Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (313) 2010 (тематический номер)

Back to issue

Цитомегаловирусная инфекция у больных воспалительными заболеваниями кишечника: первый клинический опыт в Донецкой области

Authors: И.А. Зайцев, Г.Е. Полунин, А.Э. Дорофеев, Э.А. Майлян, И.В. Василенко, Ю.В. Пшеничная. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

print version


Summary

В настоящее время воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК) — рассматриваются
как состояния с высоким риском развития инфекционных осложнений. Связано это прежде всего с широким использованием в лечении больных препаратов, вызывающих развитие иммуносупрессии. Определенное значение имеет снижение естественной резистентности из-за нарушения целостности слизистой кишечника и изменения состава микрофлоры. Наконец, не исключено, что одной из причин или по крайней мере предрасполагающих к возникновению заболевания факторов является дефект иммунной системы [1].

Одним из частых возбудителей оппортунистических инфекций у больных с ВЗК является цитомегаловирус (ЦМВ) [2, 3]. Еще в 1961 г. Powell и соавт. впервые указали на возможную связь ЦМВ и ВЗК [4]. В настоящее время роль ЦМВ в развитии устойчивых к лечению кортико­стероидами форм ВЗК, а также некоторых хирургических осложнений признается большинством авторов [5, 6]. Однако до сих пор не определены критерии диагноза, не ясна роль противовирусной терапии в лечении этих больных, не конкретизированы показания к ее назначению.

Целью нашего исследования было определение взаимосвязи между наличием маркеров цитомегаловирусной инфекции и показателями, характеризующими тяжесть течения и исходы заболевания у пациентов, страдающих болезнью Крона (БК) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

Настоящая работа — первое обобщение опыта диагностики ЦМВ у больных с ВЗК в Украине.

 

Материалы и методы

При проспективном анализе нами была проведена оценка клинической и диагностической значимости выявления маркеров ЦМВ-инфекции у больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона (табл. 1). Пациенты вовлекались в исследование по мере их поступления в гастроэнтерологическое отделение ГБ № 3 г. Донецка и проктологическое отделение Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения в случае, если им по клиническим показаниям выполнялась колоно- или ректоскопия с биопсией и они были ЦМВ-позитивными по результатам теста на наличие антител к вирусу. Основной причиной госпитализации в клинику было обострение основного заболевания.

 

ЦМВ-инфекция была диагностирована у 21 человека. Возраст больных колебался от 21 до 71 года, хотя большинство пациентов были молодыми (средний возраст составил 34,7 ± 2,98 года). Число мужчин и женщин было приблизительно одинаковым. У 15 пациентов (71,4 %) отмечалось хроническое течение болезни, у 6 (28,6 %) — острое. 76,2 % обследованных составили пациенты с НЯК. Давность заболевания колебалась от 1 месяца до 10 лет (в среднем около 3,5 года).

Колоноскопическая оценка распространенности поражения и степени активности ВЗК. Две трети обследованных пациентов (66,7 %) подверглись фиброколоноскопии. Воспаление было оценено по стадиям, описанным Baron с соавт. [7]: стадия 0 — нормальная слизистая; стадия 1 — потеря сосудистого рисунка; стадия 2 — зернистая, нерыхлая слизистая; стадия 3 — кровоточивость и рыхлость слизистой; стадия 4 — спонтанное кровотечение, язвообразование. Тотальный колит диагностировали в случае, если в заболевание вовлекались проксимальные отделы толстого кишечника до печеночного угла; заболевание от селезеночного угла с поражением дистальных отделов обозначалось как левосторонний колит [8]. Обследуемые больные в группе распределились следующим образом: у 9 больных (42,9 %) отмечалось тотальное поражение толстой кишки, у 10 (47,6 %) — левостороннее поражение толстой кишки и 2 человека (9,5 %) имели поражение как толстой, так и тонкой кишки.

Наблюдение и лечение. Пациенты наблюдались в гастроэнтерологическом отделении ГБ № 3 и проктологическом отделении Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. В качестве базовой терапии всем больным были назначены препараты 5-аминосалициловой кислоты. Иммуносупрессивную терапию получали 12 человек (57,1 %). В большинстве случаев это была местная или системная терапия глюкокортикостероидами. Один пациент получал азатиоприн.

Биопсия. Пациентам, подвергшимся фиброколоноскопии, была проведена биопсия толстой кишки с целью гистологической оценки воспалительной активности и определения наличия специфических ЦМВ-включений (биоптат помещался в нейтральный формалин), а также для обнаружения ДНК ЦМВ методом ПЦР (биоптат помещался в физиологический раствор).

Гистопатология. Биоптаты слизистой оболочки толстой кишки, фиксированные в нейтральном формалине, окрашивались гематоксилин-эозином. Эти препараты рассматривались под микроскопом с целью обнаружения характерных клеток, пораженных ЦМВ, и ядерных включений — так называемых «совиных глаз». Гистологически активность ВЗК классифицировалась согласно стандартной системе, описанной ранее S.C. Truelove [9] Отсутствие любого значимого воспаления расценивалось как ремиссия; умеренные воспалительные инфильтраты без эпителиальных язв — как активность средней степени тяжести. Значительные воспалительные инфильтраты с эпителиальными язвами определялись как активность тяжелой степени.

Серология. Всем пациентам были проведены следующие серологические исследования: определение антител классов IgM и IgG к ЦМВ методом ИФА, ДНК ЦМВ в крови и биоптате методом ПЦР. Для серологических исследований взяли по пять миллилитров венозной крови от каждого пациента.

Критерии диагностики ЦМВ-инфекции. Положительный результат в любом из тестов (антитела IgM и IgG, ДНК ЦМВ в крови и тканях кишки, а также специфические включения в биоптатах, окрашенных гематоксилин-эозином) расценивался как случай ЦМВ-инфекции.

 

Результаты исследования

Антитела класса IgG были обнаружены у 19 больных (90,5 % от пациентов с диагностированной ЦМВ-инфекцией). Антитела класса IgM были выявлены у трех пациентов (14,3 %) с НЯК, двое из них были IgG- и ДНК ЦМВ-позитивными. У третьего пациента выявили только антитела класса IgM без IgG и вирусной ДНК. Вирусная ДНК в крови была обнаружена у 5 человек (23,8 %), в биоптате толстой кишки — у 8 (30,1 %).

ДНК-позитивныепациенты были моложе и с меньшей давностью заболевания, чем ДНК-негативные. 6 из 10 больных НЯК и 4 из 5 пациентов с БК были ДНК-позитивными (соответственно 60 и 80 %) (табл. 2). У пациентов с БК ДНК вируса чаще находили в био­птате толстой кишки, в то время как при НЯК — в крови.

 

ДНК-позитивныепациенты чаще имели тяжелое и осложненное течение заболевания, большая часть получала иммуносупрессивную терапию. В этой группе также была выше частота оперативных вмешательств.

Мы оценили биоптаты тканей толстой кишки от четырнадцати пациентов (66,7 %) и не смогли обнаружить специфические ЦМВ-включения ни в одном случае.

 

Обсуждение результатов

Цитомегаловирусная инфекция достаточно распространена в популяции, в том числе среди больных ВЗК. В Донецкой области антитела к ЦМВ выявляются приблизительно у 80 % условно здоровой популяции (табл. 3). Среди больных с ВЗК распространенность ЦМВ еще выше (в нашем исследовании — 90,5 %). Это может быть результатом трансфузий крови и кровезаменителей в анамнезе, частых эндоскопических манипуляций, которые проводятся этим больным [10].

 

ВЗК рассматривается как иммунодефицитное состояние ввиду нарушения целостности кишечной стенки, состава нормальной микрофлоры кишечника, хирургического лечения, нарушения всасывания витаминов и питательных веществ. Главным же фактором обычно является проводимая иммуносупрессивная терапия (в нашей серии наблюдений — у 57 % больных).

Наличие антител класса IgG — признак инфицированности цитомегаловирусом. В то же время наличие антител IgM несет гораздо большую нагрузку. Среди наших больных антитела этого класса выявлены у 3 пациентов (табл. 4).

 

У пациентов 5 и 21 выявлены ­антитела к ЦМВ класса IgG в высоком титре, а также ДНК вируса в крови или биоптате, что скорее всего свидетельствует о реактивации латентной инфекции либо суперинфекции другим субтипом ЦМВ. У пациента 13 ни антитела класса IgG, ни ДНК вируса обнаружены не были, что говорит о высокой вероятности первичной инфекции. Это тем более интересно, что в литературе иногда описывают случаи, когда ЦМВ-инфекция является причиной манифестации ВЗК, провоцируя его. Данное предположение вполне вероятно с учетом небольшой продолжительности заболевания у нашего больного (2 месяца).

Наличие ДНК ЦМВ обычно рассматривают как признак активной инфекции. Из-за небольшого числа наблюдений мы не вполне можем быть уверены в правомочности наших выводов, тем не менее многие из них хорошо согласуются с данными литературы, в связи с чем позволим остановиться на них подробнее.

Во-первых, наши данные прямо указывают на то, что к развитию ЦМВ-инфекции предрасполагает иммунодефицит: среди получавших иммуносупрессивную терапию было больше ДНК-позитивных пациентов.

Во-вторых, обращает на себя внимание, что у большей части ДНК-позитивных больных имело место тяжелое течение заболевания, чаще встречался тотальный колит и осложнения. Возможно, это может служить доказательством того, что ЦМВ-инфекция играет отягощающую роль в течении ВЗК.

Во всяком случае, согласно литературным данным, нельзя отрицать тот факт, что среди состояний, послуживших показанием к хирургическому лечению у наших больных (табл. 5), практически все, за исключением поддиафрагмального абсцесса, могли быть ассоциированы с цитомегаловирусной инфекцией. Пусть роль ЦМВ в развитии полипоза пока уточняется, однако тяжелое воспаление, образование язв, свойственное ЦМВ-инфекции, вполне могло способствовать перфорации, тяжелым стриктурам кишечника и псевдополипозу.

 

К сожалению, ни в одном из образцов биопсий нам не удалось найти характерные для ЦМВ-инфекции изменения. Это лишний раз подтверждает, что цитомегалия хотя и является высокоспецифичным маркером ЦМВ-инфекции, встречается достаточно редко.

Наше исследование было проспективным, ни в одном случае больные не получали противовирусную терапию. Нам трудно было бы оценить ее эффективность, не имея адекватной группы сопоставления. Хотя, по данным литературы, отношение к противовирусной терапии скорее позитивное, лишь некоторые авторы не видят особой пользы от ее применения.

Таким образом, на небольшом числе наблюдений мы впервые в Украине продемонстрировали распространенность и значимость ЦМВ-инфекции среди больных с ВЗК. Нам представляется вполне очевидной связь инфекции с тяжелым и осложненным течением заболевания и то, что фактором риска ее возникновения является иммуносупрессия.

Также очевидным является несовершенство современных диагностических критериев ЦМВ-инфекции, в первую очередь таких, которые бы позволили отличить инфицирование вирусом от вызываемого им активного заболевания. Безусловно, мы нуждаемся в оценке иммунологических факторов риска ЦМВ и определения роли количественного анализа ДНК ЦМВ, изолированной из крови больного и биопсийного материала. И конечно же, мы ожидаем многоцентровых контролируемых исследований с целью оценки эффективности противовирусной терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и ЦМВ-инфекцией.


Bibliography

1. Sood A., Midha V., Sood N., Bhatia A.S., Avasthi G. Incidence and prevalence of ulcerative colitis in Punjab, North India // Gut. — 2003. — 52. — 1587-1590.

2. Kho Y.H., Pool M.O., Jansman F.G., Harting J.W. Pharmacotherapeutic options in inflammatory bowel disease: an update // Pharm. World Sci. — 2001. — 23. — 17-21.

3. Kishore J., Ghoshal U., Ghoshal U.C., Krishnani N. et al. Infection with cytomegalovirus in patients with inflam­matory bowel disease: prevalence, clinical signifi cance and outcome // J. Med. Microbiol. — 2004. — 53. — 1155-1160.

4. Powell R.D., Warne N.E., Levine R.S., Kirsner J.B. Cytomegalic inclusion disease and ulcerative colitis; report of a case in a young adult // Am. J. Med. — 1961. — 30. — 334-340.

5. Kaufman H.S., Kahn A.C., Iacobuzio-Donahue C., Talamini M.A. et al. Cytomegaloviral enterocolitis: clinical associations and outcome // Dis. Colon Rectum. — 1999. — 42. — 24-30.

6. Ng F.H., Chau T.N., Cheung T.C. et al. Cytomegalovirus colitis in individuals without apparent cause of immunodeficiency // Dig. Dis. Sci. — 1999. — 44. — 945-952.

7. Baron J.H., Connell A.M., Lennard-Jones J.E. Variation between observers in describing mucosal appearance in proctocolitis // Br. Med. J. — 1964. — 5375. — 89-92.

8. Pera A., Bellando P., Caldera D. et al. Colonoscopy in inflammatory bowel disease: diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score // Gastroenterology. — 1987. — 92. — 181-185.

9. Truelove S.C., Witts L.J. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial // Br. Med. J. — 1955. — 4947. — 1041-1048.

10. Berkelhammer C. Cytomega­lovirus (CMV)-negative blood transfusions in CMV-negative inflammatory bowel disease patients // Inflamm. Bowel Dis. — 2007. — 13(9). — 1184.

11. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетической инфекции и токсоплазмоза. — К., 2002.


Back to issue