Газета «Новости медицины и фармации» 11(217) 2007

В настоящее время множество препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств используется врачом для лечения различных заболеваний, начиная от лихорадки и заканчивая тяжелыми аутоиммунными процессами. Эта группа препаратов представляет собой более 50 различающихся по химической структуре веществ, которые подразделяются на несколько основных подклассов, сходных по фармакологическим свойствам, биологической активности и механизмам действия. В большинстве своем это органические кислоты, активно связывающиеся с белками плазмы и проявляющие свое противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Все аспекты фармакотерапии боли и воспаления далеко не исчерпываются применением НПВП. Эти препараты, будучи симптоматическими лекарственными средствами, во многих случаях не оказывают влияния на фундаментальные патогенетические механизмы, лежащие в основе этих патофизиологических процессов. Несмотря на это, в последние годы основное внимание привлечено к созданию не столько более эффективных, сколько более безопасных НПВП.

Основной механизм лечебного действия НПВП связан с подавлением синтеза простагландинов путем прерывания циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты за счет ингибирования. Открыты и изучены две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 — структурный, конституциональный фермент, присутствующий в организме в норме и регулирующий продукцию простагландина Е2, простациклина, тромбоксана А2, которые отвечают за защитные свойства слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нормальную функцию почек, агрегацию тромбоцитов. Во время воспалительного процесса образуется ЦОГ-2 — фермент, катализирующий синтез простагландинов, участвующих в воспалительном процессе.

Открытие двух изоформ ЦОГ послужило толчком для исследований и разработки новых нестероидных противовоспалительных препаратов. Так, в 1995 году был предложен мелоксикам, а в 1997 — первый коксиб — целекоксиб. Интересно заметить, что нимесулид, который также относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2, известен с 1985 года, хотя тогда еще не было известно об изоформах ЦОГ.

Чем может руководствоваться врач сегодня, когда выбор НПВП огромен? Какой препарат можно применить для лечения конкретного пациента? Применять нестероидные противовоспалительные препараты следует с учетом основных рекомендаций:

— начинать лечение с наименее токсичных НПВП;

— титрование дозы препарата проводить постепенно, стремиться назначать минимальную, но эффективную дозу;

— оценивать эффективность НПВП не позже чем через 1–2 недели;

— осуществлять индивидуальный эмпирический подбор препарата конкретному больному;

— назначать НПВП в соответствии с суточным ритмом развития болевого и воспалительного синдрома и особенностями фармакокинетики препаратов;

— дозировать НПВП с учетом лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующей патологии печени или почек;

— нецелесообразно комбинировать НПВП из разных групп;

— целесообразно комбинировать НПВП с миорелаксантами и седативными препаратами.

Выбор препарата и его дозы, особенно на первых этапах лечения, является эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного, если таковой имеется.

Исходя из того, что у каждого пациента лечебная эффективность и переносимость препаратов индивидуальна, при их назначении необходим персональный подход с оценкой как эффективности, так и побочных действий. Отрицательное воздействие данных препаратов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта придает особую значимость анамнестическим данным пациента об имеющихся заболеваниях ЖКТ.

Боль и лихорадка являются ведущими симптомами чрезвычайно широкого спектра заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы и наиболее эффективно контролируются НПВП. Но только гастроэнтерологические побочные эффекты в целом развиваются у 34–46 % пациентов, принимающих НПВП, а у 15 % могут приводить к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям (перфорации, язвы и кровотечения).

Много разговоров о ЦОГ-селективности

В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции липополисахаридами (термостабильными элементами микробных клеток) или интерлейкином-1 (ЦОГ-2), различные модификации методов с использованием нефракционированных клеток (так называемый метод цельной крови, который рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП). Очень скоро выяснилось, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения простагландинов и др.) селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (табл. 1), что затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Высокая ЦОГ-2-селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе недавно разработанных, основанных на использовании цельной крови in vitro и in vivo. По данным метода с использованием цельной крови, мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2. Но не стоит судить о селекивности лишь по результатам лабораторных тестов. Метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований мелоксикама, в которое вошли более 20 000 пациентов, установил, что на фоне лечения мелоксикамом (по сравнению со «стандартными» НПВП) наблюдается меньшая частота гастроэнтерологических побочных эффектов, включая тяжелые осложнения. Другой важный аспект этой проблемы связан с безопасным применением НПВП в хирургии. Недавно было показано, что использование мелоксикама (15 мг/сут.) позволяет снизить кровопотерю (в среднем на 17,1 %) при проведении ортопедических операций. Так, у пациентов, получавших до операции на тазобедренном суставе мелоксикам (n = 104), кровопотеря во время операции составила в среднем 354 ± 166 мл и была достоверно ниже, чем на фоне лечения диклофенаком в дозе 50 мг/сут. (n = 134, 427 ± 224 мл) и набуметоном в дозе 2000 мг/сут. (n = 156, 406 ± 209 мл) (р < 0,05).

Коксибы

Селективность действия этой новой группы препаратов не подвергается сомнению. Но в последнее время активно дискутировался вопрос о сердечно-сосудистой безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2. Анализ исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research) продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5 %), по сравнению с традиционным НПВП напроксеном (0,1 %) (p < 0,05). На основании метаанализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2. Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, не влияя при этом на продукцию тромбоксана. Вероятно, подобный дисбаланс между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых и мог стать фактором повышенного риска тромбозов. Отголоском дискуссии об этом стало решение Европейского комитета по патентованным лекарственным препаратам СРМР (входит в состав Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов, EMEA) внести соответствующие предостережения в инструкции по клиническому применению новых коксибов (валдекоксиб и др.).

В некоторых ретроспективных исследованиях по сравнению частоты инфаркта миокарда у пожилых больных, принимавших целекоксиб, рофекоксиб, напроксен или иные неселективные НПВП (всего 33 868 человек), мультивариационный анализ не выявил повышенного риска развития инфаркта при приеме коксибов по сравнению с плацебо. Несмотря на широкомасштабность исследований последних лет, в которых частота кардиоваскулярных и почечных осложнений коксибов соответствует таковой у стандартных НПВП, проблема требует дальнейшего изучения. Актуальными остаются рекомендации Национального института клинических превосходств Великобритании, согласно которым специфические ингибиторы ЦОГ-2 не следует рассматривать в качестве НПВП для рутинного применения, соблюдая осторожность при их назначении больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями и патологией почек.

Влияние на хрящ: мелоксикам, нимесулид

Известно, что некоторые НПВП оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Мелоксикам в терапевтической концентрации в отличие от индометацина не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина-1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. Таким образом, мелоксикам в отличие от многих других НПВП может рассматриваться как хондронейтральный препарат. Это свойство может иметь немаловажное значение с точки зрения перспектив его применения у больных остеоартрозом. Анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида сравнимо с таковым действием индометацина и диклофенака. Хотелось бы остановиться на том, что механизм действия нимесулида многогранен. Влияние на воспаление не ограничивается ингибицией ЦОГ-2, что было показано в исследованиях с участием человека и животных. Сегодня известно, что свободнорадикальное окисление лежит в основе одного из главных компонентов практически любого патологического процесса — апоптоза. Физиологический апоптоз происходит во всех тканях организма, но ускорение запрограммированной смерти хондроцитов наблюдается, например, при остеоартрозе. Таким образом, нимесулид влияет на одну из основ патогенеза ревматологической патологии, предупреждая ее прогрессирование, а предотвращение апоптоза хондроцитов является важным звеном в лечении дегенеративно-воспалительных заболеваний суставов. Нимесулид угнетает синтез простагландинов в очаге воспаления и образование свободных кислородных радикалов, не влияя на гемостаз и фагоцитоз; тормозит синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань, и нормализует процессы синтеза хрящевой ткани, то есть оказывает хондропротекторное действие. Благодаря селективности действия нимесулид не обладает ульцерогенным эффектом, что повышает его профиль безопасности. Нимесулид также снижает активность NO-синтазы, при этом снижается уровень NO и пероксинитрата, которые в комбинации с гидроксильными радикалами являются важными элементами воспалительного процесса. Кроме того, нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу, что ведет к увеличению уровня внутриклеточного цАМФ и угнетению образования и высвобождения гистамина — одного из ключевых медиаторов воспаления. Как мелоксикам, так и нимесулид блокируют хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, высвобождение лейкоцитами лейкотриенов, провоспалительных цитокинов и ферментов, благодаря чему из патогенетической цепи воспаления исключаются наиболее важные факторы. Эти препараты восстанавливают сродство рецепторов синовиальных фибробластов человека к глюкокортикоидам, и, таким образом, способны предупреждать развитие резистентности к гормональным препаратам в процессе длительного лечения.

В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время мелоксикам и нимесулид по праву считаются одними из наиболее «успешных» новых НПВП. Они зарегистрированы практически во всех развитых странах мира, их принимают более десятка миллионов пациентов. Это определяется эффективностью и более высокой безопасностью по сравнению со «стандартными» НПВП не только в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ, но и нарушения функции почек, агрегации тромбоцитов и негативного действия на хрящ.