По происхождению идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) являются первично-генетическими. Не так давно в вопросе понимания генетической основы доброкачественных и моногенных ИГЭ прояснилось многое. Их относят к категории нарушений в ионных каналах. К сожалению, процесс понимания обобщенных семейных ИГЭ, которые проявляются как комплекс, без признаков доброкачественного течения, осуществляется медленно. В этом обзоре мы рассматриваем недавно появившиеся сообщения о генах, в частности BRD2, EFHC1, ME2 и CACNA1H.
Идиопатические генерализованные эпилепсии с доброкачественным течением
Доброкачественные семейные неонатальные судороги: мутации KCNQ2 и KCNQ3
Доброкачественные семейные неонатальные судороги (ДСНС) — это редко встречающаяся аутосомно-доминантная идиопатическая эпилепсия. Судорожные приступы развиваются у новорожденных от нормальных родов со 2-го или 3-го дня жизни и обычно возобновляются к 6-й неделе. Типичные приступы — генерализованные, с тонической и клонической фазами; однако может развиваться и фокальный компонент. Неврологический статус и интеллектуальное развитие у этих новорожденных обычно в норме. Почти у 10 % пациентов судорожные приступы могут повторяться в более позднем возрасте.
ДСНС клинически и генетически гетерогенны. Первый локус эпилепсии, определенный анализом сцепления, смоделированным EBN1, был выявлен на хромосоме 20q у 19 пациентов с ДСНС, представляющих 4 поколения одной семьи. На 6 других родословных это сцепление подтвердилось. На примере другой семьи была продемонстрирована клиническая гетерогенность, однако не было выявлено сцепления с EBN1. Позднее генетическая гетерогенность была продемонстрирована на примере другой семьи, ни у кого из членов которой не было судорожных приступов после достижения 2-месячного возраста. EBN1 был исключен анализом сцепления, а второй локус (EBN2) определили на хромосоме 8q. Гены для EBN1 и EBN2 определены как потенциалзависимые калиевые каналы, KCNQ2 и KCNQ3. KCNQ2 определен по характерной субмикроскопической делеции на хромосоме 20q13.3 и является гомологом гена потенциалзависимых калиевых каналов KCNQ1. В семьях, где есть ДСНС, в том числе и в семье, у членов которой впоследствии развились миокимии, выделено по крайней мере шесть аллелей KCNQ2. KCNQ3 определились в последовательности сДНК с выраженной гомологичностью к KCNQ2. Новый ген, KCNQ3, на 69 % является идентичным KCNQ2 и имеет те же карты критических областей EBN2 на хромосоме 8q24. Мутация KCNQ3 определяется у больных ДСНС / EBN2.
В ЦНС гены KCNQ играют важную роль в регуляции возбудимости нейронов путем контролирования потенциала действия и синаптической передачи. Мутация в KCNQ1 может обусловливать пароксизмальные нарушения сердечного ритма в виде удлиненного QT и синдрома Джервелла — Ланга — Нильсона (Jervell — Lange — Nielson), а мутация KCNQ4 является причиной врожденной глухоты.
Гетерометрический набор KCNQ2 и KCNQ3 раскодирует субъединицы калиевых каналов, образует М-канал. Это является промежуточным звеном между медленно активирующимся и неактивирующимся М-током, который является главным регулятором возбудимости нейронов. Мутации KCNQ2 и KCNQ3 обусловливают развитие ДСНС в С-окончаниях , которые являются промежуточными скоплениями в М-канале. снижение М-тока, обусловленное мутациями KCNQ2 и KCNQ3, встречается в 20–25 % случаев и свидетельствует о том, что мозг может быть особенно чувствительным к изменениям проводимости калия, обусловленным гипервозбудимостью.
Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс и тяжелая миоклоническая эпилепсия новорожденных: мутации в SCN1A, SCN2A, SCN1B и GABRG2
Генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+) — это аутосомно-доминантная эпилепсия, впервые описанная в 1997 году. Наиболее распространенный фенотип ГЭФС+ характеризуется началом заболевания в детском возрасте с приступов множественных фебрильных судорог, сохраняющихся до 6-летнего возраста, а также афибрильными судорогами, в том числе абсансами, миоклоническими приступами, атоническими приступами и редко миоклонико-астатической эпилепсией. Большую семью с ГЭФС+ картировали по хромосоме 2q24 и определили мутацию в SCN1A. Мутация в SCN1A также выявлена в 2 японских семьях, не родственных между собой, с фибрильными судорогами в сочетании с афибрильными парциальными приступами.
Мутация de novo в SCN1A впоследствии была определена у пациентов с тяжелой миоклонической эпилепсией в период новорожденности (ТМЭН), в результате которой также развивались судороги, сопровождающиеся лихорадкой, которые свидетельствовали о более тяжелом фенотипе. ТМЭН впервые была описана Dravet в 1978 году. Характерным является то, что до появления приступов на первом году жизни ребенок развивается нормально. Генерализованные или парциальные фибрильные судороги развиваются вслед за афибрильными судорогами, включая миоклонические, абсансные, тонико-клонические и парциальные приступы. У многих пациентов в семейном анамнезе отмечены приступы, состоящие из нескольких фенотипов, определяемых при ГЭФС+ и подтверждающих, что ТМЭН — это самый тяжелый фенотип в составе ГЭФС+. Мутация в третьем гене натриевых каналов, SCN2A, декодирующая канальную субъединицу α2, выявлена у пациентов с фибрильными судорогами в сочетании с афибрильными судорогами, ассоциированными с ГЭФС+. Мутация SCN2A также обнаружена в семьях с доброкачественными семейными судорогами неонатального периода и периода младенчества (ДССНМ), эпилепсией, сходной с доброкачественными семейными неонатальными судорогами (см. выше), но при этих видах эпилепсии судороги впервые развиваются в возрасте старше 1 месяца. Фактически, мутация SCN1A является специфичной для ДССНМ. Мутация SCN1В (C121W) недавно была обнаружена в другой семье с ГЭФС+. Она изменяет сохраненный остаток цистеина, который разрывает дисульфидный мостик, в норме поддерживающий иммуноглобулиноподобные связи во внеклеточной среде β1-субъединицы. Коэкспрессия C121W мутации β1-субъединицы у человека с α-субъединицей в мозге крысы в ооцитах Xenopus laevis обусловливает инактивацию медленных натриевых каналов, через которые осуществляется медленный ток натрия внутрь клетки, а также увеличивает деполяризацию мембран и гипервозбудимость нейронов.
При первичной мутации SCN1A у больных с ГЭФС+ обнаруживается поврежденная аминокислота в потенциалзависимом сегменте S4. Функциональные проявления трех мутаций SCN1A исследовались при гетерогенной экспрессии β1- и β2-субъединиц в культивированных клетках молочной железы. Все три мутации изменяли активацию каналов, что приводило к постоянному току натрия внутрь клетки. Таким образом, гипервозбудимость нейронов снова развивается в результате усиления деполяризации мембраны, как при мутации SCN1В. Однако большинство мутаций SCN1A, обусловливающих развитие ТМЭН, останавливают кодон белка и приводят к утрате его функций. Таким образом, тяжелые мутации SCN1A de novo лежат в основе многих случаев развития ТМЭН. Случаи возникновения этой патологии, которые имели место в семьях с ГЭФС+, подтверждают, что мутации SCN1A взаимодействуют с модифицированными генами, предопределяя фенотип.
Фенотип ГЭФС+ также образуется вследствие мутаций в других генах. В двух семьях с ГЭФС+ мутации развивались в γ-субъединице гена рецептора гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМКА), GABRG2. Связывание с ГАМК приводит к полному открытию хлорных каналов, в результате чего угнетается активность нейронов. При первой мутации происходит замена серина на метионин во внеклеточной петле между трансмембранными сегментами М2 и М3. Это снижает амплитуду ГАМК-активированных потоков в ооцитах Xenopus laevis и клетках НЕК293, но не нарушает потенцирование диазепама. Вторая мутация вызывает преждевременную остановку кодона в созревшем белке. Это полностью нарушает чувствительность к ГАМК в ооцитах Xenopus laevis, что выражается мутацией γ2-субъединицы. Рецепторы, содержащие мутантную субъединицу, не достигают поверхности клеток при взаимодействии с клетками НЕК293. Мутация в GABRG2 также образует фенотип фебрильных судорог и абсансной эпилепсии у детей.
Аутосомно-доминантная ювенильная эпилепсия: мутация GABRА1
ГАМКА-рецепторы преимущественно располагаются в местах быстрого угнетения синаптической передачи в мозге, и дисфункция этих рецепторов долгое время рассматривалась в структуре развития эпилепсии. Мутация GABRА1 была недавно описана в большой французско-канадской семье с аутосомно-доминантным фенотипом, в которой все члены болеют ювенильной миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). У всех больных отмечались миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги с генерализованными нарушениями на ЭЭГ по типу «полиспайк-и-волна». При сканировании генома выявлено связывания с хромосомой 5q34, содержащей кластер субъединиц генов ГАМКА-рецептора: GABRВ2, GABRА1 и GABRG2. У гетерозиготных больных выявлена изолированная мутация Ala322Asp в GABRА1.
Это первый пример мутации, изолированной в устойчивом фенотипе и ответственной за синдром ИГЭ в целом. Подобной мутации не было выявлено у 83 пациентов со спорадическими ИГЭ, включая ЮМЭ и абсансную эпилепсию у детей (АЭД). У некоторых из этих пациентов был отягощен семейный анамнез по различным эпилептическим синдромам.
Мутации CLCN2, ассоциированные с идиопатическими генерализованными эпилепсиями
В исследованиях генома, проведенных у большого числа семей, страдающих общеизвестными подтипами ИГЭ, идентифицирован чувствительный локус на хромосоме 3q26. Одним из рассматриваемых в этом участке генов был ген CLCN2, который кодирует закрытие потенциалзависимых хлорных каналов.
Анализ мутаций этого гена у больных из 46 неродственных между собой семей привел к идентификации 3 различных гетерозиготных мутаций в трех семьях, где были больные одним из четырех наиболее часто встречающихся видов ИГЭ: АЭД, ювенильной абсансной эпилепсией, ЮМЭ и эпилепсией с приступами grand-mal при пробуждении. В результате мутации преждевременно останавливался кодон (M200fsx231), развивался атипичный сплайсинг (del 74-117) и происходила замена одиночной аминокислоты (G715E).
CLC-2 представлен в мозге, особенно в нейронах, которые угнетаются ГАМК, и предполагается, что он играет определенную роль в поддержании низкой концентрации хлора внутри клетки, что является необходимым для угнетения ГАМК-ответа. При функциональном анализе мутантных каналов выявлено утрату функции при первых двух мутациях, по предварительным данным, проявляющаяся накоплением хлора внутри клетки и уменьшением угнетения ГАМК-ответа или даже переходом в возбуждение. В противоположность этому, мутантные каналы G715E имеют нормальную амплитуду, но нарушенной потенциалзависимой синхронизацией, что приводит к открыванию этих каналов и уменьшению отрицательного потенциала. Эти функции в совокупности могут обусловливать гипервозбудимость ГАМКергических синапсов путем увеличения тока хлора вне клетки во время реполяризации.
Идиопатические генерализованные эпилепсии с течением без улучшения
Некоторые признаки ставят под сомнение те результаты генетических анализов ИГЭ, которые имеют комплексные признаки наследственности, в особенности фенотипические характеристики отдельных синдромов частично совпадают, и в пределах одной родословной часто могут встречаться различные синдромы ИГЭ. На 18-й хромосоме может определяться локус, который обычно появляется при различных ИГЭ, дебютирующих в юношеском возрасте: ЮМЭ, ЮАЭ и эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими судорогами. При последующем анализе полиморфизма отдельного нуклеотида определен гаплотип в гене Malic Enzyme 2, при котором увеличивается риск развития ИГЭ у гомозиготных людей (OR, 6,1). Данный фермент определяется при нейрональном синтезе ГАМК. Эти результаты подтвердили, что нарушение синтеза ГАМК может предопределять начало ИГЭ в юношеском возрасте. В двух исследованиях, проведенных недавно, прояснилось генетическое строение ИГЭ, подтвердилось, что АЭД и ЮАЭ находятся в тесном генетическом родстве, и, таким образом, представления о ЮМЭ стали более определенными. Достигнут немалый прогресс в понимании генетической основы миоклонической эпилепсии: в более чем 50 исследованиях выявлено много наследственных фенотипов, в том числе и ИГЭ.
Ювенильная миоклоническая эпилепсия
Ювенильная миоклоническая эпилепсия — это одна из частых форм ИГЭ. В структуре всех эпилепсий она составляет 5–10 %. Чаще всего ею болеют лица в возрасте от 8 до 26 лет. Для ЮМЭ характерен миоклонус в утренние часы и симметричные толчкоподобные судороги, преимущественно в верхних конечностях, которые провоцируют переутомление, прием алкоголя и менструации. У более чем 90 % больных также развиваются генерализованные тонико-клонические приступы, а у 30 % — абсансные. На ЭЭГ выявляются билатеральные симметричные изменения по типу «полиспайк-и-волна», частотой 4–6 Гц, хотя может быть и нормальная картина.
Давно установлен генетический компонент ЮМЭ, хотя тип наследования не определен. Предполагаются следующие виды наследования этой патологии: аутосомно-доминантный, аутосомно-рециссивный, двухлокусный, мультифакториальный.
В четырех исследованиях, проводенных на двух группах, было доказано наличие локусов, предрасполагающих к развитию ЮМЭ на хромосоме 6р, обозначенных EJM1. В 1988 году Greenberg и соавт. провели сочетанный анализ 24 семей, в которых пробанд болел ЮМЭ, с применением классических маркеров HLA и пропердина фактора В (BF). В 1991 году в исследованиях отдельных невзаимосвязанных групп, состоящих из 33 немецких семей, представлены дополнительные доказательства наличия локуса на хромосоме 6р. В исследовании, проводимом в одной большой родословной, с применением микросателлитных маркеров на хромосоме 6р получили максимальное соотношение — 3,67 (θm=f = 0) между центромерным маркером D6S257 и признаком, определяющим клинику ЮМЭ, или ЭЭГ, отображающей диффузные мультиспайки частотой 3,5–6 Гц и комплексы медленных волн. Недавно было выявлено значительное нарушение равновесия между ЮМЭ и центральным гаплотипом в области 6р21, с пиком LD в гене BRD2 (RING3), в котором выявлено две области SNPs, ассоциированные с ЮМЭ. В двух исследованиях отдельных групп не удалось получить доказательств наличия локуса на хромосоме 6р. Недавно в 6 из 44 семей с ЮМЭ было выявлено пять пропущенных мутаций. Эти гены картировались по 6р12-р11 и кодировали белок с основным плечом EF, который может сыграть немалую роль в развитии апоптоза. Эта работа открыла новые перспективы в патофизиологии ЮМЭ.
Участки хромосом, содержащие гены субъединиц нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, исследовались в 35 родословных на предмет связи с ЮМЭ. Максимальное многостороннее соотношение — 4,18 было выявлено на 15q14 при предположении гетерогенности при α = 0,64. При анализе рекомбинантных составляющих выявлено интервал в 10 сМ между D15S144 и D15S1012 в области локализации гена. Субъединица α-7 нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора (CHRNA7) картирована в пределах этого интервала и поэтому является прекрасным кандидатом в гены. Эти результаты подтверждают, что большинство восприимчивых к ЮМЭ локусов картировано в данной области на хромосоме 15q. Однако это не способствует расширению фенотипа ИГЭ. В этой области определена ассоциация с полиморфизмом гена коннексин 36. Совсем недавно при проведении анализа с семью микросателлитными маркерами, содержащими зону CHRNA7, не удалось достичь репликации цепи в 11 семьях, репликация цепи, по крайней мере 2 члена в которых болеют ЮМЭ.
Абсансная эпилепсия
Доминирование абсансных приступов в клиническом фенотипе имеет место по крайней мере при трех следующих синдромах: АЭД, ЮАЭ и эпилепсия с миоклоническими абсансами. К сожалению, в большинстве генетических исследований больных с абсансными приступами или их электрофизиологических данных использовали такие отличительные признаки, которые не вписывались в общепринятую терминологию.
Первым исследованием, в котором применялась современная классификация синдромов для постановки диагноза у пробанда, провели Beck-Mannagetta и Janz. Из 671 родственника в первом поколении у 151 пробанда с АЭД и ЮАЭ 33 лица (4,9 %) страдали эпилепсией; процентное соотношение среди родителей, сибсов и детей было одинаковым. У этих родственников зарегистрированы различные эпилептические синдромы, но почти у трети из них отмечалась абсансная эпилепсия.
По очевидным причинам сделать какие-либо выводы по этим исследованиям довольно сложно. Конечно, в них не представлены четкие доказательства наследования изучаемых признаков по одному гену. Возникшие трудности с возрастспецифичностью этих синдромов привели к затруднениям распознавания по доминантному типу наследования. Доля сибсов, которые были больны или у которых определялись изменения на ЭЭГ, превышала ожидаемый риск в популяции, но была менее 25 %, значения, ожидаемого для аутосомно-рециссивных расстройств. Это согласуется с так называемой мультифакториальной моделью наследования. Молекулярно-генетические аспекты абсансных приступов у людей и грызунов были рассмотрены в недавних исследованиях.
Абсансная эпилепсия у детей
Абсансная эпилепсия у детей (АЭД) не является общеизвестной формой ИГЭ, но хорошо изучена генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Частота АЭД составляет 6–8 на 100 000 детей в возрасте до 15 лет. Абсансные приступы любого типа (кроме миоклонических абсансов) могут развиваться очень часто. Генерализованные тонико-клонические приступы развиваются в 40 % случаев. Также могут развиваться и неклассифицированные приступы. Пациенты обычно не имеют неврологических и когнитивных расстройств. На ЭЭГ выявляются билатеральные симметричные и синхронные нарушения частотой 3 Гц по типу комплексов «спайк — волна» на фоне нормальной электрической активности.
В недавно проведенных исследованиях представлены доказательства связи АЭД с тонико-клоническими приступами и спайками частотой 3–4 Гц и комплексами «мультиспайк — медленная волна» на ЭЭГ с хромосомой 8q24. В двух связанных анализах предположили аутосомно-доминантное наследование с 50 % пенетрантностью, дающей Zmax 3,6 на D8S502 в пяти поколениях семьи из Индии. Также есть доказательства генетически обусловленных абсансных приступов на хромосоме 5.
В исследованиях пациентов в Китае недавно получены доказательства связи CACNG3 и кластера гена рецептора ГАМК на 15q и определены мутации CACNA1H.
Список литературы
1. Scheffer I.E., Berkovic S.F. The genetics of human epilepsy // Trends. Pharmacol. Sci. — 2003. — 24. — 428-33.
2. Noebels J.L. Exploring new gene discoveries in idiopathic generalized epilepsy // Epilepsia. — 2003. — 44, suppl. 2. — 16-21.
3. Steinlein O.K. Genes and mutations in human idiopathic epilepsy // Brain Dev. — 2004. — 26. — 213-8.
4. Gourfinkel-An. I., Baulac S., Nabbout R. et al. Monogenic idiopathic epilepsies // Lancet Neural. — 2004. — 3. — 209-18.
5. Rett A., Teubel R. Neugeborenen Krampfe im Rahmen einer epilep-tisch belasten Familie // Wien Klin. Wochenschr. — 1964. — 76. — 609-13.
6. Leppert M., Anderson V.E., Quattlebaum T. et al. Benign familial neonatal convulsions linked to genetic markers on chromosome 20 // Nature. — 1989. — 337. — 647-8.
7. Malafosse A., Leboyer M., Dulac O. et al. Confirmation of linkage of benign familial neonatal convulsions to D20S19 and D20S20 // Hum. Genet. — 1992. — 89. — 54-8.
8. Ryan S.G., Wiznitzer M., Hollman C. et al. Benign familial neonatal convulsions: evidence for clinical and genetic heterogeneity // Ann. Neural. — 1991. — 29. — 469-73.
9. Lewis T.B., Leach R.J., Ward K. et al. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a new locus on chromosome 8q // Am. J. Hum. Genet. — 1993. — 53. — 670-5.
10. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns // Nat. Genet. — 1998. — 18. — 25-9.
11. Dedek K., Kunath B., Kananura C. et al. Myokymia and neonatal epilepsy caused by a mutation in the voltage sensor of the KCNQ2 K+ channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — 98. — 12272-7.
12. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family // Nat. Genet. — 1998. — 18. — 53-5.
13. Wang Q., Curran M.E., Splawski I. et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias // Nat. Genet. — 1996. — 12. — 17-23.
14. Neyroud N., Tesson F., Denjoy I. et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome // Nat. Genet. — 1997. — 15. — 186-9.
15. Kubisch C., Schroeder B.C., Friedrich T. et al. KCNQ4, a novel potassium channel expressed in sensory outer hair cells, is mutated in dominant deafness // Cell. — 1999. — 96. — 437-46.
16. Wang H.S., Pan Z., Shi W. et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel subunits: molecular correlates of the M-channel // Science. — 1998. — 282. — 1890-3.
17. Cooper E.C., Aldape K.D., Abosch A. et al. Colocalization and coassembly of two human brain M-type potassium channel subunits that are mutated in epilepsy // Proc. Natl. Acad. Sie. USA. — 2000. — 97. — 4914-9.
18. Lerche H., Jurkat-Rott K., Lehmann-Horn F. Ion channels and epilepsy // Am. J. Med. Genet. — 2001. — 106. — 146-59.
19. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes // Brain. — 1997. —120. — 479-90.
20. Wallace R.H., Wang D., Singh R. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel beta 1 subunit gene SCN1B // Nat. Genet. — 1998. — 19. — 366-70.
21. Baulac S., Gourfmkel-An I., Picard F. et al. A second locus for familial generalized epilepsy with febrile seizures plus maps to chromosome 2q21-q33 // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — 65. — 1078-85.
22. Moulard B., Guipponi M., Chaigne D. et al. Identification of a new locus for generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) on chromosome 2q24-q33 // Am. J. Hum. Genet. — 1999. — 65. — 1396-400.
23. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1 A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2 // Nat. Genet. — 2000. — 24. — 343-45.
24. Sugawara T., Mazaki-Miyazaki E., Ito M. et al. Nav l. l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures // Neurology. — 2001. — 57. — 703-5.
25. Claes L., Del-Favero J., Ceulemans B. et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy // Am. J. Hum. Genet. — 2001. — 68. — 1327-32.
26. Sugawara T., Mazaki-Miyazaki E., Fukushima K. et al. Frequent mutations of SCN1A in severe myoclonic epilepsy in infancy // Neurology. — 2002. — 58. — 1122-4.
27. Ohmori I., Ouchida M., Ohtsuka Y. et al. Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — 295. — 17-23.
28. Dravet C. Les epilepsies graves de 1”enfant // Vie
Med. — 1978. — 8. — 543-8.
29. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy: extended spectrum of GEFS+? // Epllepsia. — 2001. — 42. — 837-44.
30. Heron S.E., Grassland K.M., Andermann E. et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile seizures // Lancet. — 2002. — 360. — 851-2.
31. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benign familial neonatal-infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy // Ann. Neural. — 2004. — 55. — 550-7.
32. Wallace R.H., Scheffer I.E., Parasivam G. et al. Generalized epilepsy with febrile seizures plus: mutation of the sodium channel subunit SCN1B // Neurology. — 2002. — 58. — 1426-9.
33. Lossin C., Wang D.W., Rhodes T.H. et al. Molecular basis of an inherited epilepsy // Neuron. — 2002. — 34. 877-84.
34. Baulac S., Huberfeld G., Gourfinkel-An I. et al. First genetic evidence of GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene // Nat. Genet. — 2001. — 28. — 46-8.
35. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Truncation of the GABA(A)-receptor gamma2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — 70. — 530-6.
36. Bianchi M.T., Song L., Zhang H. et al. Two different mechanisms of disinhibition produced by GABAA receptor mutations linked to epilepsy in humans // J. Neurosci. — 2002. — 22. — 5321-7.
37. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutant GABAA receptor gamma2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures // Nat. Genet. — 2001. — 28. — 49-52.
38. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy // Nat. Genet. — 2002. — 31. — 184-9.
39. Sander T., Schulz H., Saar K. et al. Genome search for susceptibility loci of common idiopathic generalized epilepsies // Hum. Mol. Genet. — 2000. — 9. — 1465-72.
40. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies // Nat.
Genet. — 2003. — 33. — 527-32.
