами, привлекает внимание факт менее частого появления аритмии в группе больных, принимающих триметазидин. Исследуемые группы больных существенно не различались в дооперационный период (p = ns) по показателю фракции выброса (EF). Но в послеоперационный период (при контрольном УЗИ сердца в период от 43 до 60 дней после операции) был замечен существенный рост фракции выброса в исследуемой группе (p < 0,05) как по отношению к дооперационным значениям, так и по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). В ранний послеоперационный период была зафиксирована смерть у 2 человек из исследуемой группы и у 3 больных из контрольной группы (p = ns). Во всех вышеупомянутых случаях причиной смерти был синдром малого выброса.
Выводы
Данное исследование, хотя и несовершенное во многих отношениях, позволяет сделать предположение, что триметазидин, назначаемый в дозе 60 мг/сутки, может оказывать кардиопротективное влияние на сердечную мышцу, предохраняя сердце от ишемически-реперфузионного повреждения, тем самым ускоряя восстановление гемодинамических свойств сердца в послеоперационный период, результатом чего является меньшее количество осложнений в виде нарушений ритма, а также более кратковременное пребывание больных в отделении интенсивной терапии и уменьшение времени госпитализации.
Дискуссия
Многие кардиологические центры во всей Польше и в мире по-разному относятся к лечебным свойствам триметазидина. Это находит свое отражение в литературе. Часть ученых далека от однозначного подтверждения непосредственного цитопротективного влияния триметазидина на сердечную мышцу, а главное выдвигаемое ими возражение — это незнание механизмов действия триметазидина на клеточном уровне. Однако есть группа ученых, которые, благодаря своим исследованиям, подтверждают защитное влияние триметазидина на сердце и его особенную роль в лечении многих болезней, прежде всего стенокардии [13].
В литературе существуют немногочисленные и часто противоречивые сообщения о кардиопротективном влиянии триметазидина у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию сердца. В работе Фабиани и соавт. исследовалась группа в количестве 19 больных, в том числе 10 оперированных по поводу коронарной болезни, получающих триметазидин (20 мг перорально однократно в дооперационный период, а также во время операции как добавку к кардиоплегическому раствору), и 9 человек — контрольная группа. Гемодинамические исследования, проведенные в послеоперационный период, показали, что у больных, получающих триметазидин, работа левого желудочка сердца, оцениваемая с применением показателя SWI (Stroke Work Index), действительно была лучше, чем у больных из группы плацебо. На основании полученных результатов авторы предполагают, что применение триметазидина ограничивает риск появления ишемически-реперфузионного повреждения, а также улучшает функцию левого желудочка миокарда в послеоперационный период [9, 14, 15].
Исследование, проведенное в Клинике кардиохирургии Медицинского университета в Лодзи, является одним из немногих исследований, оценивающих влияние триметазидина на улучшение послеоперационных параметров у больных, прошедших хирургическую реваскуляризацию. Результаты этого исследования показывают, что применение триметазидина у больных, оперированных по поводу коронарной болезни, эффективно и безопасно, однако необходимо провести большие многоцентровые клинические исследования с рандомизацией, чтобы однозначно подтвердить его эффективность, а в случае положительных результатов внедрить как стандартное лечение для больных после кардиохирургического вмешательства [16].
Список литературы
1. Wysocki H. Cardioprotection — promise or disappointment // Terapia. — 2004. — 9. — 23-9.
2. Kubler W., Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles // Heart. — 1996. — 75. — 330-3.
3. Okoсski P., Szram S., Banach M. et al. Wpіyw L-argininy na wydzielanie tlenku azotu i funkcjк hemodynamiczn№ izolowanego miкњnia sercowego szczura poddanego zimnemu kardioplegicznemu niedokrwieniu i reperfuzji // Przegl Lek. — 2004. — 61. — 789-93.
4. Dobson G.P. Organ arrest, protection and preservation: natural hibernation to cardiac surgery // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. — 2004. — 139. — 469-85.
5. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., Hall J.L. et al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions // Cardiovasc. Res. — 1997. — 33. — 243-57.
6. Williams F.M., Tanda K., Williams T.J. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits // J Cardiovasc. Pharmacol. — 1993. — 22. — 826-33.
7. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography // Am J Cardiol. — 1998. — 82, 5A. — 42K-49K.
8. Grynberg A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti-ischaemic agents // Curr Pharm Des. — 2005. — 11. — 489-509.
9. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery // J Cardiovasc. Surg (Torino). — 1992. — 33. — 486-91.
10. Birand A., Kudaiberdieva G.Z., Batyraliev T.A. et al. Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disease after percutaneus transluminal angioplasty // Angiology. — 1997. — 48. — 413-22.
11. Ruїyііo W., Szwed H., Sadowski Z. et al. Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study // Curr Med Res Opin. — 2004. — 20. — 1447-54.
12. Poіoсski L., Dec I., Wojnar R. et al. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty // Curr Med Res Opin. — 2002. — 18. — 389-96.
13. Okoсski P., Szram S., Mussur M. et al. Effect of L-arginine on oxygen consumption and haemodynamic function of rats heart exposed to cold cardioplegic ischaemia and reperfusion // Ann Transplant. — 2002. — 7 (2) . — 28-31.
14. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart // Eur Heart J. — 1993. — 14 (suppl G) . — 12-7.
15. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy // Rev Port Cardiol. — 2000. — 19 (suppl 5) . — V. 35-9.
16. Banach M., Fila M., Gruda J. i wsp. Cytoprotekcyjny wpіyw podawania trimetazydyny na miкsieс sercowy u pacjentуw w okresie srodoperacyjnym i pooperacyjnym // Materialy konferencyjne. — Gdaсsk. — 1999. — 29.